龔蕾蕾

南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇省南京市 210023

中藥現(xiàn)代給藥系統(tǒng)：系指以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，結(jié)合現(xiàn)代藥物技術(shù)及方法，以中藥或中藥提取物為研究對(duì)象，針對(duì)不同“證候”治療疾病，以滿足人類需求的各種治療藥物的不同給藥形式，主要包括中藥緩控釋給藥系統(tǒng)、中藥靶向給藥系統(tǒng)以及中藥透皮給藥系統(tǒng)以及其他給藥系統(tǒng)等[1]。

中藥緩控釋給藥系統(tǒng)系指藥物在規(guī)定的釋放介質(zhì)中，按要求緩慢釋放的制劑[2]。它能夠減少藥品服用次數(shù)，大大改善患者服藥的依從性，并且減少藥物在人體內(nèi)引起的“峰谷”現(xiàn)象，降低毒副作用。中藥靶向給藥系統(tǒng)是指將傳統(tǒng)中藥或天然藥物經(jīng)提取分離后得到的有效部位、單體，采用不同的載體制成的制劑直接定位于靶區(qū)，且療效高、毒副作用小的新型給藥系統(tǒng)[3]。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)也可稱為“貼劑”，是指有效量的藥物通過患者皮膚層進(jìn)入人體血液循環(huán)，產(chǎn)生治療作用的一種制劑[4]。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)與其他給藥方式相比具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，可以維持穩(wěn)定的血藥濃度。隨著新技術(shù)、新材料及新的藥物檢測(cè)手段的出現(xiàn)，中藥給藥系統(tǒng)的理論和技術(shù)體系日漸形成和完善，越來越多高效、安全、方便、實(shí)用的中藥給藥系統(tǒng)產(chǎn)品走向臨床。

1 中藥現(xiàn)代給藥系統(tǒng)劑型分類及特征(Classifications and Characteristics of Modern Drug Delivery System in TCM)

中藥制劑從傳統(tǒng)的丸、散、膏、丹發(fā)展為時(shí)間、方向、速度性控釋和隨癥調(diào)控式給藥系統(tǒng)，因此藥物結(jié)構(gòu)研究不能停留在淺顯的二維水平，而要向三維定量化的方向進(jìn)行研究。藥物釋放是藥物、載體及內(nèi)環(huán)境三者相互作用的一個(gè)綜合過程[5]，而藥物制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中很少進(jìn)行定量結(jié)構(gòu)特征的控制分析。傳統(tǒng)結(jié)構(gòu)研究多采用電子顯微鏡、光學(xué)的二維觀測(cè)，及采用粉末X-射線衍射、熱分析、熔點(diǎn)等間接手段進(jìn)行表征，而忽略了給藥系統(tǒng)制劑結(jié)構(gòu)及其動(dòng)態(tài)變化，這對(duì)于準(zhǔn)確預(yù)測(cè)和控制藥物在人體內(nèi)的吸收有很大的風(fēng)險(xiǎn)。觀察制劑的內(nèi)部結(jié)構(gòu)特征，特別是同步藥物釋放的制劑內(nèi)部形態(tài)變化，對(duì)于給藥系統(tǒng)研究具有重要意義。采用顯微CT、同步輻射顯微CT、太赫茲等新技術(shù)，是研究藥物三維結(jié)構(gòu)研究的重要手段。下文將從結(jié)構(gòu)出發(fā)，結(jié)合組成、分類、釋藥機(jī)制及其影響因素等，闡述中藥現(xiàn)代給藥系統(tǒng)的劑型特征。

1.1 膜控型結(jié)構(gòu)(Membrane Controlled Structure) 膜控型是指根據(jù)藥物成分理化性質(zhì)的不同，選用不同材料均勻包裹固體制劑表面使得內(nèi)部的藥物能夠緩慢釋放出來，以實(shí)現(xiàn)制劑各成分緩控釋的制劑方法。選用不同的包衣材料、包衣厚度及膜控型緩釋技術(shù)可以有效控制藥物的釋藥時(shí)間、釋藥速率或釋藥部位，但與此同時(shí)，藥物的釋藥量和釋放速率均受膜組成、藥物本身的性質(zhì)、制備工藝及使用環(huán)境等眾多因素的影響。膜控型制劑的包衣材料可分為酶降解聚合物、胃腸道不溶性聚合物、水溶性聚合物及pH依賴型聚合物四類[6]。常用的酶降解聚合物包衣材料有果膠、殼聚糖等，基于人體不同部位存在的酶的種類及功能以達(dá)到定位釋放藥物的目的；胃腸道不溶性聚合物材料主要是纖維素與丙烯酸的衍生物；水溶性聚合物材料中乙基纖維素(EC)是最常用的，通常與不溶性聚合物混合使用；pH依賴型聚合物包衣材料主要是丙烯酸樹脂纖類和維素酯類。

1.1.1 脂質(zhì)體(Liposome):脂質(zhì)體是磷脂和膽固醇等附加劑構(gòu)成的球形囊泡，能作為藥物載體進(jìn)入靶細(xì)胞、靶組織，在溶酶體內(nèi)裂解釋放出藥物，增加藥物對(duì)淋巴組織的指向性和靶組織的滯留性。脂質(zhì)體還具有藥物毒性低、穩(wěn)定性高的特點(diǎn)。脂質(zhì)體按照結(jié)構(gòu)可分為單室脂質(zhì)體和多室脂質(zhì)體；按照電荷不同可分為中性脂質(zhì)體、負(fù)電荷脂質(zhì)體和正電荷脂質(zhì)體；按照自身性能可分為普通脂質(zhì)體和特殊功效脂質(zhì)體[7]。許多生物堿具有抗癌作用，但其毒副作用大，將其制備成脂質(zhì)體后可顯著降低毒副作用，提高作用部位的藥物濃度，增強(qiáng)療效。如采用熱融分散技術(shù)將喜樹堿等制備成喜樹堿脂質(zhì)體,其載藥量為4.8%，包封率99.5%，阻止了喜樹堿的水解，增強(qiáng)對(duì)腦部腫瘤的靶向性[8]。

1.1.2 滲透泵型(Osmotic Pump):滲透泵型制劑作為膜控型緩控釋制劑的一種，通過控制膜的成分、厚度及通透性可有效控制藥物的釋放速率。因其藥物釋放不受環(huán)境及pH等因素的影響，體內(nèi)外相關(guān)性好，是迄今為止口服控釋制劑中較為理想的一種。Li等[9]通過同步輻射顯微CT(SR-μCT)證明了滲透泵型制劑零級(jí)釋放的內(nèi)部結(jié)構(gòu)的作用及其立體釋藥機(jī)制。值得注意的是，滲透泵型制劑中各藥物分子理化性質(zhì)的差異往往會(huì)使得各成分膜內(nèi)外滲透壓差不同，從而導(dǎo)致各藥物分子不同步釋放或部分釋放不徹底。

1.2 微粒結(jié)構(gòu)(The Structure of Particle) 藥劑學(xué)中將直徑在1nm～100μm范圍內(nèi)的分散相系統(tǒng)統(tǒng)稱為微粒，由微粒構(gòu)成的分散體系稱為微粒分散體系。微粒分散體系構(gòu)成了微粒給藥系統(tǒng)，其有助于提高藥物的溶解度、生物利用度及穩(wěn)定性，不同粒徑大小的微粒分散體系在體內(nèi)分布具有選擇性，因而使得其具有靶向性[10]。

1.2.1 納米粒(Nanoparticle):納米粒是納米球和納米囊的合稱，粒徑一般為10～1 000nm的固態(tài)載藥膠體微粒。納米粒目前多用生物可降解的共聚物作為制備材料，修飾后具有靶向性、緩釋性、高穩(wěn)定性及高生物利用度性。通?？杀患?xì)胞攝入，達(dá)到肝靶向、肺靶向和淋巴靶向的效果。納米制劑作為新劑型發(fā)展迅速，其在治療腫瘤、糖尿病、乙肝、中樞神經(jīng)疾病等已得到廣泛的應(yīng)用。另外，固體脂質(zhì)納米粒是正在發(fā)展的一種新型毫微粒類給藥系統(tǒng)，系指以固態(tài)的天然或合成的類脂為載體，將藥物包裹于類脂核中制成粒徑約為50～100nm的固體膠粒給藥體系[11]。

1.2.2 微囊與微球(Microcapsules and Microspheres):微囊系指以高分子材料為微囊壁殼，將液體藥物或固體藥物作為囊心物包裹而成的藥庫(kù)型微小膠囊，直徑一般為幾微米至幾百微米。微球制劑亦屬于微囊化制劑的范疇，二者統(tǒng)稱為微粒，粒徑通常為1～250μm。藥物經(jīng)微囊化后不僅可以達(dá)到緩釋的目的，還可以具有靶向、掩蓋藥物不良嗅味、提高藥物穩(wěn)定性等特性。常用囊材可分為水溶性囊材、水不溶性囊材及腸溶性囊材三類。囊材的選擇應(yīng)考慮材料的溶解性、吸濕性、黏度等多方面因素，了解藥物性質(zhì)后進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)，取得經(jīng)驗(yàn)后最后再確定。漢防己甲素具抗癌作用，將其制成肺靶向緩釋微囊，可將藥物遞送至肺部毛細(xì)血管床，隨著微囊的降解，漢防己甲素不斷從微囊釋放[12]。

1.2.3 液晶(Liquid Crystalline)：液晶是介于液態(tài)和固態(tài)之間的熱力學(xué)穩(wěn)定的中間相態(tài)[13]。液晶制劑制備方便，對(duì)皮膚刺激性小，且促透效率高而被廣泛應(yīng)用于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。液晶的表面活性物質(zhì)和親水區(qū)與皮膚角質(zhì)層發(fā)生水合作用，體系中水相流入皮膚極性區(qū)后增加了皮膚角質(zhì)層脂質(zhì)雙分子層的膜內(nèi)體積，導(dǎo)致一些脂鏈與角質(zhì)層蛋白間共價(jià)鍵和界面結(jié)構(gòu)的破壞，同時(shí)細(xì)胞間蛋白質(zhì)的溶脹也破壞了脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致藥物經(jīng)皮滲透率增加[14]。根據(jù)形成的條件與組成，可將液晶分為溶致液晶和熱致液晶兩類。液晶制劑顯著改善了經(jīng)皮給藥系統(tǒng)存在的起效慢，滯后時(shí)間長(zhǎng)的問題，對(duì)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的發(fā)展具有重要意義。

1.3 骨架型結(jié)構(gòu)(The Structure of Skeleton) 骨架型的骨架材料主要有親水性材料、不溶性材料和溶蝕性材料三類。中藥緩控釋制劑的親水性骨架材料多選用親水凝膠，藥物經(jīng)口服后遇消化液發(fā)生水化作用形成凝膠層，后通過藥物擴(kuò)散和(或)凝膠骨架溶蝕的方式釋藥[15]。不溶性材料多以不溶性塑料為主，不僅受骨架材料的控制，還受處方中藥物的理化性質(zhì)的影響。溶蝕性材料多選用脂肪或蠟類物質(zhì)為原料制備骨架片，通常無孔隙或有極少孔隙，其藥物釋放速率主要依賴于輔料的性質(zhì)，相比之下，處方中藥物分子的理化性質(zhì)對(duì)其釋藥速率影響較小，這為中藥多組分的同步緩控釋創(chuàng)造了條件[16]。

1.4 漂浮型結(jié)構(gòu)(Floating Structure) 胃漂浮制劑又稱胃內(nèi)滯留制劑，口服后在胃液中呈漂浮狀態(tài)。藥物漂浮于胃液上的浮力可由多種方式產(chǎn)生，HBS的藥物釋放目前較為常見，它是通過藥物不斷溶解與擴(kuò)散進(jìn)行，遇水后，制劑表面形成一層凝膠層，控制外部水分的滲入并阻止凝膠層內(nèi)藥物的擴(kuò)散，并長(zhǎng)時(shí)間維持一定的性狀[17]。按制劑釋放機(jī)理可將漂浮型制劑分為含起泡劑和不含起泡劑兩類[18]。起泡劑即一些碳酸鹽，與胃液接觸后反應(yīng)生成二氧化碳，從而增強(qiáng)制劑漂浮力，減小密度，延長(zhǎng)胃內(nèi)滯留時(shí)間。不含起泡劑的制劑即利用自身密度較小以及與基質(zhì)中的孔隙而漂浮于胃液上。相比之下，含有起泡劑的制劑具有更強(qiáng)的漂浮力和更好的釋藥性能[18]。

藥物分子從凝膠層擴(kuò)散出來的速度與親水凝膠材料的性質(zhì)、種類及用量有關(guān)，并且處方中，不溶于水的藥物的比值大小對(duì)于漂浮效果也會(huì)產(chǎn)生直接影響[19]，此類劑型尤其適用于制備治療胃部慢性疾病的藥物[20]。

1.5 核/殼結(jié)構(gòu)(The Structure of Core/Shell) 核/殼結(jié)構(gòu)是采用中藥粒子設(shè)計(jì)技術(shù)，通過控制藥物的粉碎順序，利用不同藥物粉體互相分散、包裹而形成的特定的結(jié)構(gòu)[21]。粒子設(shè)計(jì)技術(shù)指根據(jù)粉體的理化性質(zhì)，在微觀層面對(duì)粉體進(jìn)行結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和功能設(shè)計(jì)，提高粉體使用性能的一項(xiàng)技術(shù)[22]。通過粒子設(shè)計(jì)，可提高粉體的使用性能，改善粉體的分散性、表面特性或流動(dòng)性[23]。通過造粒的方式制得的中藥顆粒通常為核/殼結(jié)構(gòu)，但國(guó)內(nèi)對(duì)其研究鮮見。中藥顆粒成分復(fù)雜、成分間理化性質(zhì)差異大且結(jié)構(gòu)形態(tài)復(fù)雜，可采用新技術(shù)對(duì)其進(jìn)行三維定量研究。如通過同步輻射顯微CT(SR-μCT)對(duì)中藥顆粒內(nèi)部精細(xì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行三維形態(tài)的結(jié)構(gòu)重建和定量，以分形維度為基本評(píng)價(jià)指標(biāo)，揭示了制粒方法對(duì)顆粒結(jié)構(gòu)及形態(tài)的影響，為中藥顆粒的表征及評(píng)價(jià)提供了新思路和新方法[24]。

1.6 新型結(jié)構(gòu)系統(tǒng)(New Structure System) 微針：是采用電子工藝技術(shù)制作的類似注射針頭的微米級(jí)空心或?qū)嵭尼槪L(zhǎng)度一般控制在100～2 000μm。微針以陣列的方式排列在給藥載體上，利用在皮膚角質(zhì)層產(chǎn)生的微小孔道增加藥物吸收的同時(shí)不產(chǎn)生疼痛和皮膚損傷。微針的給藥方式、長(zhǎng)度、形狀及給藥劑量的不同均會(huì)影響藥物透皮的效果。微針有兩種給藥方式，一種為微針刺入皮膚形成微通道后，在涂抹藥物或者貼上含藥；另一種為微針表面涂覆藥物后直接刺入皮膚。

微針技術(shù)還可與新劑型如脂質(zhì)體、水凝膠貼劑等結(jié)合給藥，可揚(yáng)長(zhǎng)避短，提高藥物的皮膚透過率對(duì)的效果。如微針與含醇酯質(zhì)體結(jié)合給藥可以提高藥物的皮膚透過率[25]。微針作為新的給藥系統(tǒng)，因其安全、有效及無痛感而在經(jīng)皮給藥領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，有關(guān)微針的研究仍在繼續(xù)。

2 結(jié)語

隨著制藥技術(shù)的進(jìn)步和藥用新輔料的應(yīng)用，中藥給藥系統(tǒng)的理論和技術(shù)體系日漸形成和完善。藥物體內(nèi)釋放是藥物、載體及內(nèi)環(huán)境三者相互作用的一個(gè)綜合過程[3]，而藥物制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中很少進(jìn)行定量結(jié)構(gòu)特征的控制分析，觀察制劑的內(nèi)部結(jié)構(gòu)特征，特別是同步藥物釋放的制劑內(nèi)部形態(tài)變化，對(duì)于給藥系統(tǒng)的發(fā)展與研究具有重要意義。藥物制劑需要結(jié)合傳統(tǒng)二維結(jié)構(gòu)研究，向三維“定量化”的方向發(fā)展，顯微CT、同步輻射顯微CT、太赫茲等新技術(shù)的應(yīng)用為這一目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)提供了可能。本文從結(jié)構(gòu)出發(fā)，綜述中藥給藥系統(tǒng)的劑型特征，以期為中藥給藥系統(tǒng)的發(fā)展提供參考，相信在不久的將來，隨著科技的發(fā)展，各學(xué)科之間的相互滲透，新方法、新理論的出現(xiàn)必將推動(dòng)中藥給藥系統(tǒng)不斷走向完善，中藥給藥系統(tǒng)必將會(huì)迎來更大的發(fā)展和更廣闊的市場(chǎng)[1]。