鮑姣麗 周 菲

河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南省洛陽市 417000

肝性腦病是由患者嚴(yán)重肝臟功能疾病，導(dǎo)致的機(jī)體代謝性功能紊亂和中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)的一類綜合征，發(fā)病后的主要臨床癥狀有意識(shí)障礙、行為異常和昏迷等，并隨著疾病的進(jìn)展可導(dǎo)致患者全身多組織器官功能衰竭[1]。由于肝性腦病的發(fā)病和病情進(jìn)展十分復(fù)雜，多重因素影響患者的發(fā)病，增加了該病的治療難度[2]。常規(guī)的治療方案包括吸氧、營養(yǎng)支持、維持水電解質(zhì)平衡及抗感染治療等措施。肝性腦病患者在肝昏迷期間易合并全身感染，所以對(duì)于患者的抗感染治療十分重要。亞胺培南西司他丁是一種新型的碳青霉烯類廣譜抗生素，具有極小的分子結(jié)構(gòu)，極易滲透至菌體細(xì)胞，且能抑制其細(xì)胞壁合成，具有較好的抗菌活性[3]。而對(duì)于肝性腦病患者減少腸道氨的生成和吸收也是其治療的重點(diǎn)措施。拉克替醇是一種新型的腸道菌群調(diào)節(jié)藥物，可通過酸化腸道內(nèi)容物，減少腸道對(duì)氨的吸收，進(jìn)而對(duì)肝性腦病患者發(fā)揮較好的治療效果[4]。本文旨在評(píng)估對(duì)肝性腦病在亞胺培南西司他丁治療基礎(chǔ)上增加拉克替醇治療的臨床療效及對(duì)患者腸道菌群分布的影響，具體如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 觀察對(duì)象 選取2018年8月—2021年6月本院收治的70例肝性腦病患者，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組35例。觀察組：男18例、女17例，年齡40～75歲，平均年齡(59.87±9.97)歲，病程2～15d，平均病程(10.82±3.02)d；對(duì)照組：男20例、女15例，年齡40～75歲，平均年齡(61.09±9.76)歲，病程2～15d，平均病程(12.08±3.75)d。兩組基線資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者經(jīng)診斷確診為肝性腦病，符合《肝硬化肝性腦病診療指南》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)患者年齡40～75歲；(3)患者對(duì)亞胺培南西司他丁、拉克替醇等治療藥物無禁忌證；(4)患者家屬對(duì)研究內(nèi)容及治療方案知悉并簽署知情同意書；(5)研究方案經(jīng)過醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)審查批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者合并其他肝臟功能疾??；(2)入組前已經(jīng)接受其他治療方案干預(yù)的患者；(3)基礎(chǔ)資料、臨床檢測(cè)數(shù)據(jù)缺失或不完整的患者；(4)中途因各種原因自愿退出本研究的患者。

1.2 方法 兩組患者均給予肝性腦病的基礎(chǔ)治療，包括吸氧、營養(yǎng)支持、維持水電解質(zhì)平衡等。對(duì)照組以注射用亞胺培南西司他丁鈉(國藥集團(tuán)，規(guī)格：1.0g，國藥準(zhǔn)字H20074008)2.0g+250ml 0.9%氯化鈉注射液中稀釋后緩慢靜脈滴注，3次/d。觀察組以拉克替醇聯(lián)合亞胺培南西司他丁治療，亞胺培南西司他丁鈉用法、用量同對(duì)照組，另加拉克替醇散(正大天晴藥業(yè)，規(guī)格：5g，國藥準(zhǔn)字H20020596)口服，給藥劑量為0.6g/(kg·d)，分3次服用。兩組患者連續(xù)治療2周后評(píng)估效果。

1.3 評(píng)價(jià)方案 (1)臨床療效：參照《中國肝性腦病診治共識(shí)意見》[6]標(biāo)準(zhǔn)制定：①顯效：患者表觀癥狀完全消退，肝功能指標(biāo)恢復(fù)至正常范圍；②有效：表觀癥狀顯著減輕，肝功能指標(biāo)和炎癥損傷因子水平顯著降低；③無效：治療后患者的表觀癥狀、肝功能指標(biāo)、炎癥因子水平無改善?？傆行?顯效率+有效率。(2)肝功能指標(biāo)：于患者治療前后采集空腹肘靜脈血約3ml，離心分離后以ATL100s型全自動(dòng)生化分析儀(德國索福醫(yī)療設(shè)備公司)檢測(cè)總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)，試劑盒由合肥艾克曼生物技術(shù)公司提供。(3)腸道菌群分布：采集患者治療前后的晨起糞便約1g進(jìn)行腸道菌群檢測(cè)，以DMi8 C型多功能電子顯微鏡(德國徠卡公司)檢測(cè)患者的腸道菌群包括乳酸桿菌、雙歧桿菌、糞腸球菌、大腸桿菌、酵母真菌等菌落數(shù)。(4)炎癥因子水平：以放射免疫分析法檢測(cè)胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素受體(TSLPR)、CC趨化因子受體3(CCR3)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)水平，檢測(cè)儀器為CT-7600型放射免疫分析儀(深圳迪瑞醫(yī)療科技公司)。(5)治療安全性：比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率為94.29%，高于對(duì)照組的77.14%(χ2=4.200，P=0.040<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 肝功能指標(biāo)水平 治療后觀察組TBil、DBil、ALT、AST水平均低于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組肝功能指標(biāo)水平比較

2.3 腸道菌群分布 治療后觀察組乳酸桿菌、雙歧桿菌水平高于對(duì)照組，大腸桿菌、酵母真菌水平則低于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組腸道菌群分布比較

2.4 炎癥因子水平 治療后觀察組MAPK、TSLPR、CCR3均低于對(duì)照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組炎癥因子水平比較

2.5 治療安全性 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較無明顯差異(χ2=0.128，P=0.721>0.05)，見表5。

表5 兩組治療安全性比較[n(%)]

3 討論

隨著研究的深入，對(duì)于肝性腦病的發(fā)病機(jī)制也在不斷明確，其中普遍認(rèn)可的是神經(jīng)毒質(zhì)產(chǎn)生增多或神經(jīng)毒質(zhì)的毒性效應(yīng)提高，使得患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能受到損傷，從而引發(fā)一系列癥狀。而在神經(jīng)毒性物質(zhì)中以氨代謝功能紊亂產(chǎn)生的血氨水平升高最為常見，腸道中的氨未經(jīng)排泄再次吸收進(jìn)入血液循環(huán)，進(jìn)而發(fā)疾病。因此，基于對(duì)肝性腦病機(jī)制的分析，對(duì)于該病的治療主要采用抑制患者機(jī)體氨的升高及調(diào)節(jié)機(jī)體血氨代謝水平的方案。亞胺培南西司他丁是一種新型的廣譜抗生素，可以抑制肝性腦病患者腸道產(chǎn)尿素酶的各種細(xì)菌，進(jìn)而抑制腸道氨的生成，同時(shí)亞胺培南西司他丁對(duì)于肝性腦病患者的全身性感染也有良好的治療作用。但隨著其應(yīng)用的增多，單純的廣譜抗生素對(duì)于肝性腦病患者也存在療效不足的問題，且長期應(yīng)用抗生素也會(huì)產(chǎn)生較為嚴(yán)重的肝毒性、腎毒性等不良反應(yīng)。

本文中觀察組患者增加拉克替醇治療，使患者的臨床療效進(jìn)一步提升，表明拉克替醇的聯(lián)合應(yīng)用對(duì)于肝性腦病患者有較好的治療效果。這是因?yàn)槔颂娲际怯缮嚼娲己桶肴樘墙M成的雙糖衍生物，進(jìn)入機(jī)體后不被胃腸道所吸入，以藥物原型的方式在結(jié)腸位置被腸道細(xì)菌分解，將拉克替醇降解為乙酸、丙酸等為主的酸性降解產(chǎn)物，從而使腸道的pH值大大降低，促使血液中的血氨轉(zhuǎn)移至腸道中形成無毒的銨鹽排出體外，進(jìn)而抑制了氨的形成和吸收[7]。另外，拉克替醇還可在腸道中轉(zhuǎn)化為小分子有機(jī)酸，導(dǎo)致腸腔內(nèi)的滲透壓升高，增加腸道內(nèi)容物的含水量，促進(jìn)腸蠕動(dòng)，產(chǎn)生緩瀉作用，使得肝性腦病患者的有毒物質(zhì)順利排出[8]。因此，拉克替醇的應(yīng)用對(duì)于肝性腦病可以顯著提高治療效果。本文中觀察組治療后的肝功能各項(xiàng)指標(biāo)均低于對(duì)照組，表明患者的肝功能得到有效恢復(fù)。

在肝性腦病患者中由于血氨類物質(zhì)的增多，也使得患者的腸道菌群出現(xiàn)嚴(yán)重的紊亂狀態(tài)，在本文中也得到了證實(shí)?；颊咴谥委熐澳c道菌群的檢測(cè)顯示有害菌比例占據(jù)優(yōu)勢(shì)，經(jīng)過拉克替醇治療后的觀察組患者腸道菌群中乳酸桿菌、雙歧桿菌水平高于對(duì)照組患者，而大腸桿菌、酵母真菌水平則低于對(duì)照組，表明經(jīng)拉克替醇治療后患者的腸道菌群紊亂狀態(tài)也得到扭轉(zhuǎn)。在肝性腦病發(fā)病過程中也伴隨著多種炎癥損傷因子水平的升高。MAPK是一種機(jī)體重要的通路蛋白，在基因表達(dá)和細(xì)胞質(zhì)功能活動(dòng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，當(dāng)機(jī)體受到炎性反應(yīng)影響時(shí)，炎性反應(yīng)刺激組織細(xì)胞，通過級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活MAPK通路，使得MAPK水平升高。TSLP屬于啟動(dòng)炎癥反應(yīng)的重要因子，TSLPR為其受體，主要在某些T細(xì)胞表面、單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞上所表達(dá)，其主要在樹突狀細(xì)胞極化促進(jìn)Th2型細(xì)胞因子產(chǎn)生的過程中發(fā)揮著重要的作用。趨化因子與白細(xì)胞募集浸潤炎癥皮損相關(guān)，而Th1、Th2細(xì)胞表達(dá)分化趨化性細(xì)胞因子受體，其中CCR3主要在Th1細(xì)胞表達(dá)，在肝性腦病患者中也有高表達(dá)。本文中觀察組治療后的MAPK、TSLPR、CCR3均低于對(duì)照組，表明拉克替醇治療后患者的炎癥損傷狀態(tài)得到有效恢復(fù)。在治療安全性方面，觀察組增加拉克替醇治療后，患者的不良反應(yīng)未顯著增加，提示該藥的安全性良好。

綜上所述，拉克替醇聯(lián)合亞胺培南西司他丁治療肝性腦病的療效顯著，可改善患者肝功能指標(biāo)，糾正腸道菌群紊亂狀態(tài)，抑制炎癥因子表達(dá)，且用藥安全性良好。