劉夢雨, 尹萍, 李陽, 李惠欣, 徐寒子

1南京醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院、江蘇省腫瘤醫(yī)院、江蘇省腫瘤防治研究所放療科(江蘇南京 210000)； 2南京醫(yī)科大學附屬婦產醫(yī)院、南京市婦幼保健院婦科(江蘇南京 210000)

腫瘤相關性貧血(cancer-related anemia，CRA)特指腫瘤患者在疾病發(fā)生發(fā)展及治療過程中出現的貧血。歐洲癌癥貧血調查(ECAS)報告顯示39%的癌癥患者在治療前有貧血[1]。我國癌癥患者的貧血發(fā)生率較前者更高(49.24%)，其中60.32%的婦科腫瘤患者有貧血[2]。與此同時，放化療等抗腫瘤治療均可能進一步加重腫瘤患者的貧血問題。有研究發(fā)現腫瘤患者化療后，貧血比例從30%上升至67%[3]，50%以上接受同步放化療的宮頸癌患者有貧血[4]。CRA不僅會導致乏力、頭痛、免疫力降低等臨床癥狀，還嚴重影響腫瘤患者的生活質量。研究已明確證實，貧血對放化療的療效有反作用[5-6]，是評估腫瘤患者預后的獨立危險因素之一[7-8]。國內數據統(tǒng)計發(fā)現高達92.84%的惡性腫瘤伴貧血患者未接受任何糾正貧血的措施和治療[2]，這對腫瘤患者的治療和預后無疑是不利的。因此，本研究將關注點放于宮頸癌患者的抗貧血治療上。目前口服藥物因其便利、經濟等優(yōu)點廣泛用于糾正貧血治療，本研究對琥珀酸亞鐵聯合維生素C糾正宮頸癌患者貧血的療效及安全性進行了詳細的分析研究，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究共納入本院婦放科2021年1—9月期間收治的宮頸癌伴貧血(Hb<110 g/L)患者共100例，其特征見表1。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，并經南京醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準(江蘇省腫瘤醫(yī)院倫理委員會2021科-005)。根據是否持續(xù)接受規(guī)范的口服琥珀酸亞鐵聯合維生素C糾正貧血治療，將他們分為實驗組50例(包括25例宮頸癌根治術后行輔助放化療的患者，為實驗1組；25例行根治性放化療的患者，為實驗2組)：連續(xù)、規(guī)范口服琥珀酸亞鐵0.3 g/次，3次/d，維生素C 0.1 g/次，3次/d。對照組50例(包括25例宮頸癌根治術后行輔助放化療的患者，為對照1組；25例行根治性放化療的患者，為對照2組)：未規(guī)范行糾正貧血治療，包含未用藥、劑量不足和中斷用藥者。實驗組患者年齡33～78歲，平均(53.06±9.73)歲；對照組患者年齡24～77歲，平均(53.94±10.42)歲。兩組患者均接受了標準的宮頸癌放射治療。截止放療結束，患者根據病情需要，分別接受了0～4周期不等的紫杉醇聯合鉑類的化學治療。將實驗組及對照組，實驗1組和對照1組，實驗2組和對照2組患者的病理類型、臨床分期、貧血等級、抗腫瘤治療方法等一般資料分別進行比較，其組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有均衡性。見表1～3。

表1 實驗組與對照組一般資料比較 例

表2 實驗1組與對照1組一般資料比較 例

1.2 方法 療效評價：收集實驗組治療前及治療后1個月Hb值，對照組第1次Hb<110 g/L時具體值及此后1個月時Hb值；根據Hb值的變化分為4組。(1)治愈：Hb恢復正常；(2)有效：Hb升高≥20 g/L；(3)進步：Hb升高，但<20 g/L；(4)無效：Hb無改善?？傆行?(治愈例數+有效例數)/總例數×100%。安全性比較：對比實驗組及對照組用藥期間以惡心、腹瀉、便秘為代表的胃腸道不良反應的發(fā)生率。

表3 實驗2組與對照2組一般資料比較 例

1.3 統(tǒng)計學方法 使用SPSS統(tǒng)計軟件，定量資料用t檢驗，定性資料用2檢驗或校正2檢驗，等級資料用秩和檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 治療效果比較 比較自第1次測得Hb值<110 g/L起，至用藥1個月后的Hb差值，分別計算治療總有效率，結果進行秩和檢驗。實驗組和對照組治療的總有效率分別為48%和12%，實驗組貧血治療效果優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表2。進一步比較實驗1組與對照1組間，實驗2組與對照2組間的療效差異，實驗1組治療總有效率56%，對照1組為12%，實驗2組為40%，對照2組為12%；輔助放化療和根治性放化療患者中使用琥珀酸亞鐵聯合維生素C糾正貧血的療效均優(yōu)于相應對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4～6。

表4 整體治療效果比較 例

表5 輔助放化療組治療效果比較 例

表6 根治放化療組治療效果比較 例

2.2 治療前后Hb水平比較 治療前，實驗組和對照組，實驗1組和對照1組間、實驗2組和對照2組間的Hb水平差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。規(guī)范治療1個月后，實驗組和實驗1組的Hb水平明顯升高，與各自對照組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表7、8；但實驗2組與對照2組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表9。

表7 整體治療前后Hb水平對比

表8 輔助放化療組治療前后Hb水平對比

表9 根治性放化療組治療前后Hb水平對比

2.3 胃腸道不良反應情況比較 在接受琥珀酸亞鐵聯合維生素C治療期間，實驗組胃腸道相關不良反應未出現明顯增加。實驗組及對照組患者不良反應發(fā)生率分別為88%和92%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表10；實驗1組與對照1組組間、實驗2組與對照2組組間相關不良反應發(fā)生率差異也無統(tǒng)計學意義(P>0.05)5，見表11、12。

表10 整體胃腸道不良反應比較 例

表11 輔助放化療組胃腸道不良反應比較 例

表12 根治性放化療組胃腸道不良反應比較 例

3 討論

CRA由腫瘤細胞和免疫系統(tǒng)之間復雜的相互作用引起，腫瘤相關出血、溶血，骨髓功能異常，營養(yǎng)狀況惡化，免疫功能紊亂等因素共同導致了腫瘤患者體內紅細胞存活時間縮短，紅細胞祖細胞受到抑制，鐵的利用受損，促紅細胞生成素的產生不足。包括抗腫瘤治療在內的外界因素也可促使癌癥患者貧血，歐洲一項多中心研究發(fā)現，單獨化療或放療聯合化療的患者貧血比例由治療前的39%分別上升至63%和42%[5]。貧血的發(fā)生還與瘤種相關，婦科腫瘤是貧血發(fā)生率最高的瘤種之一[8]。這一方面是生理上女性血紅蛋白先天低于男性；另一方面婦科腫瘤的治療以手術聯合放化療為主，術中的急性失血，放化療引起的骨髓抑制均會加重貧血。

貧血除了影響患者的生活質量[9]，研究也表明其與不良臨床結局相關。CRA可加重腫瘤組織缺氧，并通過組織酸中毒、免疫抑制、血管生成和基因突變等多種機制降低腫瘤對抗癌藥的敏感性，最終影響藥物療效[10]。研究發(fā)現當腫瘤組織血氧飽和度下降至25～30 mmHg時，放療的敏感性也急劇下降，這可能與放療后的局部復發(fā)有關[10]。在晚期頭頸部鱗狀細胞癌患者中，組織缺氧患者(pO2值<2.5 mmHg)2年腫瘤控制率低于對照組(P=0.01)[11]。原發(fā)腫瘤和轉移淋巴結氧合不良的患者與氧合良好的患者比較，氧合不良組無病生存率(26%vs.73%，P=0.005)和總生存率(35%vs.83%，P=0.02)較后者均不佳[12]。國際性的多中心研究也證實了腫瘤組織缺氧與預后不佳有密切聯系[13]。宮頸癌中結果類似，氧合不良的患者無病生存率、總生存率等預后評價指標都劣于氧合良好的患者；70%的復發(fā)性疾病患者的中位pO2值<10 mmHg[14-16]。進一步研究表明，腫瘤缺氧體積，即pO2值<5 mmHg的腫瘤體積，是局部控制、無病生存和總生存的重要預后因[17]。但現實中，接受規(guī)范貧血治療的患者比例卻不樂觀，歐洲數據顯示貧血治療率為40%[1]，美國僅有20%患者接受了貧血治療[18]，國內更是90%以上的患者未行規(guī)范貧血治療[2]。多數患者僅在重度貧血時才接受輸血以糾正貧血，然而臨床實踐證實輸血糾正貧血對腫瘤患者弊大于利[19]。故在輕、中度貧血時及時糾正貧血對癌癥患者是很重要的。

盡管CRA發(fā)病率很高，并與患者不良預后有關，針對CRA治療的相關臨床對照研究卻很少，其在臨床實踐中的有效解決仍然具有挑戰(zhàn)性。文獻提示宮頸癌患者貧血的危險因素為年齡、腫瘤大小、腫瘤侵犯組織導致的出血，多為鐵缺乏相關貧血[20]。因此，我們以琥珀酸亞鐵為例，篩選了本院2021年部分宮頸癌伴貧血患者，統(tǒng)計其血紅蛋白測量值等臨床數據，對口服鐵劑治療CRA的療效進行分析。宮頸癌的治療策略可分為兩大方向，ⅡB期以前的患者手術為主，根據術后病理決定是否需要補充放化療；ⅡB期及以后的患者以根治性放化療為主。為了探究不同的治療策略下，以及兩種策略對應的不同分期的患者各自的貧血程度和治療效果是否存在區(qū)別，我們將實驗組和對照組進一步按術后輔助放化療和根治性放化療分為2個亞組進行分析。在接受貧血治療前，實驗組及對照組在病理類型、臨床分期、貧血分級、抗腫瘤治療方案等基線條件上并差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；術后輔助放化療和根治性放化療的亞組間，在基線數據上組內均差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療前，實驗組患者的Hb為(94.00±5.82)g/L，對照組為(96.20±5.52)g/L(P=0.055)；分層分析時各亞組間治療前Hb水平也無明顯差異(P=0.133，P=0.232)。行琥珀酸亞鐵聯合維生素C治療1個月后，實驗組Hb較對照組顯著升高(P<0.05)。實驗1組與對照1組比較結果一致(P=0.001)。實驗2組與對照2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.061)，這可能與樣本量較少，或一部分患者在治療中仍存在陰道出血，以及根治患者放化療強度較輔助治療更大有關。結合指南及其他相關研究，我們將治療后Hb升高≥20 g/L或Hb恢復正常水平的患者占所有患者的比例定義為治療總有效率。實驗組的總有效率達48%，優(yōu)于對照組的12%(P<0.01)；分層分析時，各亞組間比較也差異有統(tǒng)計學意義(P=0.01，P=0.024)，提示規(guī)范治療后輔助放化療和根治放化療的患者貧血情況均可得到顯著改善。此外，放療和化療均會導致不同程度的胃腸道反應，鐵劑的應用中也常有腹脹、便秘等消化道癥狀出現。但對本研究中所涉及患者的消化道進行統(tǒng)計發(fā)現，實驗組的胃腸道不良反應發(fā)生率為88%，與對照組的92%比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.51)；分層分析時結果一致(P=1)。所以我們得出結論，琥珀酸亞鐵聯合維生素C糾正宮頸癌患者貧血的療效是肯定的，且安全性可靠，應該在輕、中度貧血患者中早期、規(guī)范使用，這將有益于改善患者的生活質量，并增加獲得較好預后結局的可能。

需指出的是，我們的研究也存在以下一些不足。其一，臨床工作中忽視了對患者血清鐵蛋白的監(jiān)測，無法判斷患者體內鐵儲備情況，故而不能更準確地評價療效，在以后的工作中有待完善。其二，國內外指南中推薦促紅細胞生成素為治療貧血的標準方法之一，然本研究的同期患者中，應用此治療手段的患者較少，且部分患者治療不規(guī)范，故研究中未能將琥珀酸亞鐵聯合維生素C的療效與標準治療手段進行比對，后續(xù)可進一步探究。其三，本文系一項回顧性的研究，可能存在一定的選擇偏移。

隨著腫瘤治療水平的不斷提升，人們對患者預后、生存質量的關注越來越多，CRA的治療也進一步得到規(guī)范。中國臨床腫瘤學會2021年發(fā)表的腫瘤相關性貧血臨床實踐指南[20]中建議，當Hb≤110 g/L，或較基線下降超過20 g/L時就應該進行貧血相關評估。貧血治療的手段主要有輸血、紅細胞生成刺激劑、鐵劑等，其中輸血僅作為急救處理，不建議早期、常規(guī)使用。臨床中，口服鐵劑的應用較為普遍，其使用及停藥均應參考血清鐵蛋白值，然而鐵劑在婦科腫瘤中的相關臨床對照研究較少，且口服鐵劑的吸收率較腸外鐵劑差，如何提高口服鐵劑的人體利用率、其療效和安全性的研究可能是后續(xù)藥物研究的方向之一。

利益相關聲明：本文作者聲明不存在任何與本論文相關的利益沖突。

作者貢獻說明：劉夢雨：實驗設計、數據收集、統(tǒng)計分析、論文撰寫；尹萍：數據收集、文獻檢索；李陽：文獻檢索、論文修改；李惠欣：文獻檢索；徐寒子：指導、經費申請、論文修改。