吳銀華，劉曉艷，方紅

近年來(lái)隨著微生態(tài)研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)皮膚微生態(tài)、腸道微生態(tài)的失調(diào)參與了特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis, AD)、銀屑病、酒渣鼻和痤瘡等多種皮膚炎癥性疾病的調(diào)控[1]。而頭皮作為獨(dú)特的微生物物種相關(guān)的亞棲息地，頭皮微生態(tài)的研究也為毛發(fā)疾病病理機(jī)制的研究打開(kāi)了新視角。本文綜述了幾種常見(jiàn)頭皮毛發(fā)疾病包括脂溢性皮炎(seborrheic dermatitis,SD)、斑禿(alopecia areata,AA)、雄激素性脫發(fā)(androgenic alopecia, AGA)、頭皮銀屑病與微生態(tài)相關(guān)的研究進(jìn)展，以及其相關(guān)新興治療藥物包括Janus激酶(Janus kinase, JAK)轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducer and activator of transcription, STAT)抑制劑等小分子藥物和度普利尤單抗(dupilumab)、司庫(kù)奇尤單抗(secukinumab)、烏司奴單抗(ustekinumab)等生物制劑對(duì)皮膚或腸道微生態(tài)的影響。這將為今后基于微生態(tài)組學(xué)的常見(jiàn)頭皮毛發(fā)疾病發(fā)病機(jī)制和診療方案的研究提供基礎(chǔ)和方向。

1 微生態(tài)概述

微生態(tài)是指微生物與其宿主、微生物與微生物以及它們與環(huán)境之間，由于長(zhǎng)期相互適應(yīng)的結(jié)果，生物宿主的表面與體內(nèi)分布著一定種類(lèi)和數(shù)量的特定微生物群，形成生態(tài)系并保持生態(tài)平衡。微生物組學(xué)研究特定環(huán)境中所有微生物種類(lèi)及其遺傳信息和功能的集合。

皮膚包括頭皮和毛發(fā)是人體的第一道防線，表面有大量的細(xì)菌、真菌、病毒、螨蟲(chóng)和節(jié)肢動(dòng)物等各種微生物，它們與皮膚表面的組織、細(xì)胞及各種分泌物、微環(huán)境等形成了皮膚和頭皮微生態(tài)，彼此之間相互作用保持平衡。

2 腸-皮軸與微生物多樣性

目前很多學(xué)者認(rèn)為人體內(nèi)存在腸-腦軸[2]和腸-腦-皮膚軸[3]，在腸道健康、情緒狀態(tài)和全身、皮膚炎癥之間發(fā)揮調(diào)控作用。胃腸道健康與皮膚穩(wěn)態(tài)之間存在著雙向信號(hào)交流的通道，腸-皮軸中腸道菌群可產(chǎn)生多種神經(jīng)遞質(zhì)，后者會(huì)穿過(guò)腸壁進(jìn)入血流，引起全身反應(yīng)[4]。此外，短鏈脂肪酸(short chain fat acids, SCFAs)是由擬桿菌、雙歧桿菌和乳桿菌等腸道細(xì)菌從未消化的多糖中發(fā)酵產(chǎn)生的產(chǎn)物[5]，它們可增強(qiáng)上皮屏障功能并降低腸屏障的通透性，與皮膚受體相互作用而影響或修飾皮膚的共生細(xì)菌[6]。

微生物群多樣性的重要性在研究腸道微生態(tài)與皮膚病(如特應(yīng)性皮炎、銀屑病、痤瘡和酒渣鼻)之間的關(guān)系時(shí)得到了強(qiáng)調(diào)。腸道微生物組多樣性的增加促進(jìn)腸道健康，但皮膚微生物群更加復(fù)雜。在皮脂豐富的地區(qū)，親脂性細(xì)菌占主導(dǎo)地位，干燥的皮膚可能會(huì)促進(jìn)更多樣化的微生物群[7]。然而多樣性的增加可使皮膚變得更為干燥，而后者往往會(huì)導(dǎo)致皮膚屏障功能受損。

3 正常頭皮微生態(tài)

正常人類(lèi)頭皮具有豐富的皮膚附屬物，例如毛囊、皮脂腺和汗腺，組成其獨(dú)特的微生物物種相關(guān)的亞棲息地。頭皮微生態(tài)與局部皮膚、附屬器包括毛發(fā)等相互之間構(gòu)成頭皮微環(huán)境，彼此相互影響，維持穩(wěn)態(tài)。

皮脂腺的缺氧微環(huán)境支持親脂細(xì)菌(如丙酸桿菌)的生長(zhǎng)，而葡萄球菌和棒狀桿菌通常定居于潮濕環(huán)境[8]。正常情況下，頭皮微生物在種屬水平主要是丙酸桿菌屬、葡萄球菌屬和棒狀桿菌屬；在菌種水平，最常見(jiàn)的是痤瘡丙酸桿菌和表皮葡萄球菌。真菌也是頭皮微生物組常見(jiàn)組成部分，主要為擔(dān)子菌門(mén)，如限制性馬拉色菌和球形馬拉色菌[9]。

4 頭皮毛發(fā)常見(jiàn)疾病的微生態(tài)改變

4.1微生態(tài)與脂溢性皮炎(SD)或頭屑 脂溢性皮炎是一種反復(fù)發(fā)作的慢性炎癥性皮膚病，其病理生理學(xué)與頭皮屑相似，與皮脂水平、免疫反應(yīng)、壓力、環(huán)境和激素變化以及個(gè)體敏感性等因素有關(guān)[10]。目前普遍認(rèn)為頭皮屑和脂溢性皮炎通常與真菌尤其是馬拉色菌密切相關(guān)，后者是定植于人類(lèi)頭皮的親脂性優(yōu)勢(shì)真菌。頭皮馬拉色菌過(guò)度生長(zhǎng)，會(huì)促進(jìn)刺激性游離脂肪酸和其他代謝物的產(chǎn)生，進(jìn)一步刺激更多皮脂的分泌[11]。近年來(lái)頭皮微生物組學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，脂溢性皮炎患者也存在皮膚細(xì)菌和葡萄球菌物種的不平衡[12]。脂溢性皮炎皮損和非皮損部位以及脂溢性皮炎患者和健康人群頭皮比較，葡萄球菌屬尤其是表皮葡萄球菌的增加是脂溢性皮炎潛在的細(xì)菌生物標(biāo)志物[12-13]，其機(jī)制可能與優(yōu)勢(shì)細(xì)菌能夠產(chǎn)生脂肪酶促進(jìn)游離脂肪酸的生成有關(guān)，馬拉色菌利用這些脂肪酸引起脂溢性皮炎[13]。腸道微生態(tài)失調(diào)與脂溢性皮炎/頭皮屑之間的聯(lián)系一直存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)關(guān)于食用益生菌(副干酪乳桿菌菌株)的中重度頭皮屑的臨床研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，治療組疾病的嚴(yán)重程度和癥狀顯著改善[14]。

4.2微生態(tài)與斑禿(AA) 斑禿是一種常見(jiàn)的炎癥性脫發(fā)性疾病。目前認(rèn)為斑禿是在宿主遺傳易感性的前提下發(fā)生，氧化應(yīng)激、合并自身免疫性疾病、神經(jīng)心理因素、病原體、免疫檢查點(diǎn)抑制劑以及微生態(tài)失衡等均可影響毛囊豁免的缺失和自身免疫應(yīng)答，其中JAK/STAT信號(hào)通路介導(dǎo)的γ干擾素(interferon-gamma, IFN-γ)風(fēng)暴在斑禿的發(fā)病中發(fā)揮重要作用[15]。

對(duì)斑禿患者頭皮微生物組的分析表明,斑禿患者頭皮菌群的多樣性更高，丙酸桿菌屬增加而葡萄球菌屬減少。斑禿皮損處皮下組織中，普雷沃氏菌(Prevotellacopri)和嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansiamuciniphila)的豐度較對(duì)照顯著增高。研究證實(shí)，普雷沃氏菌的表達(dá)變化和類(lèi)風(fēng)濕發(fā)病相類(lèi)似，提示其參與了毛發(fā)自身免疫紊亂的激發(fā)，而嗜黏蛋白阿克曼菌是一種厭氧菌，提示斑禿毛囊周?chē)幱诘脱鯛顟B(tài)[16]。目前有關(guān)微生物組群在斑禿頭皮中的研究數(shù)據(jù)仍然很少。

腸道微生態(tài)參與斑禿發(fā)病的依據(jù)有：C3H/HeJ小鼠模型不僅是斑禿的模型，也是自發(fā)性炎癥性腸病的模型[17]；Meta分析報(bào)道炎癥性腸病是人類(lèi)斑禿的共病[18]；與斑禿相關(guān)的基因也可能會(huì)影響腸道菌群，后者變化誘導(dǎo)Th1應(yīng)答，從而導(dǎo)致IFN-γ的產(chǎn)生[15]。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，斑禿的發(fā)生與飲食相關(guān)，西方飲食的美國(guó)人群斑禿發(fā)生率為1.7%，而以富含大豆的東方飲食的日本人群斑禿的發(fā)生率<1%[19]，提示膳食營(yíng)養(yǎng)素通過(guò)改變腸道微生物群影響斑禿的發(fā)病過(guò)程。萬(wàn)古霉素治療導(dǎo)致小鼠腸道中乳桿菌科過(guò)度生長(zhǎng)，后者消耗和減少腸道中的其他微生物群。給小鼠喂食生物素缺乏的飲食，會(huì)誘導(dǎo)小鼠脫發(fā)，提示乳桿菌科以生物素依賴的模式促進(jìn)脫發(fā)[20]。

個(gè)案報(bào)道顯示，在接受糞便微生物菌群移植治療的2例斑禿患者中有新發(fā)再生[21-22]，這支持腸道微生物組在斑禿的病理生理中發(fā)揮作用的假設(shè)。一項(xiàng)關(guān)于普禿和健康對(duì)照的腸道菌群比較研究顯示，在普禿患者中狄氏副擬桿菌(Parabacteroidesdistasonis)和ClostridialesvadinBB60(草食性后腸發(fā)酵動(dòng)物腸道中纖維素分解/纖維分解的細(xì)菌，屬腸道梭菌，用于分析腸道菌群的豐度)表達(dá)豐度增高，且能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)80%普禿患者的疾病狀態(tài)[23]。新近，楊勤萍教授的團(tuán)隊(duì)比較了中國(guó)斑禿和健康人群之間腸道菌群的差異，發(fā)現(xiàn)兩組間α多樣性沒(méi)有顯著改變，而兩組間的主成分分析明顯不同，并篩選出與斑禿相關(guān)的三個(gè)生物標(biāo)記物[24]。

4.3微生態(tài)與雄激素性脫發(fā)(AGA) 雄激素性脫發(fā)的特征是緩慢進(jìn)展的毛囊微小化，頭發(fā)的逐漸變短變細(xì)，隨著年齡的增長(zhǎng)患病率增加。研究顯示，雄激素性脫發(fā)受試者的痤瘡丙酸桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌較健康對(duì)照組顯著增加，且雄激素性脫發(fā)頭皮菌群具有更高的多樣性，雄激素性脫發(fā)頭皮狀況與表皮葡萄球菌相對(duì)豐度顯著降低有關(guān)[9]。對(duì)雄激素性脫發(fā)患者微小化和非微小化的毛囊的研究[25]發(fā)現(xiàn)，微小化毛囊中部和下部痤瘡丙酸桿菌比例增加，而非微小化毛囊的痤瘡丙酸桿菌的表達(dá)與健康對(duì)照類(lèi)似。在微小化毛囊中干擾素調(diào)節(jié)因子1、Toll樣受體2等炎癥基因的表達(dá)較在非微小化毛囊的表達(dá)顯著增高，提示痤瘡丙酸桿菌參與了雄激素性脫發(fā)毛囊的炎癥?；谛奂に匦悦摪l(fā)中痤瘡丙酸桿菌的過(guò)度表達(dá)，新近有學(xué)者[26]從調(diào)節(jié)毛囊微生態(tài)的角度闡釋了羅紅霉素(對(duì)痤瘡丙酸桿菌敏感)可促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)和縮短毛囊退行期。與頭孢曲松(作用于細(xì)胞壁而預(yù)計(jì)不會(huì)顯著干擾哺乳細(xì)胞生物學(xué)的廣譜抗生素)和PBS相比，羅紅霉素增加了生長(zhǎng)期毛囊的比例和毛母質(zhì)細(xì)胞的增殖，后兩者處理的毛囊呈現(xiàn)出更高的微生物負(fù)荷，組織脆性和降解增加。

在真菌表達(dá)上，雄激素性脫發(fā)組限制性馬拉色菌和球形馬拉色菌的平均相對(duì)豐度較對(duì)照組顯著降低[25]，但在中國(guó)人群頭皮中的結(jié)果則呈現(xiàn)相反趨勢(shì)。雄激素性脫發(fā)患者頭皮與健康對(duì)照組比較，擔(dān)子菌門(mén)比例增加，其中馬拉色菌相對(duì)豐度的比例最大。研究推測(cè)馬拉色菌可促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞白介素(interleukin, IL)-8、IL-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor, TGF)-β1的表達(dá)，進(jìn)而引起細(xì)胞凋亡、炎癥細(xì)胞因子趨化和侵襲酶表達(dá)增加，從而導(dǎo)致毛囊周?chē)装Y細(xì)胞浸潤(rùn)[27]。

關(guān)于腸道微生態(tài)和雄激素性脫發(fā)發(fā)病、病情嚴(yán)重程度等關(guān)系，目前尚未見(jiàn)報(bào)道。但已有關(guān)于非那雄胺治療后綜合征(post-finasteride syndrome, PFS)大鼠模型的研究顯示，非那雄胺治療前后微生物群組成發(fā)生了變化。雄激素性脫發(fā)患者使用非那雄胺治療20 d后，擬桿菌門(mén)和普雷沃氏菌科比例增加，撤藥1個(gè)月后瘤微菌科、顫螺旋菌屬和毛螺菌屬比例下降，推測(cè)非那雄胺治療后腸道微生態(tài)的變化可能通過(guò)腸-腦軸，參與了PFS的發(fā)生[28]。

4.4微生態(tài)與頭皮銀屑病 銀屑病是一種多因素疾病，遺傳易感性、生活方式和環(huán)境之間存在密切的相互作用，頭皮是常見(jiàn)受累部位。目前認(rèn)為銀屑病是一種由IL-23/IL-17介導(dǎo)的炎癥引起的Th17疾病，其中腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)增強(qiáng)炎癥反饋環(huán)[29]。

在銀屑病中，表皮葡萄球菌和痤瘡棒狀桿菌的豐度較低可能導(dǎo)致金黃色葡萄球菌的定植增加，后者定植可刺激小鼠體內(nèi)Th17極化，這表明金黃色葡萄球菌觸發(fā)IL-17介導(dǎo)的皮膚炎癥[30]。頭皮銀屑病的微生態(tài)研究中發(fā)現(xiàn)，頭皮皮損處和來(lái)自對(duì)側(cè)頭皮和家族健康對(duì)照組皮膚之間比較的噬菌體組成差異，以及各自噬菌體的細(xì)菌宿主的抑制，提示了益生菌噬菌體治療的可能途徑[31]。

幾乎所有關(guān)于銀屑病腸道微生態(tài)的研究都顯示，銀屑病患者有顯著改變。一些參數(shù)的變化如厚壁菌門(mén)/擬桿菌門(mén)比率或銀屑病微生物組指數(shù)可用來(lái)區(qū)分銀屑病和健康個(gè)體[32]。銀屑病腸道菌群變化與炎癥性腸病、肥胖和某些心血管疾病相似[33-35]，這可解釋銀屑病與炎癥性腸病、心血管疾病有共同病理機(jī)制。微生物群失調(diào)、SCFAs生產(chǎn)減少[33]和氧化三甲胺產(chǎn)生量增加[36]，是銀屑病患者腸道微生態(tài)失調(diào)最重要的發(fā)現(xiàn)。然而，目前尚缺乏腸道微生態(tài)和頭皮銀屑病的獨(dú)立報(bào)道。

5 頭皮毛發(fā)疾病新興治療藥物對(duì)微生態(tài)的影響

近年來(lái)隨著對(duì)毛發(fā)或頭皮相關(guān)疾病尤其是斑禿、銀屑病等發(fā)病機(jī)制的闡明，JAK/STAT抑制劑等小分子藥物和度普利尤單抗、司庫(kù)奇尤單抗、烏司奴單抗等生物制劑已成為治療中重度斑禿和銀屑病的新型藥物。這些藥物是否也能通過(guò)改變皮膚或腸道的微生態(tài)而發(fā)揮療效，也成為學(xué)者們關(guān)注和研究的方向。

目前關(guān)于JAK抑制劑與微生態(tài)的研究較少，主要集中在與腸道微生態(tài)的關(guān)系。盡管托法替尼不影響腸道微生態(tài)的α-多樣性，但對(duì)疾病最活躍期的β-多樣性的改變是明顯的。有趣的是，在托法替尼治療的小鼠中，潛在致病的變形菌門(mén)和衣原體減少，而有益的厚壁菌門(mén)和放線菌門(mén)數(shù)量增加。這些臨床前數(shù)據(jù)表明，托法替尼可能影響了黏膜免疫和腸道微生物群[37]。

度普利尤單抗是IL-4α的拮抗劑，阻斷IL-4/IL-13的表達(dá)，已經(jīng)批準(zhǔn)用于中重度特應(yīng)性皮炎的治療，近年來(lái)也不斷應(yīng)用于斑禿尤其是特應(yīng)性皮炎合并斑禿的治療[38]。研究發(fā)現(xiàn)，度普利尤單抗治療特應(yīng)性皮炎期間，微生物多樣性增加，金黃色葡萄球菌豐度下降，非皮損和皮損處皮膚均有明顯改變，推測(cè)IL-4α抑制介導(dǎo)的特應(yīng)性皮炎的臨床改善和隨后的2型炎癥抑制與微生物多樣性的增加和金黃色葡萄球菌豐度的減少相關(guān)[39]。

司庫(kù)奇尤單抗和烏司奴單抗分別是IL-17和IL-12/23p40的單抗，主要用于中重度銀屑病的治療，近年來(lái)也有報(bào)道用于治療斑禿的個(gè)案或小范圍臨床研究[40-41]。關(guān)于司庫(kù)奇尤單抗和烏司奴單抗對(duì)微生態(tài)影響的研究聚焦在銀屑病和炎癥性腸病。一項(xiàng)研究顯示，烏司奴單抗治療6個(gè)月的銀屑病患者中未觀察到腸道微生物組的顯著變化，而用司庫(kù)奇尤單抗治療的銀屑病患者發(fā)現(xiàn)其腸道微生物組發(fā)生顯著變化，且與無(wú)應(yīng)答患者相比，應(yīng)答者檸檬酸桿菌屬、葡萄球菌屬和Hafnia/Obesumbacterium(哈夫尼亞-肥大桿菌)屬的相對(duì)豐度顯著增高[42]。在使用司庫(kù)奇尤單抗治療克羅恩病的患者中，糞便微生物群變化也與治療反應(yīng)相關(guān)，與無(wú)應(yīng)答者相比，應(yīng)答者的微生物群多樣性在治療22周后有所增加[43]。擬桿菌門(mén)和糞桿菌門(mén)的豐度在使用TNF-α的難治性克羅恩病患者中變化更為明顯，這些患者經(jīng)烏司奴單抗治療病情獲得緩解，也改變了微生物群組成[44]。

6 結(jié)語(yǔ)與展望

皮膚-腸道微生態(tài)在維持頭皮正常狀態(tài)和常見(jiàn)毛發(fā)疾病的病理機(jī)制中有可能發(fā)揮著重要作用。正常頭皮微生態(tài)以丙酸桿菌屬、葡萄球菌屬和馬拉色菌為主，維持正常穩(wěn)態(tài)。當(dāng)局部或腸道微生態(tài)的組成種類(lèi)或豐度發(fā)生變化時(shí)，可能參與了脂溢性皮炎、斑禿、雄激素性脫發(fā)及頭皮銀屑病的發(fā)生發(fā)展。JAK抑制劑和白介素單抗等生物制劑的治療可影響頭皮或腸道微生物群的組成，腸道微生物群的變化也可作為一種潛在的治療反應(yīng)生物標(biāo)志物。但究竟是參與發(fā)病還是伴隨的現(xiàn)象，其中參與發(fā)病的具體菌屬是什么，以及調(diào)控機(jī)制是怎樣，仍需要進(jìn)一步的深入研究和探索。