朱瑛

（常熟市第二人民醫(yī)院，江蘇 常熟 215500）

多發(fā)性骨髓瘤（multipe myeloma，MM）屬于漿細(xì)胞惡性增殖性疾病的一種，該病的特征與腫瘤細(xì)胞具有一定的相似性，骨髓中的漿細(xì)胞的分裂生殖不受限制，能夠無限制增殖，并且多數(shù)患者伴隨著單克隆免疫球蛋白分泌，能夠?qū)颊叩钠鞴倩蚪M織造成損傷[1]。MM在中老年群體中有著較高的發(fā)病率，并且疾病在男性群體中的發(fā)病率高于女性，目前臨床對(duì)于該病的發(fā)病機(jī)制尚未完全清晰，認(rèn)為該病的發(fā)生與遺傳有著較為密切的聯(lián)系[2]。根據(jù)骨髓瘤細(xì)胞分泌的免疫球蛋白類型，將MM劃分為了多種類型，包括了IgA型、輕鏈型、IgG型、IgD型等，該病的發(fā)病率約為1/10萬，疾病在50～60歲人群中好發(fā)，中位總生存期在3～4年左右[3]。MM患者通常存在著M蛋白過度合成情況，并且隨著疾病的不斷發(fā)展，能夠引起多種相關(guān)并發(fā)癥，如出血、腎損傷、多發(fā)性溶骨等，其中出血是造成患者死亡的關(guān)鍵因素[4]。隨著新藥的問世，為MM患者的治療提供了更多的方案，使得患者的生存率得到明顯提升，但是血栓形成和出血作為MM相對(duì)少見的臨床并發(fā)癥，可對(duì)患者的預(yù)后造成極為嚴(yán)重的影響[5]。在MM患者中，多數(shù)患者存在著出血傾向，主要表現(xiàn)為皮膚紫癜、牙齦和鼻出血等癥狀，出血的發(fā)生與纖溶-凝血系統(tǒng)功能紊亂、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷有著非常緊密的關(guān)聯(lián)性[6]。血漿凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）纖維蛋白原（fibrinogenic，F(xiàn)IB）、活化部分凝血酶時(shí)間（activated Partial Thromboplastin Time，APTT）、凝血活酶時(shí)間（prothrombin time，TT）、D-二聚體（D-Dimer，D-D）等指標(biāo)均能夠反映機(jī)體的凝血功能。但是目前，臨床對(duì)于凝血指標(biāo)與MM患者預(yù)后影響的研究報(bào)道并不多見，仍需要臨床作進(jìn)一步的探究。鑒于此，本次研究選取我院收治的MM患者，對(duì)其凝血指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，分析其對(duì)疾病分型、分期等的關(guān)系，現(xiàn)將具體內(nèi)容報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院在2021年4月至2022年8月收治的50例MM患者展開分析，參與研究的患者中，男性28例，占比為56.00%，女性22例，占比為44.00%；年齡上限、年齡下限分別為42歲、81歲，平均年齡（62.57±3.45）歲。根據(jù)患者首發(fā)癥狀的不同，主要為骨痛首診，共計(jì)24例，占比為34.29%，此外，還包括了下肢水腫、乏力、頭暈等癥狀。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①參與研究均符合《血液病診斷與治療指南》中MM的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。②未存在著精神疾病，能夠進(jìn)行正常溝通交流。③在醫(yī)護(hù)人員向患者及家屬詳細(xì)講解研究?jī)?nèi)容后，均愿意配合研究并簽字。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝腎等重要臟器功能障礙、凝血功能障礙。②在研究前6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行大手術(shù)治療，或者服用過可對(duì)本次研究結(jié)果造成影響的藥物。③不愿意配合本次研究?；颊叩呐R床資料完整，在知情同意書上簽字，所有調(diào)查對(duì)象的臨床資料遞交倫理委員會(huì)審核并獲得批準(zhǔn)。

1.2 方法 采集患者的相關(guān)資料，包括了性別、年齡、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、首診科室以及首發(fā)癥狀，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括了PT、FIB、APTT、TT、血小板計(jì)數(shù)（platelet Count，PLT）、D-二聚體（D-D）、初診血糖濃度、β2微球蛋白（beta-2-microglobulin，β2-MG）、血清免疫固定電泳、骨髓異常漿細(xì)胞比例等。單因素和多因素Logistic回歸分析各指標(biāo)對(duì)MM患者預(yù)后的影響差異。隨訪資料判定：患者初次診斷至死亡時(shí)間或最后隨訪時(shí)間即為總生存期，隨訪截止時(shí)間在2022年10月1日。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，計(jì)數(shù)資料采用（%）描述，計(jì)量資料采用（）進(jìn)行描述；正態(tài)性檢驗(yàn)后，若滿足正態(tài)性，則采用獨(dú)立樣本t和χ2進(jìn)行分析；若不滿足，則采用非參數(shù)分析進(jìn)行數(shù)據(jù)分析；多因素采用二分類Logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 MM患者凝血功能與各臨床指標(biāo)的相關(guān)性 在70例MM患者中，凝血指標(biāo)與各臨床指標(biāo)相關(guān)性進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，APTT、PT和FIB指標(biāo)男性患者明顯高于女性患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在疾病類型方面，IgA組、IgG組和輕鏈組的患者APTT、PT指標(biāo)水平進(jìn)行比較，輕鏈組患者均要明顯低于其他兩組，并且MM分期越晚，APTT、PT指標(biāo)數(shù)值越大，而D-D指標(biāo)進(jìn)行比較，則是輕鏈組最高，要明顯高于其余兩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在轉(zhuǎn)歸方面，存活患者的凝血指標(biāo)水平要明顯低于死亡患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在β2-MG水平方面，β2-MG水平高的患者D-D指標(biāo)水平也更高，但是PLT指標(biāo)水平則降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在年齡較大、血糖、ALB以及骨髓漿細(xì)胞比例偏高的患者中APTT、PT延長(zhǎng)，但是數(shù)值差異并不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 MM患者凝血功能與各臨床指標(biāo)的相關(guān)性

2.2 MM患者各項(xiàng)指標(biāo)與預(yù)后關(guān)系的單因素、多因素分析 由表2、3、4得知，對(duì)70例MM患者的年齡、性別、凝血指標(biāo)以及其他臨床指標(biāo)進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示，PT、FIB、ALB、APTT是影響MM患者預(yù)后的因素，其中PT、FIB為獨(dú)立影響因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 影響MM患者預(yù)后結(jié)果的單因素分析

表3 影響MM患者預(yù)后的凝血指標(biāo)的單因素分析

表4 MM患者預(yù)后的多變量分析

3 討論

MM是一種單克隆性漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病，該病在中老年群體中好發(fā)，在疾病發(fā)生后，主要表現(xiàn)為貧血、腎功能不全、骨痛等癥狀，嚴(yán)重威脅患者的生命安全[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤患者，機(jī)體內(nèi)的血壓處于高凝狀態(tài)，并且對(duì)凝血指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，有一項(xiàng)或多項(xiàng)指標(biāo)出現(xiàn)了異常變化，在胃腸道腫瘤、肺癌中的變化尤為明顯[8]。根據(jù)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，MM是血液科常見的惡性腫瘤，在疾病發(fā)生后，患者的生存期限在數(shù)月到數(shù)年，隨著臨床對(duì)該病研究的深入，發(fā)現(xiàn)高凝狀態(tài)是診斷患者常見的血流動(dòng)力學(xué)改變[9]。也有研究發(fā)現(xiàn)，在MM患者的疾病檢測(cè)中，檢測(cè)患者的凝血功能不僅能夠有效預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展，還對(duì)疾病預(yù)后評(píng)估有著深刻意義[10]。

目前，國內(nèi)與國外對(duì)于MM患者凝血水平監(jiān)測(cè)以及預(yù)后相關(guān)性的研究卻并不多見，本次研究的目的在于探討凝血指標(biāo)水平與MM患者預(yù)后的相關(guān)性，納入研究的MM患者共計(jì)70例，對(duì)患者進(jìn)行凝血指標(biāo)檢測(cè)，將其與相關(guān)臨床資料展開統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果顯示，在男性和女性患者中的凝血指標(biāo)水平比較，PT、APTT和FIB的指標(biāo)水平均是男性高于女性；而從疾病分型方面展開分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在IgA型、IgG型和輕鏈型患者中，APTT和PT異常在IgA型患者中要明顯多于其他兩種類型患者，而在D-D體異常中，則是以輕鏈型患者最為多見，上述差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這與相關(guān)研究的結(jié)果存在著較高的相似性。對(duì)MM患者生存的影響因素展開單因素和多因素分析，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在MM患者生存率及隨訪結(jié)局中，凝血指標(biāo)可對(duì)其產(chǎn)生一定的影響。

MM患者存在血清M蛋白是WHO判斷該病的重要依據(jù)之一，在IgG型MM患者中，盡管機(jī)體內(nèi)的免疫球蛋白分泌量較多，但是抗體活性并不高，在機(jī)體處于免疫力低下時(shí)，容易受到病原微生物的侵蝕，從而引起感染[11]。IgA型MM患者中，發(fā)生高膽固醇癥和高鈣血癥的概率更高，患者的凝血功能異常風(fēng)險(xiǎn)也更高，使得患者的預(yù)后較差[12]。而在輕鏈型患者中，容易合并腎衰竭及發(fā)生淀粉樣變，使得患者的病情加重，對(duì)預(yù)后造成負(fù)面影響。β2-MG是所有單個(gè)核細(xì)胞膜上Ⅰ型組織相溶抗原的輕鏈，其分布于患者的血清中，并以非結(jié)合形式存在，而MM由于腫瘤增殖不受限制，增殖速度較快，機(jī)體內(nèi)的血清β2-MG水平呈現(xiàn)出上升趨勢(shì)。目前臨床認(rèn)為β2-MG是MM的重要預(yù)后因素，且水平升高則代表著預(yù)后越差[13]。本次研究結(jié)果顯示，在疾病分期越晚，并且β2-MG水平上升的患者中，凝血功能異常愈加明顯，表明患者的凝血功能越差，并且疾病分期越晚與預(yù)后差有著非常密切的關(guān)聯(lián)性，由此結(jié)果提示，在MM患者中，凝血指標(biāo)水平能夠有效預(yù)測(cè)患者的預(yù)后，有著較高的應(yīng)用價(jià)值。

目前，臨床對(duì)于MM患者凝血機(jī)制異常尚未有明確的定論，可能的機(jī)制如下：①M(fèi)M患者在發(fā)病后，機(jī)體內(nèi)M蛋白分泌異常，使得M蛋白的含量不斷增加，這不僅能夠使患者的血液黏稠度增加，同時(shí)還能夠?qū)δ讣袄w維蛋白原等活性物質(zhì)造成干擾，從而對(duì)凝血系統(tǒng)功能造成影響[14]。②有一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)凝血酶生成情況進(jìn)行分析，生存率骨髓瘤患者要顯著高于對(duì)照組，并且在高危組患者中，凝血酶生成率升高現(xiàn)象更為明顯[15]。③有研究發(fā)現(xiàn)，在MM患者中，其機(jī)體內(nèi)存在著獲得性活性蛋白C（APC），而其與血栓形成有著非常緊密的聯(lián)系，使MM患者的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[16]。④在腫瘤患者中，機(jī)體內(nèi)存在著癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（carcinoma-associated fibroblasts，CAFs），由其分泌的細(xì)胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）與腫瘤細(xì)胞的增殖活化有著較為密切的聯(lián)系，并且還能夠提高血栓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，在MM患者中，機(jī)體內(nèi)的EVS通常攜帶著組織因子（TF）和促凝血磷脂（PPL），這些組織因子能夠促進(jìn)促凝活性[18]。除此以外，腫瘤細(xì)胞能夠促進(jìn)機(jī)體的炎性因子釋放，可對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生作用，使其受到損傷，而這與MM患者血栓形成有著密切關(guān)聯(lián)，能夠增加血栓的形成風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)疾病相關(guān)凝血因子過度激活也會(huì)大幅度提高血栓的形成風(fēng)險(xiǎn)[19-20]。

國外的研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤患者中，其凝血功能呈現(xiàn)出明顯的異常變化，增加了血栓的形成風(fēng)險(xiǎn)，故在腫瘤患者中血栓的發(fā)生概率較高，而血栓存在可對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生影響，能夠促進(jìn)其增殖和轉(zhuǎn)移，由此表明，凝血指標(biāo)異常與腫瘤預(yù)后有著較為密切的聯(lián)系[21-22]。MM是血液科常見腫瘤的一種，與其他惡性腫瘤疾病相同，患者也存在著的高凝、出血等凝血異常，但是臨床有關(guān)凝血指標(biāo)對(duì)MM患者預(yù)后的影響研究較為少見[23]。有研究發(fā)現(xiàn)，在MM患者中，采取血栓形成風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估有利于患者的預(yù)后判斷及療效評(píng)估，由此結(jié)論證實(shí)，在MM預(yù)后方面凝血指標(biāo)檢測(cè)有著非常深刻的意義[24]。有研究發(fā)現(xiàn)，在MM患者中，疾病分期越晚的患者PT和APTT延長(zhǎng)，并且蛋白水平更高，患者的預(yù)后更差[25]。本次研究結(jié)果顯示，在MM患者中，PT、FIB、APTT和D-D等凝血指標(biāo)異常患者的預(yù)后較差，PT、FIB是患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。

綜上所述，在MM患者中，凝血功能紊亂將會(huì)對(duì)患者的預(yù)后造成嚴(yán)重的負(fù)面影響，在患者初診時(shí)，發(fā)現(xiàn)凝血指標(biāo)水平異常明顯，不僅需要積極治療原發(fā)疾病，同時(shí)還需要加強(qiáng)并發(fā)癥預(yù)防，及時(shí)采取有效的干預(yù)措施，改善患者的預(yù)后。對(duì)于MM患者而言，應(yīng)當(dāng)積極預(yù)防出血，這對(duì)改善和延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間有著非常深刻的意義。但是關(guān)于MM患者凝血異常的機(jī)制還需要臨床作進(jìn)一步的研究證實(shí)。