張夢(mèng)，張偉，王愛鳳，魯平，范曉光

（ 1.阜外華中心血管病醫(yī)院/河南省人民醫(yī)院心臟中心 藥學(xué)部，河南 鄭州 450003；2.河南省人民醫(yī)院 藥學(xué)部，河南 鄭州 450003；3.阜外華中心血管病醫(yī)院/河南省人民醫(yī)院心臟中心 內(nèi)分泌科，河南 鄭州 450003；4.阜外華中心血管病醫(yī)院/河南省人民醫(yī)院心臟中心 腎內(nèi)科，河南 鄭州 450003）

糖尿病腎病是糖尿病常見微血管并發(fā)癥之一，也是誘發(fā)終末期腎病，導(dǎo)致患者死亡的主要因素［1］。THOMAS 等［2］調(diào)查顯示，糖尿病病程>25年的患者糖尿病腎病發(fā)生率高達(dá)15.0%～25.0%。糖尿病腎病患者尿蛋白排泄率增高、腎功能進(jìn)行性減退，若不及時(shí)治療最終可發(fā)展為不可逆的終末期腎臟疾?。?］，故而采取有效的治療措施延緩腎功能減退是糖尿病腎病的主要治療目的。舒洛地特屬于多糖類抗血栓藥物，具有抗凝、抗血栓的作用，近些年發(fā)現(xiàn)其對(duì)腎小球腎炎、糖尿病腎病等有較明顯的治療效果［4］。阜外華中心血管病醫(yī)院嘗試將舒洛地特應(yīng)用于糖尿病腎病患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其可明顯改善患者尿蛋白癥狀。本研究主要探討舒洛地特對(duì)糖尿病腎病患者多種尿蛋白的改善效果及安全性，旨在為臨床糖尿病腎病的治療提供參考和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用隨機(jī)數(shù)字表法將2017年11月至2019年12月在阜外華中心血管病醫(yī)院治療的112例糖尿病腎病患者分為觀察組和對(duì)照組，各56例。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)制定的《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）》［5］，糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)制定的《中國(guó)成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識(shí)》［6］。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡為30～75歲；②符合上述的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；③簽訂知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非糖尿病引起的尿蛋白升高者；②入組前6個(gè)月內(nèi)曾出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒者；③合并有神經(jīng)系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)或惡性腫瘤者；④伴有嚴(yán)重的心腦血管疾病者；⑤并發(fā)全身感染性疾病者；⑥對(duì)本研究用藥、肝素或肝素樣藥物過敏者；⑦患出血性疾病者；⑧妊娠或哺乳女性等。

1.2 治療方法

兩組患者入院后均給予基礎(chǔ)治療并嚴(yán)格控制飲食，如給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB），采用胰島素或口服降糖藥降低血糖，對(duì)于有高血壓或高血脂者給予相應(yīng)的降壓藥或他汀類調(diào)血脂藥進(jìn)行降壓、降脂治療。對(duì)照組給予前列地爾治療，注射用前列地爾（本溪恒康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093174，批號(hào)：20190909A，規(guī)格：1 mL∶5 μg）10 μg溶于10 mL 0.9%氯化鈉注射液中緩慢靜脈注射或直接入小壺靜脈滴注，1次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合舒洛地特治療，舒洛地特軟膠囊（ALFA WASSERMANN S.p.A.，注冊(cè)證號(hào)H20140119，批號(hào)：19826，規(guī)格：250 LSU）口服，1粒/次，2次/d，距用餐時(shí)間要長(zhǎng)，如在早上10∶00和晚上10∶00服用。兩組均連續(xù)治療4個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

①治療前、治療2個(gè)月和治療4個(gè)月分別讓患者搜集清晨中段尿約25 mL，比較兩組患者治療前、治療2個(gè)月和治療4個(gè)月尿蛋白變化，其中24 h尿蛋白定量（24 h Alb）檢測(cè)采用鄰苯三酚紅比色測(cè)定法，尿β2-微球蛋白（β2-MG）和α1-微球蛋白（α1-MG）檢測(cè)采用放射免疫法，尿單核細(xì)胞趨化蛋白1（UMCP-1）檢測(cè)采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法。②分別抽取兩組患者治療前、治療2個(gè)月和治療4個(gè)月靜脈血5 mL，凝固后，以3 000 rpm的轉(zhuǎn)速離心10 min，取血清，備用。采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血肌酐（Scr）及尿素氮（BUN）等腎功能指標(biāo)水平。③采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)治療前、治療2個(gè)月和治療4個(gè)月兩組患者尿白蛋白排泄率（UAER）。④記錄并比較兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0做數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)或χ2矯正檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較用獨(dú)立t檢驗(yàn)，兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、糖尿病病程、糖化血紅蛋白（HbA1c）及是否存在高血壓、高血脂等資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。兩組基線資料比較，見表1。

表1 兩組基線資料比較 （n=56,±s）

表1 兩組基線資料比較 （n=56,±s）

images/BZ_10_1288_887_1620_993.pngimages/BZ_10_1288_1259_1620_1365.pngimages/BZ_10_1288_1418_1620_1525.pngimages/BZ_10_1620_887_1805_993.pngimages/BZ_10_1620_1259_1805_1365.pngimages/BZ_10_1620_1418_1805_1525.pngimages/BZ_10_1805_887_2010_993.pngimages/BZ_10_1805_1259_2010_1365.pngimages/BZ_10_1805_1418_2010_1525.pngimages/BZ_10_2010_887_2127_993.pngimages/BZ_10_2010_1259_2127_1365.pngimages/BZ_10_2010_1418_2127_1525.pngimages/BZ_10_2127_887_2243_993.pngimages/BZ_10_2127_1259_2243_1365.pngimages/BZ_10_2127_1418_2243_1525.png指標(biāo)性別/例年齡/(-x± s, 歲)BMI/(-x±s, kg/m2)糖尿病病程/(-x±s, 年)HbA1c水平/(-x±s, %)高血壓/例高血脂/例觀察組64.42±6.70 23.53±2.25 11.43±3.10 7.25±0.84對(duì)照組63.80±5.45 23.14±2.77 12.13±2.88 7.32±1.02 χ2/t值0.537 0.818 1.238 0.396 P值0.592 0.415 0.218 0.693

2.2 兩組治療前后4種尿蛋白水平比較

與治療前比較，治療2個(gè)月、4個(gè)月兩組患者24 h Alb、尿UMCP-1、α1-MG及β2-MG水平均逐漸降低，且治療后同一時(shí)間觀察組上述指標(biāo)水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2、表3。

表2 兩組治療前后尿液中24 h Alb及UMCP-1水平比較 （n=56,±s）

表2 兩組治療前后尿液中24 h Alb及UMCP-1水平比較 （n=56,±s）

注：1）與治療前比較，P<0.05；2）與對(duì)照組比較，P<0.05。

組別觀察組對(duì)照組t值P值24 h Alb/g治療前2.02±0.54 2.06±0.51 0.403 0.688治療2個(gè)月1.26±0.311)2)1.55±0.491)3.743<0.001治療4個(gè)月0.81±0.261)2)1.04±0.391)3.672<0.001 UMCP-1/(ng/L)治療前210.30±18.94 213.45±20.40 0.847 0.399治療2個(gè)月165.46±18.501)2)205.38±19.7711)11.033<0.001治療4個(gè)月134.80±17.761)2)179.89±16.601)13.880<0.001

表3 兩組治療前后尿液中α1-MG及β2-MG水平比較 （n=56,±s）

表3 兩組治療前后尿液中α1-MG及β2-MG水平比較 （n=56,±s）

注：1）與治療前比較，P<0.05；2）與對(duì)照組比較，P<0.05。

組別觀察組對(duì)照組t值P值α1-MG/(mg/dL)治療前6.57±1.10 6.62±1.27 0.223 0.824治療2個(gè)月4.80±1.141)2)6.06±1.041)6.110<0.001治療4個(gè)月3.94±1.051)2)5.27±1.101)6.545<0.001 β2-MG/(mg/L)治療前11.65±2.10 11.04±1.80 1.650 0.102治療2個(gè)月8.79±1.701)2)10.26±1.6611)4.630<0.001治療4個(gè)月5.77±1.251)2)8.18±1.751)8.386<0.001

2.3 兩組治療前后腎功能比較

與治療前比較，治療2個(gè)月、4個(gè)月兩組患者Scr及BUN水平均逐漸降低，且治療后同一時(shí)間觀察組上述指標(biāo)水平均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后腎功能比較 （n=56,±s）

表4 兩組治療前后腎功能比較 （n=56,±s）

注：1）與治療前比較，P<0.05；2）與對(duì)照組比較，P<0.05。

組別觀察組對(duì)照組t值P值BUN/(mmol/L)治療前8.03±1.34 8.06±1.50 0.112 0.911治療2個(gè)月6.70±1.101)2)7.44±1.291)3.266 0.001治療4個(gè)月5.22±0.891)2)6.85±1.041)8.911<0.001 Scr/(mmol/L)治療前122.46±12.39 119.48±14.03 1.191 0.236治療2個(gè)月91.54±11.201)2)100.40±10.781)4.265<0.001治療4個(gè)月78.05±7.981)2)94.39±9.201)10.040<0.001

2.4 兩組治療前后UAER水平比較

與治療前比較，治療2個(gè)月、4個(gè)月兩組患者UAER水平均逐漸降低，且治療后同一時(shí)間觀察組UAER水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見圖 1。

圖1 兩組患者治療前后不同時(shí)間UAER水平比較

2.5 不良反應(yīng)

治療期間，兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較 ［n=56, n(%)］

3 討論

糖尿病腎病的具體發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但多項(xiàng)研究［7-8］均顯示，其發(fā)生與胰島素抵抗和氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)，胰島素抵抗可增加腎小球的壓力，激發(fā)腎小球處于高濾過狀態(tài)，尿蛋白排泄增多，且在腎小管的重吸收減少，故人體尿液中可呈現(xiàn)出高水平的蛋白；此外，持續(xù)的高糖狀態(tài)會(huì)減弱腎小球?yàn)V過膜電荷屏障，降低足細(xì)胞表面蛋白水平，且高糖狀態(tài)下的糖基化產(chǎn)物可將體循環(huán)中的白蛋白大量糖基化，白蛋白濾過增加，也可導(dǎo)致人體尿液中蛋白含量增加［9］。目前臨床對(duì)糖尿病腎病尚無(wú)根治的治療手段，改善糖脂代謝紊亂、減少尿蛋白、延緩腎功能惡化為其主要治療目的。

舒洛地特是天然的葡萄糖胺聚糖，因其具有抗血小板聚集和改善微循環(huán)等的作用，早期多作為抗血栓藥物應(yīng)用于臨床［10］。近些年現(xiàn)代藥理學(xué)研究［11］發(fā)現(xiàn)舒洛地特具有明顯的抑制炎性反應(yīng)和抗氧化應(yīng)激作用。氧化應(yīng)激反應(yīng)在糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展中扮演重要作用，糖尿病患者抗氧化酶活性被抑制，抗氧化產(chǎn)物產(chǎn)生增多，體內(nèi)自由基大量形成破壞了腎臟組織結(jié)構(gòu)，造成腎小球硬化，進(jìn)而損傷患者腎功能［12］。舒洛地特通過抑制體內(nèi)多種細(xì)胞黏附因子和丙二醛的表達(dá)，間接增加超氧化物歧化酶（SOD）等的表達(dá)，進(jìn)而有效抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，有助于延緩糖尿病腎病的進(jìn)展［13］。減少尿蛋白水平也可延緩糖尿病腎病病情進(jìn)展，潘紅珍［14］研究證實(shí)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上配合舒洛地特能有效降低糖尿病腎病患者尿蛋白水平。本研究也有相似的研究結(jié)果，治療后2～4個(gè)月兩組患者24 h Alb、尿UMCP-1、α1-MG及β2-MG水平均逐漸降低，且觀察組患者尿蛋白水平的降低程度更明顯，提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合舒洛地特對(duì)糖尿病腎病患者多種尿蛋白水平均有明顯的降低作用。

糖尿病患者糖脂代謝紊亂可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），炎性因子產(chǎn)生增加，最終誘發(fā)腎功能異常［15］。舒洛地特可在一定程度上保護(hù)腎小球?yàn)V過屏障，為糖尿病腎病模型大鼠的腎小球基底膜提供更多的糖胺聚糖，有助于修復(fù)腎小球基底膜的電荷屏障，進(jìn)而改善腎功能［16］。孫源博等［17］研究證實(shí)，在貝前列素鈉治療基礎(chǔ)上給予舒洛地特治療可延緩糖尿病腎病患者腎功能惡化。本研究也發(fā)現(xiàn)，治療2～4個(gè)月兩組患者UAER、Scr及BUN水平均逐漸降低，且觀察組治療后同一時(shí)間上述指標(biāo)水平均明顯低于對(duì)照組，提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合舒洛地特可更有效地保護(hù)糖尿病腎病患者腎功能，這與董杰成等［18］研究結(jié)果一致。安全性方面，兩組均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（12.50%vs. 10.71%），說明舒洛地特治療糖尿病腎病的是安全的。

綜上，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合舒洛地特可更明顯地降低糖尿病腎病患者多種尿蛋白水平，改善患者腎功能，安全有效，值得臨床推廣使用。