曾思銘 張晨晨 卓 越

(佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院,黑龍江 佳木斯 154000)

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是在沒有過量飲酒情況下的一系列肝臟疾病,如使用藥物或其他慢性肝病等引起肝細(xì)胞中脂質(zhì)過多積累,甘油三酯(TG)的蓄積超過5%。全球NAFLD的患病率以驚人的速度增長(zhǎng)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織2016年的估計(jì),全球肥胖人數(shù)超過6.5億[1],與肥胖流行直接相關(guān)的包括高膽固醇血癥和NAFLD。其中NAFLD的全球患病率估計(jì)為25%[2]。

法尼醇X受體(Fanidol X receptor,FXR)是一種核受體,膽汁酸(BA)可將其激活,于肝臟和腸道高度表達(dá)。FXR與配體結(jié)合后可調(diào)節(jié)合成BA代謝過程中所需的關(guān)鍵因子,并且參與轉(zhuǎn)運(yùn)重吸收以及碳水化合物的代謝,被認(rèn)為是一種有治療前景的藥物治療靶點(diǎn),近年來,以奧貝膽酸(obeticholic acid,OCA)為代表的FXR激動(dòng)劑在NAFLD治療中的應(yīng)用逐漸增多,各項(xiàng)研究結(jié)果顯示其對(duì)NAFLD的病理改變甚至在抗纖維化方面有一定的改善作用[3,4]。

1 FXR與BA代謝

BA在肝臟中由膽固醇合成,后與?；撬峄蚋拾彼峤Y(jié)合分泌到膽汁中,結(jié)合的BA由肝細(xì)胞通過膽鹽出口泵(BSEP)主動(dòng)分泌,然后儲(chǔ)存在膽囊中,在進(jìn)食后分泌到小腸中,可以促進(jìn)甘油三酯、膽固醇和脂溶性維生素的消化吸收[5]。BA在肝、腸代謝中發(fā)揮重要作用,同時(shí)也受體內(nèi)物質(zhì)的調(diào)控。進(jìn)入腸道的初級(jí)BA,在腸肝循環(huán)作用下,95%能夠被吸收并重新利用,5%隨糞便排出體外。在餐后階段,BA被釋放到小腸中以促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化和吸收[6],有研究表明血清BA水平與NAFLD的嚴(yán)重程度相關(guān)。血清脂聯(lián)素可預(yù)防NAFLD并且與血清BA負(fù)相關(guān)[7]。因此FXR激動(dòng)劑及脂聯(lián)素激活劑治療可能有助于預(yù)防NAFLD。此外,FXR在腸-肝軸中也可以通過調(diào)節(jié)肝BA合成和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子FGF15/19(即小鼠FGF15,是人類FGF19的直系同源物)的分泌來促進(jìn)肝臟和腸道之間的串?dāng)_。FGF15/19通過肝FGF受體4(FGFR4)信號(hào)傳導(dǎo)控制BA的產(chǎn)生。BA可以作用于G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體5(TGR5)和FXR,有助于代謝穩(wěn)態(tài)[8]。

2 FXR與脂質(zhì)代謝

在NAFLD患者中,肝臟FXR的表達(dá)降低伴隨著肝臟X受體(LXR)、甾醇反應(yīng)元件結(jié)合蛋白-1c(SREBP-1c)、肝臟甘油三酯合成和肝臟脂肪變性程度的增加。有研究表明脂肪分化相關(guān)蛋白(ADRP)的升高會(huì)促進(jìn)脂質(zhì)積累,進(jìn)而促進(jìn)NAFLD的發(fā)生。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF15/19)對(duì)SREBP-1c和脂肪生成酶有抑制作用[9],肝臟脂質(zhì)積累取決于肝臟FXR的存在[10]。FXR可減少餐后狀態(tài)下的肝臟脂肪生成并且可以增加高密度脂蛋白(HDL)的返回并減少超低密度脂蛋白(VLDL)的分泌。腸道FXR通過誘導(dǎo)FGF15控制經(jīng)腸膽固醇排泄,FXR激活后會(huì)刺激糞便中性甾醇排泄,使膽固醇流入腸腔增加,以維持小鼠的膽固醇穩(wěn)態(tài)[11]。另有研究表明,FXR可通過促進(jìn)脂蛋白脂肪酶活性進(jìn)而調(diào)節(jié)三酰基甘油的清除率,通過抑制載脂蛋白ApoC-Ⅱ并控制脂肪酸和膽固醇合成固醇調(diào)控序列結(jié)合蛋白即SREBP-1c的生成,并且可以通過小鼠的尿素生成和谷氨酰胺合成調(diào)節(jié)肝臟氨基酸分解代謝[12]。

3 FXR激動(dòng)劑在NAFLD治療中的應(yīng)用

3.1 OCA

OCA英文化學(xué)名為6-Ethylchenodeoxycholic acid,化學(xué)式為C26H44O4,相對(duì)分子質(zhì)量為420.625。

OCA以鵝去氧膽酸為原料,通過氧化反應(yīng)、酯化反應(yīng)、親核加成、催化加氫、水解和選擇性還原共六步反應(yīng)制備OCA。OCA是第一個(gè)甾體FXR 激動(dòng)劑,其甘氨酸和?；撬嵫苌锟赏ㄟ^在肝臟中與甘氨酸和牛磺酸發(fā)生共軛作用生成并分泌進(jìn)膽汁,代謝產(chǎn)物在小腸中被重吸收,形成肝腸循環(huán)。還有數(shù)據(jù)表明,OCA治療的FXR激活與miR-21消融相結(jié)合,可改善小鼠NAFLD相關(guān)的肝損傷[13]。在REGENERATE的中期分析中[3],患者每天口服安慰劑、OCA 10 mg或OCA 25 mg,在18個(gè)月或治療結(jié)束時(shí)活檢。在每天25 mg OCA組中,有71例患者(23%)(P=0.000 2)的纖維化得到改善且無其他方面指標(biāo)的惡化;同種情況在10 mg OCA組中有55例患者(18%)(P=0.045),在安慰劑組為37例患者(12%)。接受OCA 25 mg治療的患者中有較高比例患者的纖維化改善了至少一個(gè)階段,并且NAFLD沒有惡化。在安慰劑組的49例(16%)患者、OCA 10 mg 組的67例(21%)患者中觀察到至少一個(gè)階段的纖維化改善或NAFLD消退,并且在接受OCA治療的患者中觀察到丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)指標(biāo)的劑量依賴性下降。

3.2 Tropifexor

Tropifexor的化學(xué)式為C29H25F4N3O5S,相對(duì)分子質(zhì)量為603.530。Tropifexor作為一種非BA FXR激動(dòng)劑,NAFLD小鼠模型研究顯示用其治療的小鼠表現(xiàn)出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的肝纖維化區(qū)域減少。Tropifexor可降低血清膽固醇水平,中等劑量即可使ALT和AST達(dá)正常對(duì)照動(dòng)物水平,而高劑量則在更大程度上降低了ALT/AST[14]水平。

3.3 Cilofexor

Cilofexor化學(xué)式為C28H22Cl3N3O5,相對(duì)分子質(zhì)量為586.850。Cilofexor是一種有效的、選擇性FXR非甾體激動(dòng)劑,并可以降低脂肪變性、炎癥、纖維化和門靜脈壓力,主要作用為激活腸道中FXR的功能,且不經(jīng)過腸肝循環(huán)。臨床試驗(yàn)評(píng)估發(fā)現(xiàn)Cilofexor和乙酰輔酶A羧化酶抑制劑(Firsocostat)的聯(lián)合用藥更有效,通過磁共振質(zhì)子密度脂肪含量測(cè)定(MRI-PDFF),在第12周,19例接受了聯(lián)合治療的患者中有14例的肝臟脂肪分?jǐn)?shù)相對(duì)下降≥30%[15]。

3.4 TERN-101(LY2562175)

TERN-101是一種有效的肝臟分布、非甾體、非膽汁酸FXR激動(dòng)劑。在每日口服藥物治療和每?jī)芍芤淮蔚母骨粌?nèi)四氯化碳治療之前,給雄性C57/Bl6J小鼠喂食高脂肪飲食(HFD)以誘導(dǎo)肥胖(>36 g),所有劑量的TERN-101治療小鼠的NAFLD活性評(píng)分均顯著降低,喂食劑量為100、30和10 mg·kg-1(P<0.000 1)的小鼠評(píng)分分別從基線降低80%、58%和67%。脂肪變性在用藥30 mg·kg-1組降低到健康對(duì)照(瘦小鼠)水平,在用藥100 mg·kg-1組時(shí)肝細(xì)胞氣球樣變減少(P<0.001)。并且在TERN-101治療的小鼠中,肝臟炎癥也有所減少。因此,TERN-101是一種有效的FXR激動(dòng)劑,可減少NAFLD小鼠模型中的肝臟脂肪變性、氣球樣變、炎癥和纖維化,同時(shí)降低血清甘油三酯、總膽固醇和ALT水平[16]。

3.5 MET-409

MET-409屬于N-芳基酰胺化合物,是一種不含羧酸的fexaramine衍生物。在MET-409的Ⅱa期的一項(xiàng)研究中[17],磁共振質(zhì)子密度脂肪檢測(cè)結(jié)果清楚地顯示出MET-409 對(duì)于肝臟脂肪的減少有效。

3.6 GSK2324

GSK2324可以激活FXR,通過減少吸收和選擇性減少脂肪酸合成來控制肝脂質(zhì)。一組小鼠模型實(shí)驗(yàn)確定GSK2324可以通過抑制那些含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的脂肪酸的合成以選擇性地改變脂肪生成,從而降低腸道脂質(zhì)吸收[18],并且可以降低喂食標(biāo)準(zhǔn)飲食小鼠的總BA水平。

3.7 WAY-362450

WAY-362450可以通過抑制小鼠的炎癥和肝臟脂滴蛋白來減輕果糖誘導(dǎo)的肝臟脂肪變性[19]。實(shí)驗(yàn)證明WAY-362450通過降低門靜脈內(nèi)毒素水平、減少炎癥和保護(hù)腸道屏障完整性來減輕肝脂肪變性[19]。

3.8 Fexaramine(fex)

fex作為腸道限制性FXR激動(dòng)劑,通過改變腸道微生物群以激活TGR5和胰高血糖素樣肽-1(GLP-1) 信號(hào)傳導(dǎo),從而提高肝臟胰島素敏感性并誘導(dǎo)脂肪組織褐變[20]。FXR誘導(dǎo)TGR5基因表達(dá)以刺激GLP-1 的產(chǎn)生并改善HFD誘導(dǎo)的肥胖小鼠的肝臟葡萄糖和脂質(zhì)代謝[21]。通過口服或注射活性fex可改變BA組成,從而增加肝臟胰島素敏感性、減少脂肪變性、改善代謝標(biāo)志物、降低ALT活性和增強(qiáng)棕色脂肪組織(BAT)活性[22]。

3.9 EDP-305

EDP-305是一種FXR激動(dòng)劑,雖然結(jié)構(gòu)未公開,但從專利分析看應(yīng)屬于異噁唑類化合物。

在一項(xiàng)雙盲Ⅱ期研究[23]中,通過將歷史活檢或表型診斷的纖維化NAFLD(無肝硬化)患者隨機(jī)分配為1 mg EDP-305、2.5 mg EDP-305和安慰劑組,為期12周。在第12周,肝臟脂肪減少>30%的患者百分比在EDP-305 1 mg組中為25.5%,在EDP-305 2.5 mg組中為44.9%,在安慰劑組中為25.0%。并且發(fā)現(xiàn)使用EDP-305后γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)水平會(huì)顯著下降,治療中不良事件的總體發(fā)生率EDP-305組高于安慰劑組,最常見為全身瘙癢。在一項(xiàng)針對(duì)膽道肝纖維化小鼠模型的試驗(yàn)中[24],EDP-305被證實(shí)能有效抑制小鼠模型中預(yù)先確定的膽道損傷和纖維化。在早期竇周纖維化階段的小鼠以EDP-305 10 mg·kg-1和30 mg·kg-1進(jìn)行治療,ALT、AST及血清膽紅素水平均呈平均下降趨勢(shì)。

4 總結(jié)與展望

NAFLD作為當(dāng)今社會(huì)常見的一種疾病,可以導(dǎo)致肝臟纖維化,甚至發(fā)展為肝硬化以及其他相關(guān)代謝性綜合征,嚴(yán)重危害人類健康。高脂飲食會(huì)導(dǎo)致肝臟中甘油三酯的過量積累和胰島素抵抗,同時(shí)也會(huì)降低腸道和肝臟FXR的表達(dá),影響FXR通路的功能。目前NAFLD患者使用FXR激動(dòng)劑的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明,FXR可減緩NAFLD患者的肝脂肪變性,降低相關(guān)肝臟酶學(xué)指標(biāo),甚至可部分逆轉(zhuǎn)肝臟纖維化。但是現(xiàn)有的試驗(yàn)也顯示部分患者發(fā)生劑量依賴、皮膚瘙癢等副作用,因此即便目前各種FXR激動(dòng)藥物活躍地出現(xiàn)臨床試驗(yàn)中,但出于安全性考慮,還需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)。