袁園，劉強(qiáng)

（ 1.錦州醫(yī)科大學(xué)，遼寧 錦州 121000；2.錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 錦州 121000 ）

腦白質(zhì)病變（white matter lesions, WML）是腦小血管病的影像學(xué)標(biāo)記物之一，有著與大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死不完全一致的形成機(jī)制，如血腦屏障的破壞、慢性缺血腦灌注不足、小血管收縮功能障礙及內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂［1-2］等。既往研究認(rèn)為其與年齡［3-5］、高血壓 （high blood pressure,HBP）病史［6-9］、高同型半胱氨酸（homocysteine,HCY）血癥［9-10］、高甘油三酯（triglyceride, TG）血癥［5］、 頸 動(dòng) 脈 內(nèi) 膜 增 厚 及 硬 化 斑 塊［11］、 高CHA2DS2-Vasc評(píng)分及冠心?。╟oronary heart disease, CHD）的存在［12］、阻塞性睡眠低通氣綜合征［13］等相關(guān)，但具體結(jié)論爭(zhēng)議頗多。急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke, AIS）發(fā)作時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平會(huì)發(fā)生變化，外周血檢測(cè)常見總?cè)饧谞钕僭彼幔╰otal triiodothyronine, TT3）或游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine, FT3）水平的下降，不少研究［14-17］都表明這種現(xiàn)象與AIS患者神經(jīng)功能缺損和不良臨床預(yù)后相關(guān)。既往研究者多注重甲狀腺激素水平異常與AIS患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后，很少有研究探究甲狀腺激素，尤其是FT3水平異常與WML嚴(yán)重程度的相關(guān)性，本研究探討單純低FT3水平與AIS患者WML嚴(yán)重程度的關(guān)聯(lián)性及因果效應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年9月1日至2021年9月1日在錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科住院的符合條件的AIS患者，共連續(xù)收集618例急性腦梗死患者的臨床資料，其中甲狀腺激素水平檢測(cè)及磁共振檢查等關(guān)鍵信息不全者28例，患明顯甲狀腺疾病及服用影響甲狀腺功能的藥物者16例，惡性腫瘤術(shù)后12人，合并急性感染及腎功能不全者59例，基礎(chǔ)資料數(shù)據(jù)缺失者79例，合并其他甲狀腺激素水平異常者68例，最終納入資料完整病例數(shù)356例。其中三項(xiàng)甲狀腺激素水平均正常者296例為對(duì)照組，單純FT3水平下降者60例為研究組。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①患者符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》的診斷標(biāo)準(zhǔn)［18］，頭MR上可見新發(fā)病灶者（DWI上為高信號(hào)）；②卒中發(fā)病7天內(nèi)入院；③入院24小時(shí)內(nèi)完善甲狀腺激素水平測(cè)定；④生命體征平穩(wěn)，能配合完成病史采集、查體及其他輔助檢查；⑤獲取知情同意；⑥獲倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①既往患甲狀腺本身疾病者或合并除單純FT3水平下降者：甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退、橋本甲狀腺炎及亞急性甲狀腺炎等；②近1個(gè)月內(nèi)服用左甲狀腺素鈉片、鋰劑、胺碘酮、類固醇激素、利福平及抗癲癇藥等影響甲狀腺激素的藥物者等；③合并腦外傷、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血及顱內(nèi)占位性病變者；④多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病、急性播散性腦脊髓炎等引起的脫髓鞘病變者；⑤引起甲狀腺激素急、慢性改變的重癥疾患：包括患心血管系統(tǒng)疾?。毙孕募」Ｋ?、急性心功能衰竭、急性心律失常）、消化系統(tǒng)疾?。毙砸认傺?、肝硬化腹水、慢性肝炎急性復(fù)發(fā)、肝臟移植）、嚴(yán)重阻塞性肺疾病、腎功能衰竭、惡性腫瘤、重癥多器官功能衰竭、嚴(yán)重的免疫系統(tǒng)疾病及血液系統(tǒng)疾病者等。

1.4 方法

第一步：收集并比較對(duì)照組和研究組患者的一般資料、既往病史、血清學(xué)生化檢測(cè)指標(biāo)及顱腦磁共振影像資料的差異；第二步：依據(jù)Fazekas評(píng)分［19］評(píng)估每名入組患者的WML嚴(yán)重程度。將評(píng)分中0～2作為輕度組、3～4分為中度組，4～6分為重度組，比較三組患者的一般資料、既往史及血清學(xué)生化檢測(cè)指標(biāo)的差異；第三步：采用傾向性評(píng)分匹配法將對(duì)照組和研究組行最鄰近匹配，驗(yàn)證FT3水平和WML嚴(yán)重程度之間的因果效應(yīng)。

1.5 觀察指標(biāo)

入院收集所有患者的一般基礎(chǔ)資料，包括年齡、性別。既往病史包括腦血管（cerebrovascular disease, CVD）病史、HBP病史、CHD病史、房顫（atrial fibrillation, AF）病史、糖尿?。╠iabetes mellitus, DM）病史、吸煙史和飲酒史。血清生化指標(biāo)包括糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin,GHB）、纖維蛋白原（fibrinogen, FIB）、總膽固醇（total cholestrol, TC）、TG、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、HCY、胱抑素 C（cystatin C, Cys C）、尿酸（uric acid, UA）和肌酐（creatinine, Cr）水平。顱腦 MR影像學(xué)資料包括 T1WI、T2WI、DWI、ADC、FLAIR序列。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)M（P25, P75）表示。兩組計(jì)量資料同時(shí)符合正態(tài)分布及方差齊性的比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，否則采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；三組計(jì)量資料同時(shí)符合正態(tài)分布及方差齊的總體比較有無差異采用方差分析，否則采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，無論是兩獨(dú)立樣本還是三獨(dú)立樣本的比較均采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法進(jìn)行比較。采用spearman相關(guān)性分析AIS患者WML嚴(yán)重程度的相關(guān)影響因素，單因素分析后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的自變量再進(jìn)行多元Logistic回歸分析。采用傾向性評(píng)分匹配法匹配對(duì)照組和研究組后計(jì)算平均干預(yù)效應(yīng)。以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組組各項(xiàng)指標(biāo)的比較χ2

兩組在年齡、性別、HBP病史、CHD病史、AF病史、DM病史、吸煙史、飲酒史方面的占比及FIB、TG、HDL-C、Cys C、FT3水平、輕度WML及重度WML的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組各項(xiàng)指標(biāo)的比較

2.2 WML嚴(yán)重程度的各項(xiàng)指標(biāo)比較

所有患者依據(jù)Fazekas評(píng)分量表分為輕度組、中度組和重度組。三組在年齡、CVD病史、HBP病史、CHD病史及TG、LDL-C、FT3水平方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 WML嚴(yán)重程度的各項(xiàng)指標(biāo)比較

2.3 WML嚴(yán)重程度的Spearman相關(guān)性分析

WML嚴(yán)重程度與年齡、HBP病史、CHD病史、DM病史、飲酒史、FIB、HCY和Cys C水平呈正相關(guān)；而與AF病史、TG、TC、LDL-C、UA和FT3水平呈負(fù)相關(guān)，見表3。

表3 WML嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析

2.4 Logistic回歸分析WML嚴(yán)重程度的獨(dú)立影響因素

將單因素分析中有差異的指標(biāo)（年齡、CVD病史、HBP病史、CHD病史、AF病史、DM病史、吸煙史、飲酒史、TG、LDL-C、FT3水平）作自變量，以WML嚴(yán)重程度為因變量，將輕度WML設(shè)定為參考類別。與輕度WML相比，不管是中度還是重度WML，年齡、患有CVD病史和HBP病史都是WML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。單純低FT3水平是重度WML病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而LDL-C升高是重度WML的獨(dú)立保護(hù)因素，見表4。

表4 WML嚴(yán)重程度的獨(dú)立影響因素

2.5 傾向性得分匹配法匹配研究組和對(duì)照組

前文WML嚴(yán)重程度的Logisitic回歸分析結(jié)果表明，低FT3水平是重度WML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，為進(jìn)一步驗(yàn)證FT3水平和WML嚴(yán)重程度之間的因果效應(yīng)，借助SPSS 22.0版本行最鄰近匹配法，將對(duì)照組與研究組的所有變量以0.02為卡鉗值行1∶1匹配，精確匹配0對(duì)，模糊匹配43對(duì)，共計(jì)匹配成功43對(duì)。匹配后兩組為對(duì)照組和研究組，僅在AF病史方面占比存在差異，其余各變量都均衡可比（P>0.05），如表5。FT3水平對(duì)WML嚴(yán)重程度影響的平均干預(yù)效應(yīng)為0.387（P>0.05），可以認(rèn)為FT3水平與WML嚴(yán)重程度的因果效應(yīng)不顯著。

表5 A1組和B1組患者基礎(chǔ)資料的比較 （n=43）

3 討論

綜上，本研究得出結(jié)果：一方面，與甲狀腺激素水平正常組相比，單純低FT3水平組的輕度WML和重度WML的比例是有明顯差異的；另一方面，WML輕度組、中度組和重度組間FT3水平也是有明顯差異的，且單純FT3低水平是重度WML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這充分說明FT3水平與WML嚴(yán)重程度之間存在某種內(nèi)在的聯(lián)系，然而，兩者間的因果效應(yīng)并不顯著。這說明FT3水平與AIS患者腦小血管長(zhǎng)期慢性缺血缺氧性損傷的嚴(yán)重狀態(tài)相關(guān)，與既往研究者［20-21］提出的FT3水平警示機(jī)體危重疾病狀態(tài)如腦腫瘤術(shù)后、不良心血管事件急性發(fā)作，嚴(yán)重肺部疾病、呼吸衰竭以及生命垂危等有著一致性。具體機(jī)制可能為FT3通過調(diào)節(jié)血糖和血脂濃度改變血管平滑肌對(duì)兒茶酚胺類物質(zhì)的敏感性，從而增減血管外周阻力，參與腦血管病發(fā)生進(jìn)展［22］。本研究觀察到LDL-C水平與FT3水平和重度WML的獨(dú)立相關(guān)性的趨向性一致，因此我們做出猜想，F(xiàn)T3水平有無可能通過調(diào)控血脂水平參與WML的發(fā)生進(jìn)展。閱讀相關(guān)文獻(xiàn)，有研究者［23］提出較低濃度的FT3水平與AQP4通路介導(dǎo)的局灶性腦水腫相關(guān)，其可能機(jī)制為FT3對(duì)新生神經(jīng)元的產(chǎn)生、生長(zhǎng)和髓鞘成熟具有重要作用［24］。也有實(shí)驗(yàn)研究［15］證實(shí)，F(xiàn)T3 可通過調(diào)控神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞脂肪酸氧化來抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡。然而，由于脂質(zhì)種類的豐富性和復(fù)雜性，究竟哪些脂質(zhì)成分可能參與這一路徑目前仍存有很大爭(zhēng)議。曾有一項(xiàng)研究［5］發(fā)現(xiàn)高甘油三酯血癥（≥1.7 mmol/L）對(duì)側(cè)腦室旁和皮層下的WML有保護(hù)作用，但該研究并未發(fā)現(xiàn)LDL-C水平對(duì)WML嚴(yán)重程度的影響，甚至有研究［25］直接否認(rèn)高脂血癥和WML嚴(yán)重程度存在關(guān)聯(lián)，故此結(jié)論還需未來研究證實(shí)。

本研究還表明年齡是WML進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，無論是中度組患者與輕度組患者相比，還是重度組患者與輕度組患者相比，驗(yàn)證了既往相關(guān)研究［3-5］的科學(xué)性。同時(shí)，患有腦血管病及高血壓病的患者相較于無相關(guān)疾病的患者，其WML的嚴(yán)重程度是更重的，這與既往WML嚴(yán)重程度與血壓相關(guān)的結(jié)論相似［6-9］。國外有研究者［25］認(rèn)為相比于晚期高血壓，早期高血壓的WML更顯著，而國內(nèi)張小峰等［26］研究者則認(rèn)為異常晝夜舒張壓變異是顯著腦白質(zhì)病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這說明，合理調(diào)控血壓，減少血壓晝夜波動(dòng)會(huì)有助于延緩該類患者血管病變進(jìn)程，無論是大動(dòng)脈粥樣硬化還是小動(dòng)脈玻璃樣變。

此次研究我們采用了傾向性評(píng)分法將對(duì)照組和研究組匹配，使兩組之間各變量均衡可比，研究結(jié)論不僅與Logistic回歸得出的結(jié)論相對(duì)比，而且這種方法可以盡量減少樣本自選擇帶來的偏移，使研究結(jié)果更具有說服力。隨著人工智能發(fā)展，多模態(tài)影像勾選WML體積與計(jì)算機(jī)自動(dòng)分析軟件處理相結(jié)合，如FreeSurfer和Kropper軟件的應(yīng)用，未來評(píng)判WML的方法將會(huì)更加準(zhǔn)確，更加多元。此外，本研究尚有一些局限性，首先是甲狀腺激素水平的相對(duì)一致性，既往研究［27］顯示，AIS發(fā)生后5天內(nèi)FT3水平持續(xù)偏低，7至9天才開始慢慢恢復(fù)，此次研究我們納入的是發(fā)病7天內(nèi)的AIS患者，發(fā)病至入院治療的時(shí)間窗稍寬，患者體內(nèi)甲狀腺激素水平不能完全同時(shí)同步；其次，AIS患者發(fā)生腦卒中的神經(jīng)功能障礙程度不一也可能對(duì)甲狀腺激素水平產(chǎn)生影響，既往有Meta分析［15］認(rèn)為神經(jīng)功能缺損程度與FT3水平降低存在關(guān)聯(lián)，因此，未來研究中我們應(yīng)該加以考慮；再者，個(gè)體特質(zhì)及基因表達(dá)的差異，對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌功能可能會(huì)產(chǎn)生影響，這種異質(zhì)性是潛在的；另外，盡管收集數(shù)據(jù)前我們得到專業(yè)的影像閱片培訓(xùn)，由于個(gè)人理解和主觀斷定的差異也會(huì)為研究結(jié)論帶來偏倚；最后，由于特殊人群入院率的偏倚造成了研究對(duì)象的年齡偏態(tài)選擇，也限制了此研究結(jié)論進(jìn)一步延伸；當(dāng)然，也不能完全排除一些未知混雜因素的影響，未來研究中動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)甲狀腺激素水平及WML的影像演變將有助于驗(yàn)證本研究結(jié)論的科學(xué)性。