陳玉清

天津市薊州區(qū)人民醫(yī)院 301900

安羅替尼是我國自主研發(fā)的一種多靶點小分子靶向藥物，對多癌種均有治療作用。軟組織肉瘤(Soft tissue sarcoma,STS)是一組高度異質(zhì)性腫瘤，由50多種不同實體瘤組成，具有不同的發(fā)病率和死亡率。STS局部侵襲性強，呈浸潤性或破壞性生長、易局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移。手術(shù)是治療STS的主要方法，但單純手術(shù)治療的局部復發(fā)率很高，而且易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移[1]。近年來隨著精準醫(yī)療的興起，分子靶向治療(Molecular targeted therapy,MTT)在個體化治療和提高患者生存質(zhì)量等方面具有突出優(yōu)勢。MTT又分為單靶點和多靶點，相對于單靶點的藥物，多靶點藥物更具有優(yōu)越性，可避免產(chǎn)生藥物相互作用，且作用全面，不良反應(yīng)減少，患者依從性更佳。安羅替尼被證實對STS具有良好的治療效果。本文就1例首次使用安羅替尼治療STS后出現(xiàn)短暫性失明伴血壓升高進行報道，探討其導致短暫性失明的機制，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

1 病例資料

患者男，40歲，身高170cm，體重80kg，無糖尿病、高血壓等既往病史。2020年3月偶然發(fā)現(xiàn)左肩部花生粒大小腫物，2020年9月進行了局部腫物切除。2020年11月左肩部無明顯誘因再次出現(xiàn)腫物，栗子大小，觸痛，局部皮膚無紅腫?；颊哂?020年11月3日行電刀完整切除腫物，腫物約3.0cm×2.0cm，深達肌膜。術(shù)后血壓120/80mmHg(1mmHg=0.133kPa)，心率60次/min，呼吸20次/min。2020年11月8日病理回報:(左肩)梭型細胞腫瘤考慮為纖維肉瘤，2020年11月12日免疫組化：ERG(血管內(nèi)皮+)，CK-pan(-)，CD34(血管+)，Ki-67(30%+)，S-100(個別+)，SMA(±)。結(jié)果：(左肩)梭形細胞肉瘤，結(jié)合免疫組化考慮纖維肉瘤。2020年11月25日再次行左肩部纖維肉瘤擴大切除術(shù)。

術(shù)后行95% PTV 50Gy/(25F.25d)放射治療,治療2周后，2021年3月13日給予鹽酸安羅替尼膠囊12mg qd靶向治療，用藥5d后，患者自述右眼出現(xiàn)短暫性黑朦，視物完全不見，1天20余次，時間最短持續(xù)10s，最長持續(xù)約2min。患者就診于我院放射治療科，測量血壓140/110mmHg，行頭顱MR無異常。請眼科會診，右眼視力0.8，眼前節(jié)及眼底大致正常，右眼黃斑區(qū)光學相干斷層掃描(OCT)檢查大致正常，測量眼壓：16mmHg。眼科醫(yī)師會診意見:患者右眼短暫性失明, 考慮視網(wǎng)膜動脈供血不足引起，建議行進一步檢查?；颊呒凹覍倏紤]身體及經(jīng)濟原因拒絕進一步檢查。

臨床藥師查找相關(guān)文獻，排除其他原因，懷疑短暫性失明可能為安羅替尼導致，提示臨床注意鑒別藥物不良反應(yīng)。臨床醫(yī)生參考該建議，遂停用安羅替尼治療，給予銀杏酮酯分散片0.15g，tid，口服，甲鈷胺片0.5g，tid，口服，替米沙坦40mg，qd，口服治療。2021年3月21日，患者停用鹽酸安羅替尼膠囊4d，再次就診于放射治療科，查體：T:36.5℃，P:75次/min，R:20次/min，BP:130/90mmHg。患者訴失明癥狀緩解，每天出現(xiàn)一過性右眼失明1～2次。2周后臨床藥師隨診，患者訴失明癥狀完全消失，監(jiān)測血壓120/80mmHg,已停用替米沙坦。

患者未再繼續(xù)應(yīng)用鹽酸安羅替尼膠囊，2021年8月13日于天津腫瘤醫(yī)院胸部CT平掃(普+特)影像表現(xiàn)：“左肩部纖維肉瘤局切術(shù)后”、術(shù)區(qū)皮膚稍增厚，皮下脂肪層略混濁。診斷意見：與2021年3月18日胸部CT片比較，整體無顯著變化，隨診復查。

2 討論

2.1 不良反應(yīng)相關(guān)性分析 本例患者既往無特殊病史，視覺和血壓均正常，近期無用藥史。計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫。臨床藥師以短暫性失明、安羅替尼、anlotinib、transient blindness、Insufficient blood supply to the retina、VEGFR、TKI、targeted agents等關(guān)鍵字，查閱相關(guān)文獻，進行資料收集和分析。檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2022年3月。

經(jīng)文獻查閱和分析，一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗(ALTER0303，n=437)結(jié)果顯示，安羅替尼引起高血壓及3級以上高血壓不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為67.35%和13.64%，高血壓為安羅替尼最常見的不良反應(yīng)之一[2-3]。安羅替尼所致不良反應(yīng)的相關(guān)報道，2例患者服用安羅替尼均引起視物模糊[4-5]。安羅替尼說明書不良反應(yīng)匯總了22項安羅替尼臨床試驗，觀察1 788例患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，眼部疾病例如視物模糊、干眼發(fā)生率為偶見。本例患者口服安羅替尼5d后，右眼出現(xiàn)短暫性失明、視物不見，血壓升高，行頭顱MR無異常，右眼黃斑區(qū)OCT檢查大致正常，停藥后失明癥狀逐漸消失，血壓恢復正常。

根據(jù)諾氏(Naranjo’s)評估量表，短暫性失明、血壓升高的藥物不良反應(yīng)評估為7分，因此臨床藥師分析短暫性失明、血壓升高為安羅替尼引起的可能性為很可能。

2.2 安羅替尼引起視覺異常的機制 安羅替尼為一種多靶點的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，可以抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶的活性，發(fā)揮抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用。高血壓是安羅替尼等VEGFR抑制劑發(fā)生率較高的不良反應(yīng)之一，除了與患者心理、精神壓力有關(guān)，其他的可能因素是：血管密度異常、血管僵硬、內(nèi)皮功能障礙、血管內(nèi)皮細胞NO分泌減少、血小板PGI2分泌減少等[6]。而視覺異常報道罕見，其機制不清，本篇主要探討安羅替尼致短暫性失明的發(fā)生機制。

多種靶向藥物會影響視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)，造成視網(wǎng)膜靜脈和動脈阻塞、視網(wǎng)膜病變，進而造成患者的視覺異常。針對不同受體的多種TKI存在數(shù)種眼部毒性的報道，其中伊馬替尼是最容易出現(xiàn)眼部副作用的TKI類藥物，其作用靶點為KIT、PDGFR和BCR-ABL酪氨酸激酶，伊馬替尼在開始用藥后幾個月內(nèi)，偶爾會導致視網(wǎng)膜出血[7]，視物不清，這些病例報道通?？赡妫欢嘀丶っ敢种苿┓驳滤崮馨邢蜃饔糜贓GFR、VEGFR及RET和SRC激酶，報道稱該藥能引起角膜漩渦狀沉積物導致視物模糊，甚至視物完全不見[8]。PDGFR、VEGFR均為安羅替尼的作用靶點，其引起視物模糊的機制可能與其他TKI類藥物導致相似的視覺異常。

MEK抑制劑引起的視網(wǎng)膜病變發(fā)生率為5.0%～75%，可能導致患者視物模糊、色覺改變、陰影感、光敏感、視物變形和/或眩光等，癥狀通常自發(fā)消退或在停止化療后消退[9]。MEK抑制劑引起視網(wǎng)膜動脈或靜脈阻塞，患者表現(xiàn)為視物模糊和無痛性急性視力下降，甚至眼部失明。動脈阻塞導致的視網(wǎng)膜缺血持續(xù)>90min通常會導致不可逆的視力喪失。一旦發(fā)生動脈阻塞，尚無治療方法明確顯示可有效預防視力喪失，推薦立即停止治療，進行進一步眼部專科治療[10]。

多種FGFR抑制劑均有眼部不良反應(yīng)的相關(guān)報道。一項Ⅱ期BLC2001試驗中，87例有易感FGFR2或FGFR3突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，其中25%因erdafitinib的眼毒性出現(xiàn)了視野缺損，首次發(fā)作的中位時間為用藥后50d[11]。3級癥狀定義為毒性影響中心視野導致視力低于20/40或比基線下降>3行，報道見于3%的患者。13%的患者眼部癥狀消退，13%的患者在研究截止時仍有眼部癥狀。在Ⅱ期FIGHT-202試驗中，146例接受pemigatinib治療的患者中6例(4%)因視網(wǎng)膜下積液而發(fā)生漿液性視網(wǎng)膜脫離；除了1例與治療無關(guān)的3級事件外，所有事件均為1級或2級[12]。FGFR是安羅替尼其中一個作用通路，該通路與MEK通路存在交叉，導致與使用MEK抑制劑時相似的視網(wǎng)膜病變[13]。

綜上所述，安羅替尼作用于多靶點，可能在多種通路的共同作用下引起視覺異常，文獻報道安羅替尼視覺異常不良反應(yīng)均發(fā)生在用藥2個月后。而本例患者是服用5d后就出現(xiàn)短暫性右眼失明，并伴有血壓輕度升高，不良反應(yīng)出現(xiàn)的早，發(fā)生頻次較高是既往未曾報道的。應(yīng)提高對安羅替尼引起該不良反應(yīng)認識，加強用藥監(jiān)護以及對患者的用藥教育，確保用藥安全。