張 雯 ，封 靜，趙愛(ài)麗，李大偉,2，閆志猛

（1. 山東省藥學(xué)科學(xué)院，新型緩控釋制劑與藥物靶向遞送系統(tǒng)山東省工程研究中心，國(guó)家藥監(jiān)局藥物制劑技術(shù)研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 濟(jì)南 250101；2. 山東福瑞達(dá)醫(yī)藥集團(tuán)有限公司 山東省黏膜與皮膚給藥技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 濟(jì)南 250101；3. 濟(jì)南醫(yī)澤生物科技有限公司，山東 濟(jì)南 250031）

特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病，臨床以反復(fù)發(fā)作的慢性濕疹樣皮疹為主要表現(xiàn)，伴有顯著的皮膚干燥和瘙癢，由于患者常合并過(guò)敏性鼻炎、哮喘等其他特應(yīng)性疾病，故被認(rèn)為是一種系統(tǒng)性疾病，其慢性病程和反復(fù)復(fù)發(fā)的特點(diǎn)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。近30年全球范圍內(nèi)AD患病率逐漸增加，發(fā)達(dá)國(guó)家兒童AD患病率達(dá)10 %～20 %，成人患病率高達(dá)10 %[2]。我國(guó)AD發(fā)病率也不斷升高，受累及的人群涉及各年齡段，2014年12城市調(diào)查表明，1～12個(gè)月嬰兒AD患病率為30.48 %，1～7歲兒童AD患病率達(dá)12.94 %；15省橫斷面研究表明，門(mén)診皮炎濕疹患者中成人AD占4.6 %[3]。

有研究認(rèn)為，遺傳易感性、環(huán)境因素和免疫因素相互作用導(dǎo)致AD發(fā)病，家族成員有過(guò)敏性疾病史是本病最強(qiáng)的風(fēng)險(xiǎn)因素。Th2型炎癥是AD的基本特征，由2型輔助性T（Th2）細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和2型固有淋巴樣細(xì)胞等產(chǎn)生的白介素4、白介素13（IL-4、IL-13）是介導(dǎo)AD發(fā)病的重要細(xì)胞因子[1]。

本文對(duì)近6年來(lái)國(guó)內(nèi)外上市的AD治療藥物進(jìn)行概述，并對(duì)所列藥品在臨床上應(yīng)用特點(diǎn)進(jìn)行分析，以期為后續(xù)該領(lǐng)域的藥物開(kāi)發(fā)提供參考。

1 生物制劑

1.1 度普利尤單抗

度普利尤單抗（dupilumab）是一種全人源化的IgG4亞類(lèi)單克隆抗體，作為IL-4受體α（IL-4R α）拮抗劑，通過(guò)與細(xì)胞表面IL-4和IL-13共同受體的IL-4 R α亞單位結(jié)合，抑制IL-4和IL-13信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致酪氨酸蛋白激酶-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子6（JAK-STAT6）通路下游受體信號(hào)下調(diào)，從而阻斷AD發(fā)生發(fā)展[4]。

2020年，度普利尤單抗注射液（達(dá)比妥?）獲批在國(guó)內(nèi)上市，規(guī)格為300 mg（2.0 ml）和200 mg（1.14 ml）。達(dá)比妥?采用皮下注射給藥，適用于治療外用藥控制不佳或不建議使用外用藥的12歲及以上青少年和成人中重度AD，可與或不與外用皮質(zhì)類(lèi)固醇聯(lián)合使用。針對(duì)成人及不同體重的青少年患者，初始給藥劑量為600 mg或400 mg，繼以每?jī)芍芤淮谓o予300 mg或200 mg。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有注射部位反應(yīng)、結(jié)膜炎、瞼緣炎和口腔皰疹[5]。

一項(xiàng)針對(duì)中重度AD成人患者的首次開(kāi)放式前瞻性研究表明，應(yīng)用度普利尤單抗的患者在最長(zhǎng)達(dá)3年的臨床試驗(yàn)期間獲得了良好的療效和安全性。2677例患者中有347例患者的療程達(dá)148周，平均服藥依從性為98.2 %。治療期間，患者的AD體征和癥狀持續(xù)改善，148周時(shí)度普利尤單抗組濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)改善50 %（EASI 50）的患者比例為98.3 %，EASI 75為96.6 %，EASI 90為87.9 %，研究者總體評(píng)估（IGA）評(píng)分0或1（“清除”或“幾乎清除”）的患者比例為74.1 %[4]。在國(guó)內(nèi)進(jìn)行的一項(xiàng)16周治療期、12周隨訪期、隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床研究結(jié)果表明，165例中國(guó)中度至重度AD成年患者使用度普利尤單抗治療后的安全性特征與全球成人相似[4-5]。

一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)篩選了251例12～17歲局部治療無(wú)法控制的中重度AD患者，結(jié)果表明，度普利尤單抗組16周達(dá)到EASI 75和達(dá)到IGA 0或1的患者比例明顯高于安慰劑組；在各治療組中，不良事件的發(fā)生率相似，未發(fā)生嚴(yán)重或?qū)е轮委熤袛嗟氖录?；度普利尤單抗組結(jié)膜炎和注射部位反應(yīng)發(fā)生率較安慰劑組高，此結(jié)果與成人類(lèi)似。另一項(xiàng)12～17歲中度至重度AD開(kāi)放性延長(zhǎng)研究結(jié)果表明，隨訪至52周，度普利尤單抗組的安全性特征與16周相似，青少年患者的長(zhǎng)期安全性特征與成人患者一致。此外，多項(xiàng)臨床研究結(jié)果表明，度普利尤單抗聯(lián)合外用糖皮質(zhì)激素對(duì)AD癥狀改善作用優(yōu)于安慰劑組[4]。

1.2 曲洛吉努單抗

曲洛吉努單抗（tralokinumab）是一種與IL-13高親和力結(jié)合的全人源化IgG4單克隆抗體。IL-13是2型免疫應(yīng)答的天然細(xì)胞因子，曲洛吉努單抗通過(guò)阻斷IL-13與IL-13Rα1/IL-4 Rα受體復(fù)合物的相互作用，抑制IL-13的生物活性，從而抑制IL-13誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子、趨化因子和IgE的釋放反應(yīng)[6]。

曲洛吉努單抗注射液（ADBRY?）于2021年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，規(guī)格為150 mg/ml，適用于治療不能通過(guò)局部處方療法充分控制疾病或當(dāng)這些療法不可取時(shí)的中度至重度AD成人患者，可與或不與外用皮質(zhì)類(lèi)固醇聯(lián)合使用。在歐盟上市的同一藥品Adtralza?將適應(yīng)人群擴(kuò)大至接受全身治療的12歲及以上青少年中度至重度AD患者。曲洛吉努單抗目前在國(guó)內(nèi)已獲批臨床。ADBRY?通過(guò)皮下注射給藥，初始劑量為600 mg，隨后每隔一周給藥300 mg。曲洛吉努單抗可能引起嚴(yán)重的超敏反應(yīng)，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括上呼吸道感染、結(jié)膜炎、注射部位反應(yīng)和嗜酸性粒細(xì)胞增多[6-7]。

ECZTRA 1和ECZTRA 2是兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的多國(guó)52周臨床試驗(yàn)，分別包括802名和794名接受全身治療的成年患者，以評(píng)估每隔一周給藥300 mg的曲洛吉努單抗作為單一療法在中重度AD患者中的療效和安全性，主要終點(diǎn)為第16周IGA評(píng)分為0或1和/或第16周EASI 75的患者比例。結(jié)果表明，第16周，與安慰劑組相比，接受曲洛吉努單抗治療的患者中，ECZTRA 1組的IGA評(píng)分0或1的患者比例為16 %和7 %，EASI 75的患者比例為25 %和13 %；ECZTRA 2組對(duì)應(yīng)分別為21 %和9 %，及33 %和10 %。ECZTRA 3是一項(xiàng)雙盲、安慰劑加局部皮質(zhì)類(lèi)固醇（topical corticosteroid，TCS）對(duì)照試驗(yàn)，患者按2:1隨機(jī)分為皮下注射曲洛吉努單抗300 mg或安慰劑，每2周一次，16周內(nèi)根據(jù)需要給予TCS，主要終點(diǎn)為第16周IGA評(píng)分為0或1和/或第16周EASI 75的患者比例。結(jié)果表明，第16周，與安慰劑組相比，接受曲洛吉努單抗治療的患者中，IGA評(píng)分0或1的患者比例為38 %和27 %，EASI 75的患者比例為56 %和37%[6,7]。在ECZTRA 1和ECZTRA 2中，在最初16周的治療期間分別有76.4 %和61.5 %接受曲洛吉努單抗的患者報(bào)告不良事件，接受安慰劑治療的患者中77.0 %和66.0 %的患者報(bào)告不良事件。在ECZTRA 3中，71.4 % 曲洛吉努單抗組患者和66.7 %安慰劑組患者在前16周內(nèi)發(fā)生了不良反應(yīng)，大多數(shù)不良事件的嚴(yán)重程度為輕度或中度[8]。

1.3 奈莫利珠單抗

瘙癢是AD的最主要癥狀，可引起睡眠障礙甚至身心問(wèn)題，影響患者生活質(zhì)量，同時(shí)“瘙癢-搔抓”惡性循環(huán)可能誘發(fā)加重AD，控制瘙癢癥狀是AD治療的主要目的之一[1]。

奈莫利珠單抗（nemolizumab）是一種人源化抗人白介素31受體A（IL-31RA）單克隆抗體，通過(guò)與IL-31競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合IL-31RA，抑制IL-31與受體結(jié)合以及隨后向細(xì)胞內(nèi)傳遞信號(hào)，從而抑制瘙癢。奈莫利珠單抗注射液（Mitchga?）于2022年經(jīng)PMDA批準(zhǔn)用于13歲及以上的兒童及成人在現(xiàn)有治療效果不理想的情況下治療AD的瘙癢癥狀，規(guī)格為60 mg，一次皮下注射60 mg，間隔4周給藥[9]。目前Mitchga?未在其他國(guó)家上市。

一項(xiàng)對(duì)215例13歲及以上AD患者進(jìn)行安慰劑對(duì)照隨機(jī)雙盲對(duì)比試驗(yàn)和非對(duì)照長(zhǎng)期用藥試驗(yàn)，分為與現(xiàn)有外用治療方案聯(lián)合使用60 mg 奈莫利珠單抗組和安慰劑組，每隔4周給藥一次，皮下給藥16周，并分別以16周后的瘙癢VAS變化率和EASI變化率作為主要和次要的有效性評(píng)估指標(biāo)，隨后60 mg皮下給藥52周觀察長(zhǎng)期用藥有效性和安全性。結(jié)果表明，用藥16周后奈莫利珠單抗治療組和安慰劑組之間相比，改善效果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：瘙癢VAS變化率為-42.84 %和-21.39 %，EASI變化率為-45.85 %和-33.24 %；用藥68周后，用藥組和從安慰劑轉(zhuǎn)為用藥組的瘙癢VAS變化率分別為-65.87 %和-69.46 %，EASI變化率分別為-78.22 %和-73.79 %。試驗(yàn)期間不良反應(yīng)發(fā)生率為58.1 %，主要不良反應(yīng)為AD、細(xì)胞因子異常、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加、鼻咽炎、蜂巢炎及蕁麻疹[9-10]。

2 Janus激酶抑制劑

Janus激酶（Janus kinase，JAK）是細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶，當(dāng)細(xì)胞因子和相關(guān)受體結(jié)合時(shí)被激活，JAK可在細(xì)胞內(nèi)啟動(dòng)下游信號(hào)，影響細(xì)胞活動(dòng)重要基因的表達(dá)和免疫功能?；谧饔冒悬c(diǎn)不同，JAK抑制劑可分為非選擇性JAK抑制劑和選擇性JAK抑制劑。非選擇性JAK抑制劑能阻斷多條JAK相關(guān)信號(hào)通路；選擇性JAK抑制劑提高了對(duì)某一種與疾病相關(guān)的JAK的選擇性，同時(shí)降低了對(duì)與疾病相關(guān)性較低和（或）對(duì)其抑制可能造成安全性風(fēng)險(xiǎn)增加的JAK的抑制活性，是JAK抑制劑開(kāi)發(fā)的趨勢(shì)[3]。

2.1 巴瑞替尼

巴瑞替尼（baricitinib）是一種口服選擇性JAK1/JAK2抑制劑，可抑制AD發(fā)病機(jī)制中包括IL-4、IL-5、IL-13、IL-22和IL-31在內(nèi)的數(shù)種細(xì)胞因子[11]。巴瑞替尼片（Olumiant?）2017年經(jīng)EMA批準(zhǔn)用于接受系統(tǒng)治療的中度至重度AD成年患者，規(guī)格為2 mg和4 mg，該適應(yīng)癥未在中國(guó)和美國(guó)獲批。Olumiant?推薦劑量為4 mg，每日一次；每日一次2 mg劑量適用于≥75歲的患者，或有慢性或反復(fù)感染史的患者[12]。

兩項(xiàng)臨床研究評(píng)估巴瑞替尼單藥治療成人中重度AD的療效，均隨機(jī)分為4 mg治療組、2 mg治療組和安慰劑組。結(jié)果表明，經(jīng)1周治療，4 mg組的瘙癢應(yīng)答率（瘙癢評(píng)分較基線下降≥4分的比例）顯著高于安慰劑組；經(jīng)2周治療，2 mg組的瘙癢應(yīng)答率顯著高于安慰劑組。兩項(xiàng)研究中4 mg組和2 mg組患者在16周時(shí)EASI 75分別為24.8 %和18.7 %以及21.1 %和17.9 %，均顯著優(yōu)于安慰劑組（8.8 %以及6.1 %）。Meta分析表明，巴瑞替尼在治療AD時(shí)最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是上呼吸道感染、頭痛和鼻咽炎[11-12]。

2.2 烏帕替尼

烏帕替尼（upadacitinib）是一種選擇性和可逆的JAK抑制劑，優(yōu)先抑制JAK1或JAK1/3的信號(hào)，對(duì)通過(guò)JAK2信號(hào)的細(xì)胞因子受體具有功能選擇性。JAK1在炎癥細(xì)胞因子信號(hào)中起重要作用，烏帕替尼抑制JAK1可減少許多驅(qū)動(dòng)其癥狀、體征和癥狀介質(zhì)的信號(hào)傳導(dǎo)，從而減輕炎癥反應(yīng)[13]。

2022年，烏帕替尼緩釋片（瑞福?）經(jīng)NMPA批準(zhǔn)用于治療成人和12歲及以上兒童及青少年的難治性、中度至重度特應(yīng)性皮炎，規(guī)格為15 mg和30 mg，推薦劑量為每日一次，每次15 mg或30 mg。常見(jiàn)的不良事件包括痤瘡、上呼吸道感染、鼻咽炎、頭痛、外周血CPK升高、帶狀皰疹、貧血和中性粒細(xì)胞減少等[14]。

兩項(xiàng)臨床研究Measure Up1和Measure Up2評(píng)估了烏帕替尼單藥治療12歲及以上青少年和成人中重度AD的療效。結(jié)果表明，相較于安慰劑，30 mg組和15 mg組分別在第2天和第3天即能顯著緩解瘙癢癥狀，在1周時(shí)即能顯著減輕皮損嚴(yán)重程度；至16周時(shí)，兩項(xiàng)研究的30 mg組和15 mg組的瘙癢應(yīng)答率分別為60.0 %和52.2 %，59.6 %和41.9 %，均顯著高于安慰劑組的11.8 %和9.1 %；兩項(xiàng)研究30 mg組和15 mg組的EASI 75比例分別為79.7 %和69.6 %，72.9 %和60.1 %，均顯著高于安慰劑組的16.3 %和13.3 %[14]。

一項(xiàng)評(píng)估烏帕替尼與度普利尤單抗治療成人中度至重度AD患者的安全性和有效性臨床研究結(jié)果表明，924例患者中有348例隨機(jī)接受烏帕替尼治療，344例隨機(jī)接受度普利尤單抗治療。在第16周，烏帕替尼組和度普利尤單抗組EASI 75的患者比例為71.0 %和61.1 %；治療第1周瘙癢改善效果烏帕替尼組明顯優(yōu)于度普利尤單抗組。接受烏帕替尼治療的患者嚴(yán)重感染、皰疹濕疹、帶狀皰疹和實(shí)驗(yàn)室相關(guān)不良事件發(fā)生率更高，而接受度普利尤單抗治療的患者結(jié)膜炎和注射部位反應(yīng)發(fā)生率更高[15]。

2.3 迪高替尼

迪高替尼（delgocitinib）通過(guò)抑制Janus激酶家族（JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2）的所有激酶活性抑制各種細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，繼而通過(guò)抑制細(xì)胞因子誘發(fā)的免疫細(xì)胞和炎癥細(xì)胞的活化抑制皮膚炎癥及瘙癢癥狀[16]。迪高替尼軟膏（Corectim?）是全球首個(gè)JAK抑制劑的局部外用藥品，成人用0.5 %軟膏和兒童用0.25 %軟膏分別于2020年和2021年在日本上市，適用于2歲以上兒童及成人AD患者，每日2次，每次用量不超過(guò)5 g[17]。目前Corectim?尚未在中國(guó)及歐美等國(guó)家上市。

一項(xiàng)針對(duì)16歲及以上的158例中重度AD患者的臨床試驗(yàn)評(píng)估了迪高替尼的療效及安全性。給藥方法為每日2次0.5 % 迪高替尼軟膏，每次最多5 g，反復(fù)涂抹4周；在可繼續(xù)治療的病例中，每日2次，每次最多5 g，反復(fù)涂抹24周；療效的主要終點(diǎn)是4周結(jié)束治療時(shí)EASI 50或EASI 75的患者比例。在迪高替尼組和安慰劑組中EASI 50的患者比例為51.9 %和11.5 %；EASI 75的患者比例為26.4 %和5.8 %，證實(shí)了0.5 % 迪高替尼軟膏優(yōu)于安慰劑，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.8 %，長(zhǎng)期給藥的主要副作用為水痘樣疹[16-17]。

另一項(xiàng)臨床研究以137例輕癥到重癥的2歲以上16歲以下的AD患者為對(duì)象，每天2次涂抹0.25 %迪高替尼軟膏或安慰劑，1次最多4 g，連續(xù)涂抹4周。此后，在可繼續(xù)的病例中，每天2次涂抹0.25 %或0.5 %迪高替尼軟膏，1次最多5 g，反復(fù)涂抹52周。作為主要評(píng)價(jià)項(xiàng)目的涂布4周時(shí)的EASI得分變化率，迪高替尼組為-39.3 %，安慰劑組為10.9 %；在0.25 %或0.5 % 迪高替尼組長(zhǎng)期涂布期間，EASI評(píng)分的改善效果持續(xù)。試驗(yàn)期間主要不良反應(yīng)是用藥部位毛囊炎[17]。

2.4 蘆可替尼

蘆可替尼（ruxolitinib）通過(guò)抑制JAK1和JAK2介導(dǎo)的許多細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)造血和免疫功能產(chǎn)生影響[18]。蘆可替尼乳膏（Opzelura?）于2021年獲批上市，是首個(gè)也是唯一一個(gè)FDA批準(zhǔn)的局部外用JAK抑制劑，適用于傳統(tǒng)外用處方療法不可取或不能充分控制病情的12歲及以上非免疫功能低下的輕中度AD患者的短期和非持續(xù)性慢行治療，目前未在其他國(guó)家上市。Opzelura?推薦劑量為每周不超過(guò)60 g或每?jī)芍懿怀^(guò)100 g，每日2次給藥[18]。

包含1200多名12歲及以上成人和青少年輕中度AD患者的兩項(xiàng)隨機(jī)雙盲，含賦形劑對(duì)照的臨床研究TRuE-AD1和TRuE-AD2評(píng)估了蘆可替尼的療效。結(jié)果表明，與賦形劑相比，接受不同劑量蘆可替尼乳膏治療的患者在接受治療8周之后，達(dá)到主要終點(diǎn)即在第8周獲得較基線有2級(jí)改善的IGA為0或1的患者比例顯著優(yōu)于對(duì)照組，TRuE-AD1為53.8 %vs15.1 %，TRuE-AD2為51.3 %vs7.6 %；治療組患者的皮膚更清晰，瘙癢和睡眠障礙減少。此外，當(dāng)根據(jù)需要使用治療時(shí)，更清晰的皮膚可再保持44周。蘆可替尼的安全性與賦形劑組相似，使用后的刺痛或灼熱感很少[19]。

2.5 阿布昔替尼

阿布昔替尼（abrocitinib）通過(guò)阻斷三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合位點(diǎn)可逆性和選擇性地抑制JAK1以調(diào)控信號(hào)通路，阻止STAT的磷酸化和激活，減少產(chǎn)生參與AD進(jìn)展的關(guān)鍵因子和其他標(biāo)記物，從而發(fā)揮對(duì)AD的治療作用[20]。

阿布昔替尼片（希必可?）于2022年經(jīng)NMPA批準(zhǔn)上市，規(guī)格為：50，100，200 mg，適用于對(duì)其他系統(tǒng)治療（如激素或生物制劑）應(yīng)答不佳或不適宜上述治療的難治性、中重度AD成人患者。希必可?的推薦劑量為100 mg或200 mg，每日口服1次，常見(jiàn)的不良事件包括惡心、鼻咽炎、頭痛、上呼吸道感染和帶狀皰疹等[21]。

兩項(xiàng)為期1 2 周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)研究JADE MONO-1和JADE MONO-2評(píng)估了阿布昔替尼單藥治療12歲及以上青少年和成人中重度AD的療效。結(jié)果表明，200 mg組和100 mg組在第1天用藥后瘙癢癥狀即可得到改善；在2周時(shí)，200 mg組瘙癢應(yīng)答率接近50 %，100 mg組約20 %；至12周時(shí)，兩項(xiàng)研究的200 mg組和100 mg組的瘙癢應(yīng)答率分別為57.1 %和37.4 %，55.3 %和45.2 %，均顯著高于安慰劑組的14.90 %和11.5 %；對(duì)應(yīng)200 mg組和100 mg組的EASI 75比例分別為62.7 %和39.7 %，61.0 %和44.5 %，均顯著高于安慰劑組的11.8 %和10.4 %。大多數(shù)患者的不良反應(yīng)嚴(yán)重程度為輕度至中度，隨餐服用可能會(huì)減輕惡心癥狀[20-21]。

3 磷酸二酯酶4抑制劑

環(huán)核苷酸磷酸二酯酶4（phospho-diesterase 4，PDE4）是促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生的關(guān)鍵細(xì)胞內(nèi)酶，是AD治療的靶點(diǎn)之一，參與多種過(guò)敏性疾病及自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制。PDE4抑制劑通過(guò)降低AD患者白細(xì)胞中PDE4的活性增加水解環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的濃度，從而導(dǎo)致前列腺素2（PGE-2）、IL-23、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等促炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)下降而在AD中發(fā)揮抗炎作用[22]。

3.1 克立硼羅

克立硼羅（crisaborole）通過(guò)與cAMP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合到PDE4催化位點(diǎn)抑制PDE4的酶活性[23]。克立硼羅軟膏（舒坦明?）2020年經(jīng)NMPA批準(zhǔn)上市，適用于2歲及以上輕度至中度AD患者的局部外用治療，一日2次涂于患處，是國(guó)內(nèi)外首個(gè)上市的非激素外用PDE4抑制劑，最常報(bào)告的不良反應(yīng)是給藥部位疼痛[23-24]。

兩項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、賦形劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)AD-301和AD-302評(píng)估了克立硼羅在含2歲及以上兒童的輕中度AD患者上應(yīng)用的療效與安全性。1522例受試者按照2:1的比例分成兩組，分別接受克立硼羅和安慰劑治療28 d，在第29天通過(guò)研究者靜態(tài)全面評(píng)估（investigator′s static global assessment，ISGA）評(píng)分來(lái)衡量克立硼羅的有效性。將ISGA評(píng)分為0（皮損完全清除）或1（皮損幾乎完全清除），且與最初相比改善了兩級(jí)或兩級(jí)以上作為判定治愈的標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果表明，兩項(xiàng)研究的治療組患者的治愈率為32.8 %和31.4 %，均高于安慰劑組25.4 %和18.0 %[23]。

國(guó)內(nèi)一項(xiàng)評(píng)估克立硼羅軟膏在治療兒童輕中度AD中的療效及安全性試驗(yàn)選取了137例輕中度AD患兒為研究對(duì)象，其中65例觀察組患兒采用克立硼羅軟膏治療，72例對(duì)照組患兒采用丁酸氫化考的松乳膏治療，結(jié)果表明，觀察組治療2周后治療成功率高于對(duì)照組（73.8 %vs55.6 %，P＜0.05）；觀察組達(dá)到治療成功所需時(shí)間少于對(duì)照組（P＜0.05）；治療后觀察組AD積分指數(shù)（scoring atopic dermatitis index，SCORAD）評(píng)分低于對(duì)照組（4.8±3.4vs7.5±2.9，P＜0.05）；兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異[24]。

3.2 地法司特

地法司特 （difamilast）可選擇性抑制B亞型PDE4的活性，迅速止癢，改善睡眠質(zhì)量，實(shí)現(xiàn)AD的早期改善。地法司特軟膏（Moizerto?）2022年經(jīng)PMDA批準(zhǔn)在日本上市，適用于成人及2歲以上兒童治療AD，規(guī)格為成人用1 %和兒童用0.3 %，每日2次取適量涂抹于患處。該藥目前未在歐美國(guó)家上市，國(guó)內(nèi)正在進(jìn)口注冊(cè)中。主要不良反應(yīng)有痤瘡、色素沉著障礙、毛囊炎、瘙癢癥、接觸性皮炎等[25]。

兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了地法司特在成人和兒童中治療AD的療效和安全性。地法司特軟膏每日2次用于251例2～14歲AD兒童，在第4周的觀察終點(diǎn)，0.3 %，1 % 地法司特軟膏組的IGA評(píng)分成功率及皮疹消退75 %（PASI 75）的有效率均高于安慰劑組。另一項(xiàng)針對(duì)成人的Ⅲ期臨床研究表明，1 %地法司特軟膏組的瘙癢嚴(yán)重程度、生活質(zhì)量、情緒等方面較安慰劑組也有顯著改善[25]。

4 臨床應(yīng)用

中國(guó)特應(yīng)性皮炎診療指南（2020版）指出，AD的治療目標(biāo)是緩解癥狀、減少?gòu)?fù)發(fā)、提高生活質(zhì)量[1]。AD急性發(fā)作時(shí)需要快速控制瘙癢和炎癥，緩解瘙癢—搔抓循環(huán)，抑制炎癥因子持續(xù)積累導(dǎo)致疾病慢性進(jìn)展和復(fù)雜化[3]。目前已有對(duì)癥治療藥物如奈莫利珠單抗，而烏帕替尼緩釋片、阿布昔替尼片對(duì)于瘙癢的改善效果優(yōu)于度普利尤單抗[15,20]。研究表明，連續(xù)6～12個(gè)月的維持治療可有效減少病情復(fù)發(fā)，因此，長(zhǎng)期用藥的安全性和患者的依從性是臨床AD治療關(guān)注的重點(diǎn)[26]。

局部治療在AD治療中起著核心作用。TCS和局部鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（topical calcineurin inhibitors，TCI）是目前臨床上治療AD的常用藥物，主要適用于輕中度AD患者。但長(zhǎng)期使用TCS易導(dǎo)致皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張、痤瘡、瘀斑等不良反應(yīng)，加上患者對(duì)激素的恐懼心理，使得依從性差、療效不佳；而TCI會(huì)在用藥部位產(chǎn)生短暫但相對(duì)頻繁的燒灼和刺痛感[26]。作為針對(duì)新作用機(jī)制的克立硼羅軟膏、地法司特軟膏、迪高替尼軟膏為AD患者特別是2歲以上的兒童AD患者提供了新的局部、非類(lèi)固醇類(lèi)療法，不良反應(yīng)輕微，長(zhǎng)期用藥安全性良好。

對(duì)于中、重度的AD患者，常需要由局部治療升級(jí)至系統(tǒng)治療，環(huán)孢素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和霉酚酸酯在臨床實(shí)踐中有一定療效，但由于潛在的藥物毒性，并非合理的長(zhǎng)期治療選擇[26]。巴瑞替尼片相對(duì)于度普利尤單抗、曲洛吉努單抗等皮下注射的給藥方式、冷藏的保存方式而言，用藥更經(jīng)濟(jì)方便，患者依從性更高。阿布西替尼片的上市對(duì)其他系統(tǒng)治療（如激素或生物制劑）應(yīng)答不佳或不適宜上述治療的難治性、中重度AD成人患者帶來(lái)突破療法，可在1 h快速達(dá)峰起效，一天內(nèi)顯著緩解瘙癢，同時(shí)快速清除皮損，在療效和安全性方面得到雙重獲益。烏帕替尼緩釋片也為12歲及以上兒童及青少年的難治性、中度至重度AD給予了有力補(bǔ)充。

5 結(jié)語(yǔ)

歷數(shù)近年上市的治療AD藥物，無(wú)論是磷酸二酯酶抑制劑、單克隆抗體還是JAK抑制劑，均以新的作用機(jī)制克服現(xiàn)有療法的局限性，但在解決傳統(tǒng)療法臨床應(yīng)用缺陷的同時(shí)也帶來(lái)了新的風(fēng)險(xiǎn)。FDA批準(zhǔn)的大多數(shù)JAK抑制劑在標(biāo)簽中加有黑框警告，巴瑞替尼和烏帕替尼有“嚴(yán)重感染、惡性腫瘤和血栓風(fēng)險(xiǎn)”；奈莫利珠單抗不良反應(yīng)發(fā)生率較高；度普利尤單抗在真實(shí)世界中所致結(jié)膜炎的發(fā)生率高達(dá)62 %[4]。因此，中重度及難治性AD患者局部和系統(tǒng)治療的臨床需求仍未得到滿(mǎn)足，需要更多高效、耐受性更好、能快速持久地解決AD炎癥性病變和瘙癢的藥物問(wèn)市。