韓翠華,陳麗霞,陳思涵,李建華,郭 寧,徐 璐,馬蓮莉,衛(wèi) 來,張 琦,梁 燕,紀(jì)代紅*

1.大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院,遼寧 116001;2.大連大學(xué)護理學(xué)院

全球范圍內(nèi)9%～38%的人群患有阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea,OSA)[1-2],且隨著年齡的增長患病率逐步增加[3]。研究證明OSA是高血壓的可控影響因素[4],正常成人24 h血壓為杓型曲線規(guī)律波動,OSA病人在夜間睡眠過程中反復(fù)發(fā)生的呼吸暫停和低氧血癥,刺激機體產(chǎn)生急性血流動力學(xué)反應(yīng),反復(fù)出現(xiàn)較為劇烈的血壓波動,破壞杓型血壓曲線規(guī)律,誘發(fā)高血壓發(fā)生,研究顯示35.4%～60.0%病人伴有血壓增高[5-6],且長期異常血壓波動會導(dǎo)致血管平滑肌重塑增厚,使高血壓演變?yōu)殡y治性高血壓。因此通過對OSA病人血壓進行有效控制對降低OSA病人罹患高血壓的風(fēng)險尤為重要。目前OSA干預(yù)措施主要從增強通氣、矯正口腔、減輕體重和改變生活方式等多方面進行,多項隨機對照研究和傳統(tǒng)Meta分析對各種干預(yù)措施控制OSA病人血壓的效果進行比較分析,但局限于傳統(tǒng)Meta分析只能同時比較兩種干預(yù)方式的效果,難以確定最佳的治療方案。網(wǎng)狀Meta分析可以消除各研究的混雜干擾因素同時綜合兩種以上的干預(yù)方式進行直接或間接比較,并根據(jù)可能性進行排序,可獲得干預(yù)效果最佳的治療方式。本研究基于貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析全面綜合各種研究結(jié)果，比較多種干預(yù)措施控制OSA病人血壓的效果并進行排序,以期為OSA病人控制和降低血壓提供最適合干預(yù)措施的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

研究系統(tǒng)檢索PubMed、the Cochrane Library、EMbase、Web of science、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫7個中英文數(shù)據(jù)庫,檢索自建庫至2021年12月31日所有關(guān)于非手術(shù)干預(yù)措施對OSA病人血壓影響的隨機對照試驗。檢索詞為主題詞和自由詞相結(jié)合。中文檢索詞為：“針灸”“口腔矯正”“下頜推進裝置”“氣道肌肉鍛煉”“行為療法/生活方式”“體位保持器”“運動療法”“減肥計劃/膳食,減重”“正壓呼吸/連續(xù)氣道正壓通氣/高頻通氣”“睡眠呼吸暫停綜合征/睡眠呼吸暫停,阻塞性/睡眠呼吸暫停/OSA”“血壓”“隨機對照試驗/隨機分配/隨機過程/臨床對照試驗/對照組/歷史對照研究/前后對照研究”。英文檢索詞為：“acupuncture”“oral appliance/orthodontic appliance*/mandibular advancement devices/mandibular advancement appliance”“conditioning therap*/behavior modification*/behavior therap*/behavior adjustment/behavioral treatment”“exercise training”“CPAP/positive airway pressure/continuous positive airway pressure/provent /nasal expiratory positive airway pressure/nasal EPAP”“oxygen/oxygen therapy/oxygen inhalational therapy”“weight loss/weight reduction programs/diet,reducing/weight reduction*”“sleep apnea,obstructive/upper airway resistance sleep apnea syndrome/obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome/sleep disordered breathing”“blood pressure”“randomized controlled trial/controlled clinical trial/RCT/randomized clinical trial/clinical trial*/comparative stud*/controlled trial*/ follow-up stud*/prospective stud*/random*/placebo*/single blind*/double blind”。

1.2 文獻篩選和資料提取

檢索所獲文獻導(dǎo)入NoteExpress軟件,經(jīng)過軟件和人工查重排除重復(fù)文獻后,由2名研究員按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn),獨立進行文獻篩選和資料提取。提取資料包括作者、發(fā)表年份、國家、研究對象疾病程度、干預(yù)措施、隨訪時間等。結(jié)局指標(biāo)取干預(yù)前后的差值和標(biāo)準(zhǔn)差,數(shù)據(jù)換算依據(jù)Cochrane手冊進行[7]。篩選文獻和提取資料過程中如遇分歧,請第3名研究員進行協(xié)商仲裁。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):①研究設(shè)計為隨機對照研究;②研究對象為經(jīng)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(PSG)診斷為OSA未患高血壓的病人呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)≥5,年齡>18歲;③觀察組采用持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)、口腔矯正器(OA)、體位保持器、減肥療法、生活方式、針灸、氣道肌肉鍛煉、吸氣肌鍛煉(IMT),對照組采用常規(guī)護理或其他非手術(shù)干預(yù)措施[如下頜推進裝置(MAD)];④結(jié)局指標(biāo)為24 h平均收縮壓和舒張壓;⑤中文或英文文獻。

排除標(biāo)準(zhǔn):①研究設(shè)計方案不明確的文獻;②重復(fù)發(fā)表、研究數(shù)據(jù)相同或不能提供有效數(shù)據(jù)的文獻;③通過各種途徑無法獲得全文的文獻;④合并其他嚴(yán)重疾病者。

1.4 文獻質(zhì)量評價

由2名研究員分別用Cochrane偏倚風(fēng)險評估表進行文獻質(zhì)量評價。完全滿足標(biāo)準(zhǔn)的為A級,發(fā)生各種偏倚的可能性最小;部分滿足標(biāo)準(zhǔn)的為B級,發(fā)生偏倚的可能性為中度;完全不滿足標(biāo)準(zhǔn)者為C級,發(fā)生偏倚的可能性高,排除C級文獻。文獻質(zhì)量評價過程中如遇分歧,請第3名研究員進行協(xié)商仲裁。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

研究采用Gemtc和Stata15.0軟件進行網(wǎng)狀分析。使用標(biāo)準(zhǔn)化均方差(SMD)作為效應(yīng)量統(tǒng)計指標(biāo),區(qū)間估計采用95%置信區(qū)間(CI)。使用馬爾可夫鏈蒙特卡羅(Markov Chain Monte Carlo,MCMC)隨機效應(yīng)模型進行分析,迭代收斂性通過潛在標(biāo)尺縮減參數(shù)(PSRF)判斷。以節(jié)點分裂法(node-splitting)和不一致性因子檢測模型不一致性,不一致性因子95%CI包含0且各節(jié)點P>0.05認(rèn)為一致性較好,應(yīng)用一致性模型進行合并。否則使用不一致模型進行合并。使用Stata 15.0 繪制漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

共檢索獲得相關(guān)文獻13 660篇,刪除重復(fù)文獻2 937篇后獲得文獻10 723篇,閱讀標(biāo)題、摘要和全文后根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)排除文獻10 704篇,最終獲得文獻19篇。包括中文文獻1篇,英文文獻18篇。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究基本特征和方法學(xué)質(zhì)量評價

共納入19篇文獻,涉及1 669例病人,研究對象為輕至重度OSA病人?；€資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,具有可比性。經(jīng)文獻方法學(xué)質(zhì)量評價2篇為A級,17篇為B級。文獻基本特征見表1,方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果見圖2。

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險評估

2.3 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.3.1 對收縮壓的影響

設(shè)置初始值為2.5,4條鏈進行模擬,9萬次迭代,2萬次退火后進行吉布斯抽樣。不一致性檢測結(jié)果顯示,P均>0.05,不一致性因子95%CI包括0[-0.59(-6.40,3.53)],說明一致性良好,故采用一致性模型進行分析,潛在標(biāo)尺縮減參數(shù)均為1,說明收斂性良好,模型較為穩(wěn)定。共納入19項研究,涉及9種干預(yù)方式，見圖3。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示,在降低收縮壓方面。體位保持器相比針灸和安慰對照效果好,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。其他干預(yù)措施之間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。以MCMC法隨機效應(yīng)模型比較結(jié)果繪制排序圖,排序結(jié)果顯示體位保持器降低收縮壓效果位列第一的可能性為36%。排序結(jié)果為：體位保持器>生活方式+CPAP>CPAP>MAD>安慰對照>OA>針灸>減肥療法>IMT,見圖4。漏斗圖呈不對稱分布,見圖5,故存在發(fā)表偏倚和小樣本效應(yīng)的風(fēng)險。去除1篇小樣本研究[22]后,排序結(jié)果未發(fā)生變化。

圖3 不同干預(yù)措施對OSA病人收縮壓影響網(wǎng)狀圖

圖4 不同干預(yù)措施對OSA病人收縮壓影響排序圖

圖5 納入收縮壓研究漏斗圖

圖6 不同干預(yù)措施對OSA病人收縮壓影響的網(wǎng)狀Meta分析[MD(95%CI)]

2.3.2 對舒張壓的影響

設(shè)置初始值為2.5,4條鏈進行模擬,9萬次迭代,2萬次退火后進行吉布斯抽樣。不一致性檢測結(jié)果顯示,P均>0.05,不一致性因子95%CI包括0[-0.40(-4.51,2.37)],說明一致性良好,故采用一致性模型進行分析。結(jié)果顯示潛在標(biāo)尺縮減參數(shù)均接近1,說明收斂性良好,模型較為穩(wěn)定。共納入19項研究,涉及9種干預(yù)方式,見圖7。網(wǎng)狀Meta分析顯示,CPAP相比體位保持器和安慰對照對降低舒張壓效果較好,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。以MCMC法隨機效應(yīng)模型比較結(jié)果繪制排序圖,排序結(jié)果顯示CPAP和生活方式共同干預(yù)效果位列第一的可能性為49%,CPAP治療效果位列第二的可能性為38%。排序結(jié)果為:生活方式+CPAP>CPAP>MAD>安慰對照>OA=針灸>IMT>體位保持器>減肥療法，見圖8。不同干預(yù)措施對OSA病人舒張壓影響的網(wǎng)狀Meta分析見圖9。漏斗圖呈不對稱分布，見圖10,故存在發(fā)表偏倚和小樣本效應(yīng)的風(fēng)險。去除一篇小樣本研究[22]后,排序結(jié)果未發(fā)生變化。

圖7 不同干預(yù)措施對OSA病人舒張壓影響網(wǎng)狀圖

圖8 不同干預(yù)措施對OSA病人舒張壓影響排序圖

3 討論

3.1 納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量

研究共納入19篇隨機對照試驗。質(zhì)量評價結(jié)果顯示，2篇為A級,17篇為B級。其中17篇描述了隨機序列方法,6篇實施了分配隱藏,14篇使用了盲法。均描述研究對象的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)、OSA的診斷依據(jù),2個月以上隨訪時間者占68%。因此,本研究納入的隨機對照研究質(zhì)量相對較高,Meta分析結(jié)果具有較高的可信度。

3.2 OSA對血壓的影響

OSA病人睡眠過程中反復(fù)發(fā)生的呼吸暫停導(dǎo)致病人胸腔內(nèi)壓大范圍波動,胸內(nèi)負(fù)壓增高,心臟后負(fù)荷增加,心臟以及血管平滑肌持續(xù)代償繼而生理結(jié)構(gòu)重塑,形成頑固性高血壓。同時呼吸暫停時引起急性低氧血癥刺激頸動脈體和交感神經(jīng)活動,導(dǎo)致血管阻力增加,病人在短期內(nèi)出現(xiàn)較為劇烈的血壓波動,長期刺激機體重新設(shè)定缺氧-化學(xué)感受器-交感神經(jīng)反應(yīng)鏈的敏感性,血管平滑肌的代償增厚。正常成人睡眠時血壓比清醒時血壓低5%～10%,呈規(guī)律杓型血壓,OSA病人夜間血壓波動破壞杓型血壓曲線規(guī)律,導(dǎo)致24 h平均血壓上升,心血管疾病危險性增加。

3.3 不同干預(yù)措施對血壓的影響

針對OSA病人進行血壓控制,主要是從減少呼吸暫停帶來的胸膜腔內(nèi)壓波動、控制夜間低氧血癥、減少覺醒次數(shù)進行干預(yù)。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示,在降低收縮壓方面,體位保持器>生活方式+CPAP>CPAP>MAD>安慰對照>OA>針灸>減肥療法>IMT。在降低舒張壓方面,生活方式+CPAP>CPAP>MAD>安慰對照>OA=針灸>IMT>體位保持器>減肥療法。因OSA主要影響快動眼睡眠時相增多的睡眠后期,該期主要以舒張壓升高為主,所以O(shè)SA對血壓的影響主要針對舒張壓[6]。

結(jié)合收縮壓和舒張壓干預(yù)前后差值的比較,CPAP與生活方式+CPAP聯(lián)合干預(yù)方式對降低血壓的效果較平穩(wěn)。其他Meta分析結(jié)果也顯示,CPAP對OSA病人的血壓有明顯的降低作用[27-29]。主要是因為CPAP可保持OSA病人有效通氣,快速且可顯著降低睡眠呼吸暫停次數(shù),同時解決呼吸暫停帶來的一系列血壓反應(yīng),研究表明使用CPAP后夜間血壓波動范圍明顯縮小。OSA疾病程度越重對血壓的控制越有效,但僅從研究中分析所得,需要進一步驗證[10,19-20]。單純CPAP治療不能改變OSA病人的病理結(jié)構(gòu),需要長期使用以維持治療效果,同時CPAP對病人的耐受性和依從性要求較高,短期治療效果較好,長期效果難以維持,納入研究中使用CPAP干預(yù)隨訪時間為1周至6個月,進行有效CPAP治療者隨干預(yù)時間延長與基線比較血壓降低程度越大,但實施有效CPAP者在6個月時僅為64%[15]。鑒于研究中聯(lián)合干預(yù)效果較好,推薦使用其他干預(yù)方式進行輔助治療,以鞏固治療效果,減肥療法、運動等生活方式干預(yù)可以控制不良習(xí)慣,改善機體健康狀態(tài),對病人的疾病預(yù)后效果較好,但見效緩慢,推薦作為輔助治療措施。

OA通過固定的裝置矯正口腔牙齒咬合位置,改變通氣狀態(tài)。一項Meta分析顯示OA可以改善輕中度OSA病人收縮壓和舒張壓情況[30],但研究中包含了觀察性研究和非隨機對照研究。MAD作為OA的改良矯正裝置,對于OSA病人的治療表現(xiàn)更具效果。MAD通過下頜前移擴寬上呼吸道形態(tài),改變口腔肌肉活動狀態(tài),維持上氣道呼吸通暢,從而達到治療OSA的目的[31],相比CPAP對OSA的治療效果較低[32]。本研究結(jié)果也表示MAD對血壓的改善作用優(yōu)于對照組,但差異并無統(tǒng)計學(xué)意義,其他研究也顯示,MAD 對OSA病人血壓并無明顯改善作用[33]。

體位保持器的使用主要針對體位性阻塞性呼吸暫停病人,通過改變體位減少呼吸暫停情況,具有個體化局限性。MAD和OA通過擴寬上氣道組織,保證下頜部前移,擴大口咽部空間,減少呼吸暫停發(fā)生頻率,需要病人耐受性強,依從性高,但研究僅納入1篇聯(lián)合干預(yù)研究,需要更多研究支持。

針灸通過刺激人體穴位來治療OSA,一項Meta分析顯示,針灸可以有效改善中度OSA的嚴(yán)重程度[34],但對血壓的控制情況并未涉及。目前對OSA針灸的穴位主要針對呼吸暫停癥狀,應(yīng)該添加對血壓控制的穴位共同干預(yù),如曲池、太沖、足三里、合谷、內(nèi)關(guān)、三陰交等穴位可有效調(diào)節(jié)未患高血壓者的血壓[35],符合中醫(yī)治未病的思想,建議以后研究探索針對OSA病人效果干預(yù)和血壓控制綜合選取人體穴位。

3.4 研究的局限性

研究共納入19項研究,各研究中研究對象OSA嚴(yán)重程度不同,雖然采用干預(yù)前后差值和標(biāo)準(zhǔn)差減少疾病嚴(yán)重程度引起的差異,但結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)根據(jù)計算公式換算而來,具有一定的誤差,需要大樣本、高質(zhì)量的研究證明研究結(jié)果。

4 小結(jié)

本研究共涉及9種干預(yù)措施,其中CPAP對收縮壓和舒張壓均有良好的控制效果,推薦CPAP為OSA病人預(yù)防高血壓的首選干預(yù)方式,同時可根據(jù)個體化特性聯(lián)合其他可預(yù)防高血壓的方式如生活方式或針灸等措施進行同時干預(yù)研究。