王云鯖, 鄭雅齡, 王磊, 黃可秀, 林曉楠, 鄭梓煜, 李玉華, 黃睿

南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院血液內科(廣東廣州 510282)

異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)是白血病等多種血液系統(tǒng)疾病的治愈手段，供者造血干細胞在受者體內歸巢植入，并與骨髓微環(huán)境相互作用重建造血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)是移植成功的關鍵，影響移植后患者生存的原因除疾病本身復發(fā)外，移植后出現的并發(fā)癥也會影響患者的預后和生存。血小板植入延遲是移植常見并發(fā)癥之一，表現為患者粒系、紅系恢復良好，巨核系恢復不良，血小板植入延遲會增加患者出血的風險，患者長期依賴外源性成分血輸注，可能誘導免疫紊亂，使患者生存質量下降[1]，血小板植入延遲的發(fā)生率為5%～37%[2]。植入延遲的患者較成功植入的患者有更差的生存[3-4]。影響患者移植后血小板植入的因素有很多，包括CD34+細胞輸注數量、感染、移植物抗宿主病等[5]。實際上，血小板的生成和破壞，和全身炎癥反應也密切相關[6]。血清鐵蛋白是一種急性期反應蛋白，腫瘤、炎癥、感染等均可導致其升高。在全身炎癥性疾病如成人still′s病、噬血細胞綜合征，鐵蛋白的水平和炎癥活動密切相關。不少造血干細胞移植后早期的患者，也存在鐵蛋白升高。移植后鐵蛋白升高，是否代表體內炎癥反應，與血小板植入是否相關，目前鮮見報道。本研究回顧性分析了本中心170例造血干細胞移植患者的移植后鐵蛋白和血小板植入情況，旨在探索移植后血清鐵蛋白水平的升高與血小板植入延遲的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年1月至2021年8月至南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院血液科接受異基因造血干細胞移植，并在移植后28 d內檢測了血清鐵蛋白水平的患者。

納入標準：(1)接受異基因造血干細胞移植；(2)移植后28 d內測量血清鐵蛋白水平；(3)患者臨床檢查資料完整。

排除標準：(1)資料缺失；(2)移植前未達到緩解。

本研究已經南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批(2022-KY-213-01)。

血小板植入的定義為移植后28 d內血小板計數>20×109·L-1且連續(xù)3 d未輸注血小板的第1天，若血小板在28 d內未植入，則定義為血小板植入延遲(delayed platelet recovery，DPR)。反之，則認為血小板成功植入。

1.2 治療方法

1.2.1 移植方案 患者接受了白舒非和環(huán)磷酰胺或環(huán)磷酰胺和TBI的預處理方案，患者接受外周血異基因造血干細胞移植或外周血造血干細胞聯合骨髓移植。

1.2.2 移植物抗宿主病(GVHD)預防 所有患者均接受GVHD的預防，HLA全相合患者預防GVHD的方案為環(huán)孢素A +嗎替麥考酚酸酯(7.5 mg/kg，2次/d，+1至+35 d)+短程甲氨蝶呤(15 mg/m2+1 d，10 mg/m2+3，+6 d)+小劑量ATG(即復寧，總量2.5 mg/kg，-3 d至-2 d)。無關供者移植和單倍體移植，選擇ATG(即復寧，總量10 mg/kg，-5 d至-2 d)+環(huán)孢素A +嗎替麥考酚酸酯+短程甲氨蝶呤(15 mg/m2+1 d，10 mg/m2+3，+6 d)，或后置環(huán)磷酰胺(post-transplantation cyclophosphamide，PTCy)(50 mg/kg +3、+4 d)+環(huán)孢素A(+5 d開始，環(huán)孢素濃度維持在150～250 ng/mL，6～9個月減停)+嗎替麥考酚酸酯(15 mg/kg， 3次/d)。若發(fā)生急性GVHD，則加用甲潑尼龍或其他免疫抑制劑。GVHD的分級參照歐洲移植標準。

1.2.3 支持治療 移植后予預防感染、護肝、護胃、水化和堿化尿液、成分血輸注等。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件，單因素分析采用2檢驗和Fisher精確檢驗分析定類資料，采用Mann-WhitneyU檢驗分析定量資料。P<0.1的潛在危險因素進一步進行多因素logstic回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 鐵蛋白升高與血小板植入延遲的關系 2018年1月至2021年8月接受allo-HSCT共462例，符合條件的患者170例，其中男98例，女72例，年齡9～63歲，中位年齡31歲。移植后的鐵蛋白水平中位值為2 641 ng/mL(范圍 587～50 544 ng/mL)，根據中位值分為高鐵蛋白組(≥2 641 ng/mL)和低鐵蛋白組(<2 641 ng/mL)。高鐵蛋白組患者85例，血小板植入延遲患者有14例(16.47%)，低鐵蛋白組患者85例，血小板植入延遲患者有2例(2.35%)。高鐵蛋白組28 d累積植入率為83.5%，低于低鐵蛋白的97.6%，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.003)。見圖1。

2.2 單因素分析 納入年齡、性別、移植前血紅蛋白水平、血小板水平、CD34+細胞輸注數量、巨細胞病毒(CMV)感染、移植后鐵蛋白水平等可能會影響血小板植入的因素，對28 d血小板是否植入進行單因素分析。結果顯示年齡、CD34+細胞輸注量<5×106/kg、CMV再激活、移植后鐵蛋白升高與移植后血小板植入延遲密切相關(P<0.05)。而血小板植入延遲與移植前血紅蛋白水平、血小板計數水平、膽紅素水平、肌酐水平、HLA相合、供者類型、ATG的使用、PTCy的使用、急性GVHD的發(fā)生、血栓性微血管病(TMA)的發(fā)生、移植后30 d內感染的發(fā)生無關。見表1。

圖1 不同鐵蛋白水平的血小板植入情況

2.3 Logistic多因素回歸 將單因素分析中，P<0.1的因素與28 d血小板是否植入的相關性，進一步進行l(wèi)ogistic多因素回歸分析，結果顯示CD34+細胞輸注量<5×106/kg、CMV再激活、移植后鐵蛋白水平≥2 641 ng/mL是移植后血小板植入延遲的獨立危險因素(P<0.05)，見表2。

3 討論

移植后血小板植入延遲是移植常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)生的機制尚不明確。Zhang等[7]研究認為血小板植入延遲的發(fā)生可能與巨核細胞的成熟障礙相關；Bielski等[8]研究認為血小板植入延遲的發(fā)生機制可能與造血干細胞向巨核細胞分化障礙相關；其還可能發(fā)生的機制有骨髓微環(huán)境發(fā)生異常改變、細胞因子異常等[9-12]。既往回顧性分析認為，CD34+細胞的輸注量、CMV再激活、移植前血紅蛋白水平、移植后體溫升高等是血小板植入延遲的獨立危險因素[13]。在本研究中，我們的發(fā)現與一些回顧性研究的結果一致，再次驗證了CD34+細胞的輸注數量、CMV再激活是血小板植入延遲的影響因素，同時，我們還確定血小板植入延遲和移植后鐵蛋白相關。

表1 患者移植后血小板植入延遲單因素分析 例(%)

表2 患者移植后血小板植入延遲多因素分析

血清鐵蛋白是一種急性期反應蛋白，可在全身炎癥反應中升高。移植后鐵蛋白升高有很多可能的潛在原因，如感染、GVHD、植入綜合征、巨噬細胞活化綜合征等[14]?？紤]鐵蛋白升高與血小板植入延遲相關的可能機制是鐵蛋白是急性炎癥反應的一個指標，反映體內感染相關炎癥和非感染相關炎癥。而炎癥反應被報道和血小板的生成和破壞相關。感染可導致血小板減少，感染時機體血小板隱藏抗原暴露而與IgG抗體相吸附，然后機體內的內皮系統(tǒng)會將與抗體相吸附的血小板清除掉，縮短血小板在患者體內的生存時間，增加消耗[15]，使血小板減少，影響血小板植入。近年有證據表明骨髓是GVHD的靶器官[16-17]，研究認為GVHD可使造血干/祖細胞及其周圍的微環(huán)境受到破壞，進而造成移植后造血重建不良[16]。移植前后血制品的輸注以及促進造血等的治療手段可使鐵過載，增加肝小靜脈閉塞病以及感染的發(fā)生率，使血小板減少[18]。研究表明炎癥可改變巨核細胞的代謝，從而影響血小板的生成[19]。因此，移植后的感染性炎癥、非感染性炎癥、GVHD、鐵過載等均可影響血小板的水平，而這些反應均可表現為鐵蛋白升高。在本研究中，我們探索了移植后血清鐵蛋白升高與移植后血小板植入延遲的關系，結果表明，移植后血小板植入延遲的患者移植后血清鐵蛋白水平顯著高于血小板成功植入的患者；且多因素分析結果顯示，移植后血清鐵蛋白升高是移植后血小板植入延遲的獨立危險因素。

移植前鐵蛋白升高和較差的生存相關，而近年來，研究發(fā)現移植后鐵蛋白水平也有重要意義。Goldberg等[20]對240例接受異基因造血干細胞移植的患者進行研究，測量了其1年后的鐵蛋白水平，結果顯示鐵蛋白水平高于1 000 ng/mL與5年較差生存相關(85%vs64%，P<0.001，HR=3.5)。Tachibana等[21]研究表明移植后1年鐵蛋白水平>1 000 ng/mL為生存的獨立危險因素，可預測患者總生存。本研究也提示移植后鐵蛋白的水平和血小板植入延遲相關。臨床上，血小板受體激動劑如艾曲泊帕常常被用來促進血小板植入，但是預防性使用血小板受體激動劑患者是否獲益，以及哪些患者可能從血小板受體激動劑更獲益，尚不清楚。本研究結果或許可以為臨床上使用血小板受體激動劑提供參考，即鐵蛋白升高的患者，后續(xù)發(fā)生血小板植入延遲的可能性大，這些患者可能需要預防性服用血小板受體激動劑，當然，這個觀點需要進一步前瞻性研究來證實。此外，我們的研究為回顧性，存在一定的局限性，由于我們的研究為回顧性分析，可供分析數據有限，因而我們并未能對鐵蛋白的檢測時間固定時間點，這是我們研究的局限性。對于移植后何時檢測鐵蛋白對血小板延遲有提示作用，目前尚未有研究報道。我們參考Warren等[22]一項關于移植后鐵蛋白升高對移植預后特別是GVHD影響的回顧性研究，作者將移植后鐵蛋白定義為移植后1個月至1年中測定的血清鐵蛋白水平，由于在此研究中慢性GVHD的發(fā)病時間為145 d，因此，對于在移植后1年中有多個可用的鐵蛋白數據，則取接近145 d的數據值。本研究的目的是探討移植后鐵蛋白水平對血小板植入的影響，血小板植入延遲的定義是血小板在移植后28 d內未輸注血小板的情況下未達到20×109·L-1，因此，我們的研究將檢測時間劃定在了28 d內。而鐵蛋白升高是否可以預測28 d血小板植入延遲，需要未來前瞻隨機對照研究來證實。

綜上所述，本研究回顧性分析了單中心170例造血干細胞移植后患者的鐵蛋白水平和28 d血小板植入情況，結果顯示移植后血清鐵蛋白升高是移植后血小板植入延遲的獨立預測因素，監(jiān)測移植后血清鐵蛋白水平或許可為移植后血小板植入延遲預測和防治提供指導。

利益相關聲明：所有作者無利益沖突。

作者貢獻說明：王云鯖負責課題設計和論文撰寫；王云鯖、鄭雅齡、王磊、黃可秀、林曉楠、鄭梓煜負責病歷資料、數據等收集整理、數據統(tǒng)計分析；黃睿、李玉華負責課題總體把關和論文審核。