楊思園,羅明鳳

(國藥集團貴州血液制品有限公司,貴州 凱里 556011)

1 衛(wèi)生學角度的消毒劑定義的解讀

從衛(wèi)生管理的角度來看,一般將消毒的定義理解為殺滅或去除體外環(huán)境中除細菌芽孢外的病原微生物的過程,使其減少到不至于引起疾病的數(shù)量。這是一個定性的描述,倒不是說消毒處理能夠有選擇性地消除微生物,強調了消毒的兩個側面:(1)消毒的對象是針對環(huán)境中的微生物,相應的消毒劑的概念也是針對環(huán)境中微生物的控制水平而確定的。至于進入生物體內的微生物,消毒相關的概念至少是需要修正或者說是不適用的。(2)關于消毒的描述是定性的,就是使得微生物的數(shù)量下降到不至于引起人或動物的疾病,而不是說能夠針對性地消毒那些能夠使人生病的微生物種類。消毒的目的是消除和殺滅人體外環(huán)境中各種致病微生物、切斷流行途徑、控制傳染病傳播、防止人或動物被微生物感染。

不論是以病原菌為傳染源的疾病還是以病毒為傳染源的疾病,其基本的控制措施都是消毒,消除環(huán)境中可能存在的病原體。試想一下,某病原體感染人體后,其結果不外乎:(1)病人將病原菌排出體外而康復,排出體外的病原菌又重新作為環(huán)境微生物尋求新的感染對象;(2)病原菌的致病能力弱化,喪失了對病人致病的能力,然后與人體共同存在,也就不再被視為病原菌。所以,控制病原菌的所有措施的落腳點又都回歸到環(huán)境中微生物的控制與消除。

上述關于消毒劑的定義,是藥品生產的特定背景所不能直接沿襲使用的。雖然藥品生產過程中的消毒也是針對環(huán)境中的微生物,但是其處理的目的不是控制病原菌的傳播,而是確保藥品生產環(huán)境不會造成藥品的微生物限度超標,通過控制藥品生產環(huán)節(jié)、生產設備中可能潛藏的微生物負荷來達到減少藥品生產過程中微生物對藥品造成污染的目的。當然其相應的消毒劑選擇、控制指標與消毒的參數(shù)控制也有所不同。在藥品生產過程中消毒劑的使用,不僅關注其對于微生物的消除能力,也關注使用后消毒劑本身的殘留水平。藥品生產質量管理規(guī)范(2010年修訂)為此制定了兩條規(guī)定,首先是為了避免微生物產生耐受性,生產環(huán)境用的消毒劑應定期更換。第二是使用消毒劑后要檢測其殘留水平,確保不因為消毒劑的使用而給正常的藥品生產帶來不良影響。與衛(wèi)生學的環(huán)境消毒劑使用的定義有所不同,衛(wèi)生學的消毒定義在消毒前的微生物數(shù)量總體比較大,而在藥品生產過程中的消毒劑,因為藥品生產環(huán)境的持續(xù)受控,即便是在使用消毒劑前,環(huán)境中的微生物負荷通常需要控制在相當?shù)偷乃?確保符合藥品生產環(huán)境微生物負荷監(jiān)控的要求,確保在消毒處理相當長時間后,環(huán)境中微生物自然增殖后仍然能夠滿足其不給藥品生產帶來污染的風險管理要求。在消毒前微生物負荷控制得比較低的這種特定情形下,一般的消毒劑是否能夠有效地發(fā)揮出其降低微生物負荷的能力水平,這才是藥品生產過程中選擇消毒劑的基本考慮。

2 消毒劑的選擇標準及其毒性

不同于抗生素,消毒劑的主要作用是將病原微生物消滅于人體之外,使得環(huán)境中的病原微生物喪失感染生物體的能力或者失去致病能力,切斷傳染病的傳播而達到控制傳染病的目的。消毒劑就是用于殺滅傳播媒介上病原微生物,使其達到無害化要求的制劑。按照其作用水平,消毒劑可分為滅菌劑、高效消毒劑、中效消毒劑、低效消毒劑。其中高效消毒劑可殺滅一切細菌繁殖體(含分枝桿菌)、病毒、真菌及其孢子,能達到較高水平消毒要求,如臭氧、甲基乙內酰脲類化合物、雙鏈季銨鹽。

通常所用的消毒劑,一般都是化學物質類消毒劑。目前國際上公認的理想消毒劑標準的內容包括有[1]:(1)殺菌譜廣且作用快速,能夠對微生物學命名意義上的多種類型的病原微生物發(fā)揮殺滅作用,甚至是同時對細菌和病毒有抑制或殺滅的作用;(2)消毒劑的性能穩(wěn)定,便于儲存和運輸。不僅僅是在較高濃度下消毒劑的遠距離長時間運輸管理,也要求經稀釋配制后在較長的時間內能保持穩(wěn)定,確保能夠有效地降低微生物的負荷水平;(3)無毒無味,無刺激,無致畸致癌、致突變作用。由于消毒劑對微生物的特定成分有破壞作用,使用過程中必然會直接或間接地與人體接觸,為了減少因為消毒劑使用給人員帶來的傷害,理想的消毒劑對人和動物來說,還需要沒有刺激性,不存在致畸或致癌的風險;(4)消毒劑易溶于水,不著色,易去除,不污染環(huán)境。這一要求也考慮到使用后不會對環(huán)境或設備造成清潔方面的困難。一般消毒是清潔的后續(xù)操作,如果因為消毒劑的殘留而改變設備或環(huán)境的狀態(tài)或帶上了特定的顏色,那么必然需要再次清洗,也就失去了消毒的意義;(5)不易燃易爆,使用安全;(6)受有機物、酸堿和環(huán)境因素影響小。與性能穩(wěn)定的要求相對應,消毒性能不容易受環(huán)境或者酸堿度的影響,其使用效果更為保障;(7)作用濃度低,使用方便,價格低廉。如果消毒劑使用不當,不僅會造成消毒成本的增加,更嚴重的是可能導致消毒不徹底、消毒劑中毒、對環(huán)境的破壞等不良后果。因此,在使用消毒劑之前,必須對消毒劑有一個正確的認識。

消毒劑因為能夠使得微生物的某些成分被破壞而失去了感染能力或致病能力,比如溶氧的消毒劑成分也能對人體的某些成分起破壞的作用。因此,消毒劑本身一般也是有一定毒性的,使用不當會對人和環(huán)境造成傷害,這一點尤其要關注。如含氯消毒劑的負面影響至少有:(1)消毒過程中形成的有機氯化物,即使是在低濃度下也會造成健康影響,還可能產生二惡英等有害物質,對環(huán)境和生物影響很大;(2)消毒過程中可能在環(huán)境中生成有機氯化物而具致癌、致突變等作用;(3)含氯消毒劑對廢水或污水的消毒可能會使水體中有機氯含量提高,環(huán)境危害較大。因此應盡量避免使用含氯消毒劑,盡量選擇環(huán)保型的消毒劑如雙氧水。

3 消毒劑在藥品生產中的應用與管理建議

一般情況下可采用空氣流通和勤洗手等方法來阻斷病毒及病原菌的傳播。作為家庭、一般的生活場景來講不提倡大量使用消毒劑,在家中出現(xiàn)病人的情況下,才有必要進行空氣、衣物、餐具等消毒。藥品生產過程強調生產要素管理的持續(xù)受控,既然各要素持續(xù)受控,也就沒有必要過度使用消毒之類的措施來控制微生物,所以藥品生產的消毒管理,其實質是強化對環(huán)境中微生物負荷的監(jiān)控,確保其持續(xù)受控。從這種意義上看,消毒劑的使用是藥品生產中控制微生物負荷的不得已的選擇措施,而不是首選措施。關于這個方面的解讀,可以從以下3個方面來進行。

(1)藥品生產過程要求生產的每個環(huán)節(jié)每個工序都進行微生物負荷的控制。也就是說,藥品生產過程中微生物負荷的控制這一原則性要求,不是某一個工序所特有的要求,更確切地說,不是藥品生產企業(yè)的特殊要求,在整個藥品生命周期中從原輔材料的核準進廠驗收到藥品生產結束后的產品出廠直到移交到用戶手中,都應嚴格控制可能的微生物污染。在這期間,確保藥品是合格未被污染是藥品上市許可持有人的義務要求。反過來,可以說,任何一個環(huán)節(jié)的微生物超標都是對市場上用戶的褻瀆,是對藥品質量嚴重的不負責任。

要維護藥品生產環(huán)境,首先是對維持車間潔凈度的凈化空調系統(tǒng)進行消毒處理,其次是采取各種措施對進入車間的人員、設備等進行消毒或滅菌處理[2]。消毒主要是利用物理或者化學的消毒劑對藥品生產空間進行的各種消毒處理,在生產前后對生產設備、清潔用具進行必要的清潔消毒處理。如采用氣體過氧化氫對傳遞窗、隔離器等的消毒處理。

不過藥品生產過程中的某些環(huán)節(jié),因為藥品成分或某些部件處于暴露(或者可能暴露)在環(huán)境中的狀態(tài)?？紤]到因為物料暴露而造成的微生物污染的風險更大一些,所以在這些工序中更需要關注其投入藥品生產使用之前的環(huán)境、設備、工器具的微生物負荷情況,也就是其使用前的消毒處理。極低微生物負荷狀態(tài)的維持。

(2)藥品生產是特殊的產品生產,要求不能隨意添加成分的,包括非蓄意的添加成分。原則上要求在藥品生產過程(包含消毒之類的輔助過程)中使用的添加成分要能夠有效地去除,提供詳實的有效去除添加成分的工藝數(shù)據(jù)。不論是出于什么樣的考慮,在生產過程中使用了特殊的成分,也就需要驗證其被后續(xù)工藝清除的情況。所以消毒劑的使用,不能單純考慮其降低微生物負荷的能力,還需要考慮產品生產的耐受程度,消毒劑的殘留水平的檢測與控制能力。再者,消毒劑的消毒清除能力比較有限,所以從易于工藝控制的角度來看,不被藥品生產管理所接受。

(3)藥品生產過程中的微生物控制主要依賴于微生物負荷的監(jiān)控,而不是純粹自然狀態(tài)下的消毒處理,也不是衛(wèi)生學角度的對微生物進行消毒處理以使其不再具備感染能力的處理。只要有微生物存活,即便是存活概率再低,也容易滋生耐藥菌株。一旦出現(xiàn)耐藥菌株,其消毒就會更加地麻煩。因此,GMP規(guī)范明確要求使用消毒劑的同時,也要關注耐藥菌株的形成情況,避免形成耐藥菌株,要求企業(yè)能夠有效地監(jiān)測環(huán)境微生物并鑒定監(jiān)測過程中發(fā)現(xiàn)的微生物。

在藥品生產過程中必須使用消毒劑進行消毒時,還應注意以下幾點:

(1)在正常的情況下都應使用稀釋后的消毒劑來進行消毒處理。濃度高不一定起作用,有可能反而使殺菌效果下降。比如75%的乙醇是常用的消毒劑,如果使用95%乙醇做消毒劑,其主要功效就不再是消毒了。當然,如果加入95%的乙醇后,其最終的乙醇濃度維持在75%左右,也能很好地維持消毒效果。但畢竟不再是95%乙醇的概念了。

(2)每種消毒劑都有本身的特性,使用時不要和其他產品混用或者同時使用,否則可能會因為產生難以預料的化學反應而對人造成傷害。當然,發(fā)生化學反應后,其消毒效果也必然就大打折扣了。

(3)根據(jù)待消毒對象及相應的消毒方法來選擇合適的消毒劑。用于空氣、設備及物體表面、衣物、食品、環(huán)境等不同對象,消毒劑的種類也有所不同。當然有的消毒劑適用于多個場景的消毒處理。

(4)不指明可用于食品的消毒劑,不要用于食品消毒。而用于藥品中微生物消除的消毒劑與用于生產環(huán)境或生產設備消毒的消毒劑也應嚴格區(qū)分。

(5)對于微生物負荷控制嚴格的區(qū)域的消毒劑及消毒用具,都需要經過無菌處理合格后再投入使用。使用過程中應避免消毒劑、消毒用具成為潛在的污染源,并且監(jiān)測消毒劑的微生物負荷。消毒結束后,需要檢測消毒劑的殘留,或者有效的消毒劑殘留檢測方法。在消毒措施可能出現(xiàn)偏差的情況下,開展消毒劑殘留水平、消毒效果的重新檢測。造成消毒劑染菌的原因主要有:盛裝消毒劑的容器反復使用而使用前沒有清潔或者清潔不徹底或缺乏定期消毒處理而造成污染,使用后的消毒劑容器未及時加蓋使得消毒劑的有效成分揮發(fā)又易受到空氣污染;因消毒劑中的有機物質或容器的塑料成分作用而變成非活性狀態(tài)．降低了消毒效力造成細菌得以成活;在反復使用的過程中,消毒劑更換不及時．用剩的消毒劑未倒出而反復添加;未用無菌水配制消毒劑或者配制操作不準確。

在具體的消毒劑在藥品生產的應用中,《上海市無菌藥品生產企業(yè)消毒現(xiàn)狀與風險分析》[3]一文給出了如下的消毒劑使用的缺陷:部分無菌藥品生產企業(yè)存在消毒劑產品種類選擇不全面的問題,無法覆蓋可能出現(xiàn)的微生物污染風險;消毒劑輪換措施不合理,未結合標準規(guī)范要求和實際操作定制科學方案;消毒劑驗證方案無法充分體現(xiàn)消毒劑的有效性和適用性。

消毒屬于衛(wèi)生學的概念,通常我們將消毒看作是這樣一個過程:去除體外環(huán)境中除細菌芽孢外的病原微生物的數(shù)量使其減少到不至于引起疾病的過程。這個概念不能直接套用在藥品生產過程中的消毒管理。因為藥品生產中的消毒管理是作為一個輔助措施,并且因為藥品生產環(huán)境的持續(xù)受控,其微生物負荷不可能飆升到相當高的數(shù)值。將使用消毒劑看作控制環(huán)境微生物負荷的輔助措施,在產品生產過程中,不能奢求其能有過高的微生物控制效果,在確保生產環(huán)境的微生物負荷持續(xù)受控的前提下,尋求更有效地控制微生物負荷的工藝措施或工程技術,是實現(xiàn)生命周期全過程控制微生物污染的根本辦法。