韓靜瑜,王黎萍,朱朝陽

代謝性腦病(ME)是由于血腦屏障破壞、自由基損傷和細(xì)胞凋亡等造成局部或全腦水腫、神經(jīng)遞質(zhì)傳遞障礙、代謝毒物蓄積所致，可表現(xiàn)為昏迷、偏癱、去大腦或去皮質(zhì)強(qiáng)直等[1]。起病表現(xiàn)為昏迷、偏癱、言語含糊等癥狀的ME可歸為卒中模擬病(SM)，指非卒中性病變而表現(xiàn)為急性卒中樣發(fā)作的一類疾病[2]。臨床醫(yī)生容易將ME與缺血性腦卒中混淆。ME若不能得到早期診斷及時(shí)治療,則會(huì)導(dǎo)致腦功能不可逆性損傷。紹興市人民醫(yī)院2018年1月—2020年12月初診缺血性腦卒中后被診斷為SM 12例，其中線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和腦卒中疾病樣發(fā)作(MELAS)7例、代謝性相關(guān)肝性腦病2例、高鈣血癥相關(guān)SM 1例、尿毒癥性腦病1例、酒精中毒性腦病1例。我們總結(jié)其中3例臨床資料，分析其發(fā)生誤診原因，以期提高臨床診斷準(zhǔn)確性。

1 病例資料

【例1】男，74歲。因“突發(fā)意識(shí)不清4 h”入院。既往體健，無煙酒、毒品嗜好。查體：淺昏迷，四肢肌力0級，肌張力低，雙側(cè)Babinski征陽性，雙下肢水腫。頭顱CT未見出血征象，首診考慮缺血性腦卒中，行血常規(guī)、凝血功能等檢查排除溶栓禁忌，予靜脈溶栓、橋接取栓，取栓術(shù)中未見責(zé)任血栓。入院第2日患者意識(shí)轉(zhuǎn)清，反應(yīng)遲鈍，四肢肌力Ⅳ級。完善相關(guān)檢查：天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶79 U/L，乳酸脫氫酶301.9 U/L，總蛋白60.7 g/L，白蛋白33.5 g/L；凝血酶原時(shí)間15.3 s(正常參考值10.0～13.5 s)，活化部分凝血活酶時(shí)間40.1 s(正常參考值23.5～33.5 s)，凝血酶時(shí)間22.9 s(正常參考值14.5～21.5 s)，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.92(正常參考值0.85～1.15)，纖維蛋白原1.9 g/L(正常參考值2.0～4.0 g/L)，乙型肝炎HBsAg、HBeAg、抗-HBc均陽性；血氨211 μmol/L；血尿便常規(guī)、血?dú)夥治?、電解質(zhì)未見明顯異常。腹部超聲示肝硬化；頭顱MRI檢查示：雙側(cè)基底核區(qū)錐體束對稱性T1低信號、T2高信號，F(xiàn)LAIR高信號，右側(cè)枕葉皮質(zhì)高信號(圖1a)。診斷：代謝性相關(guān)肝性腦病。給予護(hù)肝、抗病毒及B族維生素治療后反應(yīng)遲鈍好轉(zhuǎn)，簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分19分。期間出現(xiàn)雙下肢腫脹且持續(xù)加重。復(fù)查白蛋白29 g/L，考慮肝源性水腫，補(bǔ)充白蛋白后雙下肢水腫消退。1個(gè)月后復(fù)診，患者意識(shí)清楚、反應(yīng)靈敏，MMSE評分26分、四肢肌力Ⅴ級，頭顱MRI檢查示雙側(cè)基底核區(qū)錐體束對稱性異常信號較前消退，右側(cè)枕葉皮質(zhì)病灶消退(圖1b)。繼續(xù)抗病毒治療，目前尚在隨訪中。

圖1 代謝性相關(guān)肝性腦病患者頭顱MRI所示(男，74歲)

【例2】男，66歲。因“突發(fā)意識(shí)不清6 h”入院。有高血壓病史。查體：昏睡，構(gòu)音障礙，無頸抵抗，雙眼右側(cè)凝視，雙瞳孔等大等圓直徑3 mm，對光反射靈敏，雙側(cè)鼻唇溝對稱，右側(cè)肢體肌力0級、肌張力低，左側(cè)肢體肌力、肌張力正常，右側(cè)Babinski征陽性。頭顱CT檢查無異常。初診為缺血性腦卒中，予抗血小板聚集、擴(kuò)容等治療。入院3 d后患者呈昏迷狀態(tài)、出現(xiàn)右側(cè)肢體抽搐，持續(xù)數(shù)秒后好轉(zhuǎn)，查乳酸1.97 mmol/L(正常參考值0.9～1.7 mmol/L)，期間復(fù)測乳酸上升至2.61 mmol/L。頭顱MRI檢查示：左側(cè)額、頂、顳、枕葉大面積異常信號，非血管分布走行(圖2a)；MRS波譜相1.3 ppm出現(xiàn)乳酸峰(圖2b)。外送線粒體基因測序提示m.3243位點(diǎn)突變。診斷為MELAS。停用抗血小板聚集藥物，予精氨酸治療后患者意識(shí)轉(zhuǎn)清，眼位恢復(fù)正常，眼球各方向活動(dòng)充分，出院時(shí)右側(cè)肢體肌力恢復(fù)至Ⅲ級。

圖2 線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和腦卒中疾病樣發(fā)作患者頭顱MRI檢查所示(男，66歲)

【例3】男，74歲。因“右側(cè)肢體活動(dòng)不利伴言語障礙20 d”入院。既往體健。查體：意識(shí)清楚，言語含糊，無頸抵抗，雙瞳孔直徑3 mm，對光反射靈敏，額紋對稱，示齒鼻唇溝對稱，伸舌居中，右側(cè)肢體肌力Ⅲ級，左側(cè)肢體肌力、肌張力正常，右側(cè)病理征可疑陽性。頭顱CT檢查示左側(cè)額、頂、顳、枕葉及左側(cè)丘腦大面積低密度影。診斷：缺血性腦卒中。予抗血小板聚集、調(diào)脂治療。入院后體溫36.8 ℃，查血超敏C反應(yīng)蛋白22.16 mg/L，補(bǔ)體C40.56 g/L，血鈣3.35 mmol/L(正常參考值2.08～2.60 mmol/L)，三酰甘油1.9 mmol/L，總膽固醇3.34 mmol/L，肌酸激酶28.1 U/L，甲狀旁腺素437 pg/ml(正常參考值9～90 pg/ml)，血尿便常規(guī)無特殊；甲狀旁腺超聲示甲狀旁腺腺瘤或增生；病理檢查明確為左甲狀旁腺腺瘤。頭顱MRI增強(qiáng)掃描示：左側(cè)頂、枕葉局部腦回區(qū)域異常信號，未見強(qiáng)化灶(圖3)。考慮為高鈣血癥相關(guān)SM。停用抗血小板聚集藥物，改為唑來磷酸靜脈滴注降鈣治療?；颊咿D(zhuǎn)至乳甲外科行甲狀旁腺腺瘤切除術(shù)后血鈣降至正常，肌力恢復(fù)至Ⅴ級。

圖3 高鈣血癥相關(guān)代謝性腦病患者頭顱MRI檢查所示(男，74歲)

2 討論

ME多以急性或亞急性發(fā)病，臨床表現(xiàn)與SM相似。入院表現(xiàn)為肢體癱瘓、肢體麻木、意識(shí)障礙、失語、中樞性面癱、吞咽困難等卒中樣發(fā)作癥狀，出院明確為急性缺血性腦卒中以外的其他疾病為SM。臨床醫(yī)生在接診時(shí)容易將ME誤診為腦卒中，導(dǎo)致在診治初期延誤病情，故應(yīng)盡早根據(jù)病史、醫(yī)技檢查結(jié)果辨別，并針對原發(fā)代謝性疾病進(jìn)行治療可有效改善ME患者癥狀及預(yù)后。

肝性腦病為肝功能不全和(或)門體系統(tǒng)分流引起的腦功能障礙，由從亞臨床缺陷到昏迷的各種神經(jīng)精神癥狀組成[3]。肝性腦病分為隱蔽/最小肝性腦病和明顯肝性腦病。明顯肝性腦病是慢性肝病患者首次住院和再入院的最常見原因，發(fā)病率可達(dá)30%[4],可出現(xiàn)嗜睡、昏迷、嚴(yán)重定向障礙、震顫。急性肝性腦病常由高氨血癥引起，可出現(xiàn)昏迷和癲癇發(fā)作，頭顱MRI表現(xiàn)為雙側(cè)皮質(zhì)水腫，島葉皮質(zhì)、扣帶回和基底核區(qū)對稱性T2、FLAIR高信號[5-6]。本文例1以意識(shí)障礙和偏癱起病,急性病程,臨床符合急性腦卒中起病形式,發(fā)病早期頭顱CT未見腫瘤及出血異常影像,極易誤診為缺血性腦卒中。實(shí)驗(yàn)室檢查提示肝酶異常、高氨血癥、乙型肝炎肝硬化，提示急性肝功能不全，入院后頭顱MRI檢查提示雙側(cè)基底核區(qū)及右側(cè)枕葉異常信號。對稱性基底核區(qū)異常信號提示可能存在遺傳、中毒、代謝性疾病，詳細(xì)詢問病史及回顧患者檢查結(jié)果，排除遺傳、中毒、感染可能后考慮為代謝性相關(guān)肝性腦病。有研究顯示，基底核區(qū)T1高信號為慢性肝性腦病的特征性表現(xiàn)[7]。本例首診誤診為缺血性腦卒中的原因:一是既往史詢問不詳細(xì)(該患者病前有乙型肝炎病史且未規(guī)律治療),二是對代謝性疾病引起的意識(shí)障礙認(rèn)識(shí)不足，未能盡早完善進(jìn)一步檢查。本例確診后經(jīng)降氨、保肝、抗病毒治療，1個(gè)月后復(fù)查頭顱MRI示病灶較前縮小。

MELAS是細(xì)胞核基因或線粒體基因突變累及神經(jīng)系統(tǒng)與骨骼肌的一種線粒體遺傳病，表現(xiàn)為卒中樣發(fā)作、癲癇發(fā)作、癡呆、頭痛及精神障礙[8]。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元線粒體氧化磷酸化障礙，ATP減少引起多器官能量供應(yīng)障礙與本病發(fā)生有關(guān)。國外線粒體病發(fā)生率約為1/5000，我國線粒體病流行病學(xué)資料較少[9]。卒中樣發(fā)作占MELAS首發(fā)癥狀的70%，為神經(jīng)系統(tǒng)損害的最核心表現(xiàn)。MELAS患者多在40歲前出現(xiàn)卒中樣發(fā)作。線粒體病的診斷是在分析臨床表現(xiàn)的基礎(chǔ)上，借助醫(yī)技檢查以明確診斷。MELAS卒中樣發(fā)作期頭顱MRI檢查示顳、頂、枕葉大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)出現(xiàn)長T2信號,不按血管走行分布，MRS提示N-乙酰天門冬氨酸減少和波譜相1.3 ppm上出現(xiàn)乳酸峰[10-12]。MELAS患者特異性乳酸含量升高。回顧本文例2，晚發(fā)型中老年患者出現(xiàn)了單一腦梗死不能解釋的卒中樣表現(xiàn)、癲癇發(fā)作、乳酸酸中毒，頭顱MRI示病灶不按血管分布，線粒體基因測序提示m.3243位點(diǎn)突變，證實(shí)了MELAS的診斷。追問病史，發(fā)現(xiàn)患者幼年失聰，無MELAS家族史，為散發(fā)病例?；驒z測及肌肉活檢是進(jìn)一步確診線粒體病的新技術(shù)。MELAS治療策略是維持能量代謝平衡及加強(qiáng)線粒體功能，可以選用富含維生素飲食、輔酶Q10、艾地苯醌、精氨酸等。本例需與缺血性腦卒中鑒別，缺血性腦卒中為腦部血液供應(yīng)障礙、缺血缺氧導(dǎo)致的局部腦組織壞死，影像學(xué)主要表現(xiàn)為腦血管硬化、狹窄、血栓形成等，病灶符合按血管支配區(qū)域分布的特點(diǎn)。對于中老年患者出現(xiàn)大面積“腦梗死病灶”且病灶不按照血管走行分布或大血管未見栓塞時(shí)應(yīng)考慮MELAS可能。

甲狀旁腺增生、腺瘤、腺癌等原發(fā)性因素使甲狀旁腺激素(PTH)的合成、釋放過量，造成鈣、磷代謝紊亂，稱為原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(PHPT)[13]。PTH使骨骼鈣進(jìn)入細(xì)胞、轉(zhuǎn)運(yùn)到血液中導(dǎo)致血鈣升高。鈣參與膜興奮性和滲透性的改變、突觸傳遞的激活、細(xì)胞器功能和神經(jīng)膠質(zhì)-神經(jīng)元相互作用。高鈣血癥可導(dǎo)致認(rèn)知功能損害、昏迷、肢體活動(dòng)障礙等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[14]。鈣可使血管收縮、激活凝血系統(tǒng)、促進(jìn)血小板聚集。高鈣血癥干擾腎臟水鈉重吸收造成脫水和高凝狀態(tài)可能是導(dǎo)致腦卒中的原因。KOUFAKIS等[15]描述了1例63歲女性因言語不利4 h就診，幾小時(shí)內(nèi)病程迅速進(jìn)展出現(xiàn)左側(cè)肢體活動(dòng)不利、右側(cè)水平凝視麻痹，檢查提示高鈣血癥、甲狀旁腺腺瘤；切除甲狀旁腺腺瘤后患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀完全恢復(fù)。本文例3以類卒中形式起病，住院期間發(fā)現(xiàn)高鈣血癥、甲狀旁腺腺瘤，頭顱MRI增強(qiáng)掃描排除甲狀旁腺腺瘤轉(zhuǎn)移可能，甲狀旁腺腺瘤切除術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改善，提示高鈣血癥為其發(fā)病的原因。外科手術(shù)是目前治療PHPT的唯一有效方法[16]。高鈣血癥相關(guān)SM誤診的主要原因是臨床表現(xiàn)缺乏特異性，輕者可無癥狀，僅在常規(guī)篩查中發(fā)現(xiàn)血鈣水平升高，重者可導(dǎo)致昏迷甚至危及生命。當(dāng)接診以肢體無力、意識(shí)水平下降等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀就診患者時(shí)，極易與腦血管病混淆，此時(shí)要考慮到嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂所致腦病的可能[17]。

本文描述了3例ME均卒中樣起病，治療原發(fā)病后病情得以改善。其中例1與例2以意識(shí)障礙起病，伴隨偏癱癥狀。有研究表明，在嚴(yán)重貧血、缺氧、低血糖或輔酶缺少的狀態(tài)下，大腦皮質(zhì)和大腦中央灰質(zhì)內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞的代謝受到影響，因而可以出現(xiàn)不同程度的意識(shí)障礙。意識(shí)水平下降提示SM的可能性更高[6]。ME的腦電圖多為對稱性波形變慢，低血糖和甲狀腺功能亢進(jìn)所致的ME會(huì)出現(xiàn)波形變快[18]。腦電圖較頭顱MRI檢查特異度高，可在早期階段積極開展腦電圖檢測，對ME的診斷有著積極的作用。由于在實(shí)際工作中對以卒中樣起病的ME認(rèn)識(shí)不足，需要依據(jù)病史、神經(jīng)系統(tǒng)與實(shí)驗(yàn)室檢查聯(lián)合進(jìn)行診斷。本文3個(gè)案例表明鑒別ME與缺血性腦卒中的重要性，并強(qiáng)調(diào)在評估卒中樣癥狀患者時(shí)需要仔細(xì)考慮潛在的病理生理學(xué)機(jī)制，盡早采取對因治療。接診卒中樣發(fā)作患者時(shí)，醫(yī)師只能在有限的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行病史采集和體格檢查，常見病、多發(fā)病是其第一反應(yīng)，這導(dǎo)致了一些SM患者誤診為缺血性腦卒中。ME的發(fā)病機(jī)制廣泛、臨床表現(xiàn)多樣，目前尚未有統(tǒng)一共識(shí)或診斷標(biāo)準(zhǔn)，是ME容易誤漏診的主要原因。