劉繼芳 陳 璇

失眠根據(jù)病程分為短期失眠（病程＜3 個月）和慢性失眠（病程≥3 個月）。失眠常伴隨其他健康問題，有時很難確定兩者之間的因果關(guān)系，無論屬于“原發(fā)性”還是“繼發(fā)性”，均需要針對失眠本身進(jìn)行獨立的臨床干預(yù)，防止癥狀遷延或反復(fù)[1]。失眠易反復(fù)發(fā)作及慢性持續(xù)，在人群中，慢性失眠患者占6%～10%。失眠程度與年齡、性別、抑郁、焦慮有關(guān)。失眠的程度很可能會隨年齡增加而提高，女性出現(xiàn)失眠可能性較男性高[2]。

目前，臨床上用于治療失眠的西藥有一定的不良反應(yīng)，中醫(yī)治療是一種很好的補充。中醫(yī)用于失眠的治療有良好的效果，可以顯著改善患者失眠的臨床癥狀，也不存在成癮性問題[3-4]。甜夢口服液經(jīng)明代《奇效良方》枸杞丸加味而成，是經(jīng)多年臨床實踐的驗方，采用地道藥材科學(xué)提煉而成。經(jīng)臨床驗證，對失眠、抑郁、焦慮，及軀體疾病共病失眠、抑郁、焦慮等神經(jīng)、精神疾病均有一定的療效[5]。本研究以醫(yī)療保健系統(tǒng)為研究角度，采用真實世界研究方法，對接受甜夢口服液（試驗組）和烏靈膠囊（對照組）治療失眠患者的臨床研究數(shù)據(jù)進(jìn)行整理，收集患者接受不同治療方法的醫(yī)療成本和效果數(shù)據(jù)，構(gòu)建決策樹模型，應(yīng)用成本-效果分析法進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)收集

甜夢口服液的療效數(shù)據(jù)來源于一項隨機對照臨床試驗[6]，烏靈膠囊的療效數(shù)據(jù)來源于文獻(xiàn)《烏靈膠囊治療睡眠障礙有效性及安全性的Meta分析》[7]。全面檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺以及中文期刊全文數(shù)據(jù)庫等權(quán)威數(shù)據(jù)庫，搜集所有烏靈膠囊治療失眠的臨床研究，根據(jù)PICOS原則[8]，針對烏靈膠囊治療失眠制定了完善的文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用Review Manager 5.3 軟件對搜集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行合并處理，獲得可對比的療效數(shù)據(jù)[9]。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：了解并同意參加本研究，簽署了知情同意書；患者符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3 版（CCMD-3）中第5 類“心理因素相關(guān)生理障礙”的非器質(zhì)性睡眠障礙中的失眠癥，符合中醫(yī)心脾兩虛型、心膽氣虛型不寐的辨證分型標(biāo)準(zhǔn)；沒有使用其他治療失眠藥物，若服用其他治療失眠的藥物，須停藥超過一周。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重軀體疾??；睡眠呼吸暫停綜合征；其他精神疾病伴睡眠障礙；酒精、藥物等精神活性物質(zhì)依賴者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：合并使用本方案禁止使用的中西藥物；未按規(guī)定用藥。

1.3 治療方法

試驗組給予甜夢口服液[榮昌制藥（淄博）有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20153070，規(guī)格：10 ml×10 支/盒]口服，20 ml/次，2 次/d，治療4 周。對照組給予烏靈膠囊（浙江佐力藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z19990048，規(guī)格：0.33 g×18 粒/盒）口服，3 粒/次，3 次/d，治療4 周。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[10]，按匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）總分減分率來評定兩組的臨床療效。無效：總分減分率＜25%；有效：總分減分率≥25%；顯效：總分減分率≥50%；臨床控制：總分減分率≥75%。治療有效率（%）=（臨床控制+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)；PSQI 總分減分率=（治療前總分－治療后總分）/治療前總分。

1.5 成本確定

本研究以醫(yī)療保健系統(tǒng)角度開展研究，只納入了直接醫(yī)療成本進(jìn)行分析，包括藥品費用、不良反應(yīng)處理費用、檢查化驗費用等。由于臨床試驗未報道不良反應(yīng)，且兩組檢查化驗費用一致，因此僅考慮藥品費用。本研究成本數(shù)據(jù)根據(jù)臨床試驗方案、真實世界研究數(shù)據(jù)和相關(guān)文獻(xiàn)資料結(jié)合專家意見，藥品費用來源于中國市場價格，甜夢口服液與烏靈膠囊價格均來源于近3年平均中標(biāo)價，同時結(jié)合臨床用藥習(xí)慣，參考藥品說明書來確定各治療方案的用藥劑量、療程和費用[11-13]。單療程的治療費用通過每種治療方案中藥物單價結(jié)合治療療程及用法用量計算得來，藥品成本見表1。

表1 藥品成本情況

1.6 敏感性分析

敏感性分析是在一定范圍內(nèi)檢測研究假設(shè)、概率估計、各參數(shù)取值對分析結(jié)果穩(wěn)定性的影響[6,14]。本研究在多篇臨床研究文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行比較研究，在敏感性分析部分主要討論兩個方面的不確定性對結(jié)果的影響。

1.6.1 單因素敏感性分析本研究單因素敏感性分析涉及的變量主要包括成本及效果指標(biāo)，主要包括甜夢口服液藥物費用、烏靈膠囊藥物費用、甜夢口服液治療有效率以及烏靈膠囊治療有效率。藥物成本按近3年的中標(biāo)最高價和最低價確定，其他費用以及效果指標(biāo)通過上下波動5%來確定。

1.6.2 抽樣不確定性利用Treeage 2011 軟件，采用Monte Carlo 方法進(jìn)行1 000 次有放回的重復(fù)抽樣，根據(jù)抽樣結(jié)果繪制成本-效果可接受曲線。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析

將符合納排標(biāo)準(zhǔn)的患者納入研究，對試驗組和對照組患者治療效果進(jìn)行比較。若效果無顯著差異，則采用最小成本分析法進(jìn)行評價，即成本最小方案經(jīng)濟(jì)性最優(yōu)。若有顯著差異，則進(jìn)行成本-效果分析。在成本-效果分析中，采用增量分析方法計算增量成本-效果比（ICER），根據(jù)ICER 大小判斷其經(jīng)濟(jì)性[9]。

2 結(jié)果

通過對臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行梳理，研究最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)病例133 例，分為試驗組（甜夢口服液）43 例和對照組（烏靈膠囊）90 例。

2.1 臨床效果比較

本研究的效果指標(biāo)為PSQI 總分和臨床療效，通過對比治療前后兩組PSQI 總分變化以及減分率，進(jìn)行臨床治療效果的比較。在PSQI 方面，治療前兩組PSQI 總分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組PSQI 總分較治療前降低，且試驗組總分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。試驗組治療有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2～3。

表2 兩組治療前后PSQI 總分比較(分,±s)

表2 兩組治療前后PSQI 總分比較(分,±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后對照組 90 15.76±1.63 8.46±3.45a試驗組 43 16.93±6.30 4.90±6.40ab

表3 兩組臨床療效比較

2.2 成本-效果分析

由于試驗組與對照組的治療效果差異有統(tǒng)計學(xué)意義，故選用成本-效果分析對甜夢口服液和烏靈膠囊進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價。根據(jù)疾病特點和專家意見構(gòu)建疾病模型，進(jìn)入模型的患者接受干預(yù)措施后，存在有效、無效兩種可能結(jié)果，事件發(fā)生概率來源于臨床試驗。具體模型結(jié)構(gòu)示意見圖1。

圖1 模型結(jié)構(gòu)示意

結(jié)果顯示，甜夢口服液可以更好地改善失眠患者狀況，但同時會增加治療成本。甜夢口服液方案每增加一個百分比有效率需要花費3.53 元，烏靈膠囊方案每增加一個百分比有效率需要花費3.70 元。失眠患者使用甜夢口服液與烏靈膠囊相比可以多獲得13.02%的治療有效率，但需要多花費32.17 元，ICER為2.47，明顯低于2019年我國人均GDP（70 892 元）。見表4。

表4 成本-效果分析

2.3 敏感性分析

2.3.1 單因素敏感性分析單因素敏感性分析結(jié)果顯示，甜夢口服液藥物費用對成本-效果分析的結(jié)果影響最大，所有結(jié)果的變化均未導(dǎo)致模型結(jié)果的變化，說明甜夢口服液治療失眠具有經(jīng)濟(jì)性。見表5。

表5 單因素敏感性分析結(jié)果

2.3.2 成本-效果可接受曲線成本-效果可接受曲線表示在某一項藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中，如圖2所示，當(dāng)意愿支付閾值設(shè)定為2.6 元左右時，甜夢口服液有50%的概率為優(yōu)勢方案。由于此意愿支付值明顯低于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)常用的閾值（我國人均GDP），說明一般情況下，甜夢口服液方案為優(yōu)勢方案，更具藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。

圖2 成本-效果可接受曲線

3 討論

甜夢口服液可有效改善失眠，但同時會增加治療成本。故使用成本-效果分析法評估甜夢口服液和烏靈膠囊的經(jīng)濟(jì)性，甜夢口服液方案每增加一個百分比有效率需要花費3.53 元，烏靈膠囊方案每增加一個百分比有效率需要花費3.70 元。失眠患者使用甜夢口服液與烏靈膠囊相比可以多獲得13.02%的治療有效率，但需要多花費32.17 元，ICER 為2.47 元，明顯低于2019年我國人均GDP（70 892 元），說明增加的成本是完全可以接受的。因此，本研究說明甜夢口服液治療失眠患者較烏靈膠囊的經(jīng)濟(jì)性好。

在本研究中，甜夢口服液與烏靈膠囊沒有開展隨機對照臨床試驗，因此根據(jù)嚴(yán)格的納入排除標(biāo)準(zhǔn)選用了已發(fā)表的有關(guān)臨床文獻(xiàn)。甜夢口服液的療效數(shù)據(jù)來源于一項隨機對照臨床試驗[6]，烏靈膠囊的療效數(shù)據(jù)來源于烏靈膠囊治療失眠的臨床療效與安全性的Meta分析。兩者并未做頭對頭臨床試驗比較，且因中醫(yī)治療的復(fù)雜性，國內(nèi)已發(fā)表的中成藥治療失眠的臨床文獻(xiàn)質(zhì)量以及標(biāo)準(zhǔn)度不高，可能會對結(jié)果產(chǎn)生一些影響。此外，在可以選擇的情況下，各種參數(shù)應(yīng)該盡可能選擇國內(nèi)的數(shù)據(jù)來源，減少偏倚。

在模型中，以全國人均GDP 作為閾值來源，但我國經(jīng)濟(jì)發(fā)展不平衡，各地區(qū)GDP 差異較大，意愿支付閾值對于各地區(qū)而言也是不同的，另外不同地區(qū)藥品價格可能會有所差異[14-15]。醫(yī)療決策部門可遵循當(dāng)?shù)氐膶嶋H情況，參考本研究結(jié)果制定相關(guān)決策。（本研究數(shù)據(jù)分析由北京三因循脈醫(yī)藥科技有限公司完成）