高銀華，莊義娟, ，關(guān)蕾, ，劉漢忠

［ 1.武漢科技大學(xué)附屬孝感醫(yī)院（孝感市中心醫(yī)院） 病理科，湖北 孝感 432000；2.錦州醫(yī)科大學(xué)，遼寧 錦州 121003 ］

乳腺伴極向反轉(zhuǎn)的高細胞癌（TCCRP）是最近描述的一種罕見乳腺癌類型，由EUSEBI等于2003首次報道，它與甲狀腺狀癌的高細胞變異型具有共同的形態(tài)學(xué)特征，如實性、濾泡狀結(jié)構(gòu)，高柱狀嗜酸性胞漿細胞，核溝和假包涵體等，新近被WHO第五版列為乳腺癌特指類型，它具有獨特的形態(tài)學(xué)特征、免疫組織化學(xué)特征和分子特征，如細胞為柱狀，胞質(zhì)豐富、嗜酸性，細胞核位于胞質(zhì)頂端（反極向）、特點類似甲狀腺乳頭狀癌，不表達甲狀腺TTF-1、TG和HBME1蛋白、具有IDH2 R172熱點突變等，可以與轉(zhuǎn)移性甲狀腺乳頭狀癌及其他乳頭狀病變鑒別，也正是因為其形態(tài)學(xué)的獨特性，因此該腫瘤曾被稱為“伴極向反轉(zhuǎn)的實性乳頭狀癌”、“類似甲狀腺高細胞亞型乳頭狀癌的乳腺腫瘤”等。TCCRP免疫表型多為三陰，但侵襲性能力較低、預(yù)后較好。本文就1例59歲女性患者乳腺腫塊鏡下所見、免疫組化標(biāo)記、結(jié)合文獻對乳腺伴極向翻轉(zhuǎn)的高細胞癌臨床病理特點、基因檢測及鑒別診斷進行探討如下。

1 病史簡介

患者女性，59歲，6月前體檢發(fā)現(xiàn)乳房腫物，無壓痛，無皮膚紅腫破潰等不適，無發(fā)熱寒戰(zhàn)。期間未予特殊治療，乳腺彩超示：左側(cè)乳腺實性病灶（BI-RADS 4b類）?；颊咦栽V有糖尿病史，口服瑞格列那+胰島素注射治療，自訴控制可。否認高血壓病史、否認食物藥物過敏史、手術(shù)外傷史、否認乙肝結(jié)核等傳染病史。

?？茩z查：雙乳對稱，外觀如常，雙乳未觸及明顯腫塊，雙側(cè)腋窩及鎖骨上下未觸及明顯腫大淋巴結(jié)。

影像學(xué)資料：乳腺彩超示：左乳3點鐘方向距乳頭4.02 cm處可見大小約0.99 cm×0.44 cm的實性病灶，邊緣成角，形態(tài)不規(guī)則，后方回聲增強，縱橫比<1；提示左側(cè)乳腺實性病灶（BI-RADS 4b類）（見圖1）。乳腺鉬靶可見：左乳外象限結(jié)構(gòu)紊亂，雙側(cè)腋下可見小淋巴結(jié)，形態(tài)密度無異常；BI-RADS：3類（見圖2）；右乳未見明顯腫物及異常鈣化，BI-RADS：1類。2021年心臟彩超示：左室舒張功能減低；子宮雙附件彩超示：子宮肌瘤；肝膽彩超示：肝膽聲像圖未見明顯異常。2020年甲免三項未見異常。顱腦+胸部及心臟+全腹CT示：①顱腦平掃未見明顯異常；②左肺舌葉結(jié)節(jié)，多為良性，必要時復(fù)查；③左腎占位，考慮錯構(gòu)瘤；④膽囊切除術(shù)后改變。

圖1 左側(cè)乳腺超聲實性病灶

圖2 左側(cè)乳腺鉬靶可見結(jié)構(gòu)紊亂

病理檢查：①巨檢：左乳腫物送檢帶皮組織3.5 cm×2 cm×1 cm，切開可見囊性腫塊直徑0.6 cm、與周圍組織界較清，腔內(nèi)可見一灰白息肉樣突物，大小約0.3 cm×0.2 cm，質(zhì)軟。②鏡檢：腫瘤性上皮細胞形成乳頭狀實性細胞巢浸潤于乳腺實質(zhì)中（見圖3）?？梢娔[瘤的纖維血管軸心內(nèi)其內(nèi)有泡沫樣組織細胞；腫瘤細胞高柱狀，細胞核為低級別或中級別，位于胞質(zhì)頂端，而不是基底處，形成“極向反轉(zhuǎn)”（見圖4），可見含膠質(zhì)樣分泌物的囊腔似濾泡結(jié)構(gòu)，同時可見嗜酸性膠樣物質(zhì)及吸收空泡胞質(zhì)豐富粉染，胞核透明，核仁清晰、重疊，可見核溝及胞質(zhì)內(nèi)假包涵體，偶見核分裂象。③免疫組化：ER（散在+）、PR（-）、AR（-）、HER-2（0）、P63（-）、SMA（-）、GATA3（+）、CD56（+）、CgA（-）、SYN（-）、Ki-67（+2%）、E-Cadherin（膜+）、P120（膜+）、GCDFPv15（-）、TG（-）、CK5/6（-）、TTF-1（-）、CK7（+）、34BE12（+）、Calponin（-）、S-100（-）、IDH2（+）（見圖 5）。

圖3 HE染色×200

圖4 HE染色×400

圖5 5免疫組化顯示肌上皮S-100（?）

病理診斷：（左側(cè)）乳腺伴極向反轉(zhuǎn)的高細胞癌。

2 討論

EUSEBI等［1］在2003年報道了一種罕見的乳腺癌，其特征類似于甲狀腺乳頭狀癌，被描述為“乳腺腫瘤類似于甲狀腺狀癌的高細胞變異體”。2019版WHO在罕見和涎腺型腫瘤的章節(jié)中介紹了“反向極性的高細胞癌”這一腫瘤，因為已經(jīng)有多篇關(guān)于這一腫瘤的報告，以前被稱為“類似于甲狀腺乳頭狀癌高細胞亞型的乳腺腫瘤”以及“具有反向極性的實性乳頭狀癌”，這些描述的腫瘤具有一致的IDH2和PIK3CA突變。“反向極性的高細胞癌”這個新術(shù)語結(jié)合了用于描述這一疾病實體的部分早期術(shù)語——“高細胞”和“反向極性”。

目前還沒有具體的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，國內(nèi)文獻中發(fā)表的病例系列依舊很少［2-4］。國內(nèi)外目前報告的患者均為女性，平均年齡為64歲（范圍：39～89歲）［5-8］。組織學(xué)特征：腫瘤一般呈實性，界限清楚，位于正常導(dǎo)管及小葉之間或其周圍，也可生長入脂肪組織。本例患者腫塊呈囊實性，實性腫塊呈息肉狀。間質(zhì)一般膠原化表現(xiàn)，促纖維結(jié)締組織增生表現(xiàn)輕微或缺失?？梢娔[瘤的纖維血管軸心內(nèi)其內(nèi)有泡沫樣組織細胞；腫瘤細胞高柱狀，細胞核為低級別或中級別，位于胞質(zhì)頂端，而不是基底處，形成“極向反轉(zhuǎn)”。有時可見含膠質(zhì)樣分泌物的囊腔似濾結(jié)構(gòu)，同時可見嗜酸性膠樣物質(zhì)及吸收空泡胞質(zhì)豐富粉染，胞核透明，核仁清晰、重疊，可見核溝及胞質(zhì)內(nèi)假包涵體［6］，通常看不到壞死、淋巴血管栓塞或神經(jīng)周圍浸潤的區(qū)域［5］。免疫組化染色顯示：TTF-1、TG和HBME1均呈陰性［9-11］，在報道中，有1例在少數(shù)腫瘤細胞核和正常導(dǎo)管上皮細胞中發(fā)現(xiàn)TTF-1的陽性表達，而先前病例報告中TTF-1的陰性率為100%，在穿刺活檢中應(yīng)注意避免誤診。ER，PR，AR大多數(shù)陰性，少數(shù)病例表現(xiàn)為弱或局灶性表達；HER2幾乎總是陰性的［5-7］，病變內(nèi)和周圍沒有肌皮標(biāo)記SMA、p63表達，表達低分子量和表達高分子量細胞角蛋白。GATA3、乳腺球蛋白和GCDFP-15等乳腺分化標(biāo)記為陽性［5］，Ki-67的增殖指數(shù)通常較低（<20%），CgA和SYN始終呈陰性。

CHIANG等［12］描述了另外13例病例，并在這些腫瘤中鑒定出R172處的IDH2熱點突變，這已成為該實體的一個定義特征。ALSADOUN等［6］在使用全外顯子組分析對該腫瘤進行遺傳和轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析后，表明IDH2基因在精氨酸172（R172）水平上具有熱點突變，不存在于任何其他乳腺癌中，PAREJA等［13］證明，使用針對 IDH2 R172S 的單克隆抗體（Clone-11C8B1）的免疫組織化學(xué)對攜帶IDH2 R172熱點突變的TCCRP具有敏感性和特異性。在甲狀腺狀癌中普遍存在的遺傳改變，如RET/PTC重排和BRAF突變在TCCRP中幾乎總是不存在［13-14］。IDH2在膠質(zhì)瘤［15］、急性髓系白血?。?6］、軟骨肉瘤［17］、鼻竇未分化癌［18］和膽管癌［19］中有描述，但在除TCCRP外的乳腺癌中極為罕見。

鑒別診斷：①導(dǎo)管原位癌：該腫瘤中，結(jié)節(jié)界清，細胞具有一定異型性，但核位于胞質(zhì)頂端，肌上皮消失可鑒別。②實性乳頭狀癌：結(jié)節(jié)內(nèi)存在纖維血管軸心，但實性乳頭狀癌并無極向反轉(zhuǎn)的高細胞表現(xiàn)。③轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌：伴極向翻轉(zhuǎn)的高細胞癌與甲狀腺腫瘤有某些相似之處，但極向反轉(zhuǎn)的表現(xiàn)、無甲狀腺標(biāo)記物的表達、特征性免疫組化及遺傳學(xué)特點，均可與甲狀腺腫瘤鑒別開。

此病例顯示屬于三陰性乳腺癌，但大數(shù)據(jù)顯示TCCRP具有惰性的臨床行為，很少有病例報告區(qū)域性、遠處的神經(jīng)節(jié)播散或局部復(fù)發(fā)，這就是為什么它在大多數(shù)情況下具有良好的預(yù)后，手術(shù)是治療的主要方法［5,20-21］。在不完全切除腫瘤的情況下，它有可能復(fù)發(fā)；因此，具有足夠切緣的完全切除是TCCRP的最佳治療方法［20］。然而，文獻中已經(jīng)報道了兩例轉(zhuǎn)移：CAMESELLE-TEIJEIRO等［22］報告了一例骨轉(zhuǎn)移，F(xiàn)OSCHINI等［5］報告了1例乳腺內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

總之，TCCRP是一種罕見的、新描述的乳腺癌，具有特征性的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，需要與乳房的其他狀病變及甲狀腺乳頭狀癌轉(zhuǎn)移相鑒別。IDH2熱點突變是TCCRP中一個顯著的特征性發(fā)現(xiàn)，并且大多具有良好的預(yù)后。