羅昕，張賓

0 前言

抑郁癥是一種常見(jiàn)的精神疾病，具有高自殺率、高自傷率、高復(fù)發(fā)率等特點(diǎn)，給患者家庭和社會(huì)帶來(lái)了極大的負(fù)擔(dān)[1]。臨床研究提示約有30%～50%的抑郁癥患者對(duì)抗抑郁藥療效不佳，最終發(fā)展為難治性抑郁（treatment-resistant depression, TRD）[2-3]。經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation,TMS）是被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局所批準(zhǔn)的、可改善抑郁癥狀的一種無(wú)創(chuàng)物理治療方法。目前臨床研究對(duì)TMS 抗抑郁有效率報(bào)道存在較大差異，范圍從18%～90%不等[4-5]。有研究表明，造成療效差異的原因可能是TMS 的刺激位置不同[6]。目前，TMS 抗抑郁治療常用的刺激靶點(diǎn)為左側(cè)背外側(cè)前額葉（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）。DLPFC是負(fù)責(zé)情緒調(diào)節(jié)的重要腦區(qū)，其激活與抑郁癥狀的改善相關(guān)[7-8]。因此，TMS的高頻刺激可通過(guò)直接興奮抑郁癥患者受抑制的左側(cè)DLPFC腦區(qū)，達(dá)到改善抑郁癥狀的效果[9]。近年來(lái)的研究表明，在DLPFC腦區(qū)內(nèi)部存在腦功能的異質(zhì)性，因此抗抑郁療效差異可能取決于TMS 刺激靶點(diǎn)在DLPFC 腦區(qū)中的確切位置[10-12]。故本研究綜述了在TMS 治療抑郁癥中定位DLPFC 的不同方法，并重點(diǎn)總結(jié)了磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）技術(shù)在TMS 定位中的應(yīng)用進(jìn)展，為臨床實(shí)踐及未來(lái)研究提供有益的參考。這將有助于加深對(duì)神經(jīng)影像技術(shù)在臨床實(shí)踐中的重要性和潛力的認(rèn)識(shí)，促進(jìn)TMS 個(gè)體化精準(zhǔn)治療的發(fā)展，有望進(jìn)一步提高TMS抗抑郁效果。

1 基于解剖學(xué)的定位

左側(cè)DLPFC 是TMS 最常用的靶點(diǎn)，大多數(shù)的定位法也都是基于定位DLPFC 而研發(fā)的。其中，20 世紀(jì)90 年代提出的5 cm 定位法至今仍是常用的DLPFC 定位方法[13]。該定位法通過(guò)刺激腦區(qū)誘發(fā)拇指展肌運(yùn)動(dòng)反應(yīng)，并將該腦區(qū)標(biāo)記為運(yùn)動(dòng)熱點(diǎn)位置，從運(yùn)動(dòng)熱點(diǎn)向前移動(dòng)5 cm 即為TMS 刺激靶點(diǎn)[14]。眾多研究已證實(shí)了這種定位方法的抗抑郁有效性[15]。因頭骨大小的差異，還衍生出了5.5 cm、6 cm 等定位方法，即由運(yùn)動(dòng)熱點(diǎn)往前移動(dòng)5.5 cm 或6 cm，這些方法產(chǎn)生的抗抑郁效果與5 cm法類似，并且同樣安全有效[16]。

此外，由于腦電圖電極F3 位置與DLPFC 部位相近，腦電10-20系統(tǒng)定位通過(guò)測(cè)量頭顱的周長(zhǎng)及相關(guān)的體表標(biāo)志，可以計(jì)算出F3 電極在被試頭皮上的位置，從而使TMS 操作者能夠定位到DLPFC 處，發(fā)揮TMS的抗抑郁效果?；谀X電10-20 系統(tǒng)定位改進(jìn)的Beam F3法減少了測(cè)量和計(jì)算的工作量，與5.5 cm法或是腦電10-20系統(tǒng)定位相比，它可以更好地改善抑郁癥狀、更快定位[17-20]。

目前5.5 cm 或腦電10-20 系統(tǒng)定位等基于解剖學(xué)的定位方法在臨床上廣泛應(yīng)用于TMS 刺激時(shí)的DLPFC 定位。此類方法雖簡(jiǎn)便，但存在一些缺陷。首先，他們對(duì)于DLPFC的定位范圍過(guò)于寬泛且粗糙。其次，這類方法忽略了個(gè)體頭顱大小及解剖的差異，因此其實(shí)際刺激區(qū)域與DLPFC定位可能存在一定誤差，這種定位誤差可能導(dǎo)致TMS 無(wú)法達(dá)到理想的抗抑郁有效率，并且可能會(huì)刺激到患者的運(yùn)動(dòng)前皮質(zhì)或前額葉眼動(dòng)區(qū)，進(jìn)而導(dǎo)致更多的軀體不適[12]。

2 基于影像學(xué)指標(biāo)的定位

2.1 基于結(jié)構(gòu)MRI的定位

為了更精準(zhǔn)地定位到DLPFC的有效刺激區(qū)域，越來(lái)越多的研究開(kāi)始結(jié)合神經(jīng)導(dǎo)航和結(jié)構(gòu)MRI來(lái)尋找刺激靶點(diǎn)。MYLIUS等[21]在Talairach空間中標(biāo)記了BA9區(qū)與BA46區(qū)的邊界作為TMS刺激DLPFC區(qū)域的靶點(diǎn)，該方法比非導(dǎo)航下的5 cm 定位法更加精確。FOX 等[22]和FITZGERALD 等[23]使用51 例TRD 癥患者的結(jié)構(gòu)態(tài)影像學(xué)數(shù)據(jù)定義了5 cm 定位法在蒙特利爾神經(jīng)研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）坐標(biāo)系中的組平均坐標(biāo)為（-41, 16, 54），進(jìn)一步細(xì)化了DLPFC所在的位置。此后，陸續(xù)有研究計(jì)算了5.5 cm法、Beam F3 法和基于腦電10-20 系統(tǒng)定位F3 電極位置等不同定位法在結(jié)構(gòu)態(tài)中的組水平坐標(biāo)[12,24-25]，為定位DLPFC提供了更為詳細(xì)的信息。

上述的定位方法是基于解剖學(xué)來(lái)尋找合適的DLPFC 刺激位點(diǎn)，但有文獻(xiàn)表明，不同刺激靶點(diǎn)可能對(duì)不同的神經(jīng)環(huán)路起作用，從而改善不同的癥狀群[26]。因此，僅依靠結(jié)構(gòu)態(tài)MRI 進(jìn)行定位可能略有不足，結(jié)合功能MRI（functional MRI, fMRI）數(shù)據(jù)尋找刺激靶點(diǎn)更有可能使TMS針對(duì)性地改善抑郁癥狀。

2.2 基于靜息態(tài)fMRI的定位

在大腦中，局部神經(jīng)活動(dòng)的增加通常伴隨著短暫的血液供應(yīng)過(guò)剩，導(dǎo)致血液和組織氧合增加。這構(gòu)成了血氧水平依賴（blood-oxygen-level-dependent,BOLD）信號(hào)的基礎(chǔ)，這種信號(hào)可以在人體內(nèi)通過(guò)fMRI檢測(cè)到[27]。通過(guò)fMRI 檢測(cè)BOLD 信號(hào)，可直觀地了解大腦的功能活動(dòng)情況。TMS 被認(rèn)為是通過(guò)改變腦功能來(lái)發(fā)揮作用[28]，因此fMRI被廣泛應(yīng)用于探索TMS抗抑郁相關(guān)機(jī)制的臨床研究中，并且認(rèn)為基于fMRI 所檢測(cè)到的腦功能狀態(tài)來(lái)計(jì)算個(gè)體化靶點(diǎn)位置更有可能針對(duì)性地提高TMS抗抑郁療效[29]。

2.2.1 基于功能連接的定位

研究表明，抑郁癥通常伴隨著大腦功能的異常，異常的腦區(qū)可通過(guò)與左側(cè)DLPFC 之間的功能連接來(lái)影響抑郁癥狀[30]。TMS 通過(guò)對(duì)同一腦區(qū)重復(fù)進(jìn)行高頻激發(fā)，導(dǎo)致突觸的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)，使功能連接發(fā)生變化[31]，通過(guò)間接調(diào)節(jié)情緒處理相關(guān)腦區(qū)的功能來(lái)實(shí)現(xiàn)抗抑郁治療效果[32]。同時(shí)，功能連接的強(qiáng)度通常與TMS治療效果相關(guān)[24-25,33-35]。因此，通過(guò)功能連接來(lái)尋找TMS的有效靶點(diǎn)成為了當(dāng)前研究的焦點(diǎn)[36-37]。

膝下前扣帶回（subgenual anterior cingulate,sgACC）被認(rèn)為是抑郁癥的關(guān)鍵腦區(qū)[38-39]，在調(diào)節(jié)情感方面有著重要的作用，sgACC 的功能異?？蓪?dǎo)致快感缺失等癥狀[40-42]。已有多項(xiàng)研究證明，以DLPFC 作為TMS 刺激靶點(diǎn)，可引起sgACC 的活動(dòng)[43-46]，且sgACC 與刺激靶點(diǎn)之間的功能連接可以預(yù)測(cè)抗抑郁治療的療效[24-25,34-35]。這一靶點(diǎn)具有高度個(gè)體化且穩(wěn)定的特征[47]。因此選擇sgACC與DLPFC負(fù)相關(guān)最強(qiáng)的區(qū)域作為刺激靶點(diǎn)，TMS可能會(huì)發(fā)揮更大的抗抑郁效果。

這一靶點(diǎn)已在相關(guān)研究中進(jìn)行了驗(yàn)證。COLE等[5]使用TMS刺激sgACC與DLPFC之間負(fù)功能連接最強(qiáng)的腦區(qū)后，被試的抑郁癥狀得到了明顯的改善。但這很可能是因?yàn)镃OLE等使用了高強(qiáng)度、密集的治療而達(dá)到的癥狀改善。SINGH等[48]在常規(guī)療程下對(duì)健康人進(jìn)行了基于此靶點(diǎn)的個(gè)體化TMS治療，觀察到健康受試者的負(fù)面情緒明顯下降，但此研究結(jié)論并不一定能推廣到抑郁癥患者中。因此，在常規(guī)治療強(qiáng)度下，基于sgACC-DPLFC負(fù)功能連接的TMS刺激靶點(diǎn)對(duì)抑郁癥患者的抗抑郁療效仍進(jìn)一步地臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network, DMN）也是一個(gè)值得關(guān)注的腦區(qū)。SIDDIQI 等[49-50]通過(guò)計(jì)算背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)與DMN在DLPFC腦區(qū)中的最大差異區(qū)域，使用聚類算法，以75%的z分?jǐn)?shù)為閾值劃分團(tuán)塊，找出團(tuán)塊中的峰值坐標(biāo)作為TMS刺激靶點(diǎn)。這種刺激方法可改善72%的蒙哥馬利抑郁評(píng)定量表分?jǐn)?shù)且增加了DMN與sgACC 的功能連接強(qiáng)度。此外，有研究選取DLPFC中DMN中最強(qiáng)相關(guān)的腦區(qū)作為TMS刺激靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)可顯著改善TRD患者的抑郁癥狀，但較為遺憾的是其定位精度較差，并非將刺激部位集中在某一坐標(biāo)點(diǎn)，而是將腦區(qū)進(jìn)行劃分，將刺激靶點(diǎn)置于劃分的亞區(qū)中，且樣本量較小[51]。以上研究提示我們，DMN可能也是定位可提高TMS抗抑郁療效刺激坐標(biāo)的重要因素。但此類坐標(biāo)暫未得到更多臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。

伏隔核（nucleus accumbens, NAcc）與DLPFC 的連通性也被認(rèn)為與改善抑郁癥狀有關(guān)[52]。雖然關(guān)于NAcc 的TMS 研究并不多，但由于TMS 與深部腦刺激（deep brain stimulation, DBS）的作用機(jī)制相似，可以推測(cè)二者的有效靶點(diǎn)很可能在同一網(wǎng)絡(luò)[53]。而NAcc 作為DBS 的刺激靶點(diǎn)已被眾多研究證明十分有效[54]。因此，對(duì)NAcc-DLPFC 功能連接的進(jìn)一步研究可能會(huì)揭示出更有效的TMS個(gè)體化靶點(diǎn)。

2.2.2 基于有效連接的定位

除功能連接外，IWABUCHI等[55]也嘗試通過(guò)格蘭杰因果關(guān)系檢驗(yàn)計(jì)算有效連接來(lái)尋找TMS的最佳靶點(diǎn)。他們以右前島葉（right anterior insula, rAI）為種子點(diǎn)，計(jì)算在左側(cè)DLPFC中與rAI負(fù)影響最強(qiáng)的坐標(biāo)，以此為TMS 刺激靶點(diǎn)對(duì)27 名TRD 患者進(jìn)行治療。經(jīng)1 個(gè)月的TMS 治療后，有63.64%的患者的漢密爾頓抑郁量表減分率超過(guò)50%，并且基線時(shí)rAI的腦血流量與TMS治療反應(yīng)顯著相關(guān)。這也提示我們，rAI可能是開(kāi)發(fā)TMS治療反應(yīng)生物標(biāo)記物的關(guān)鍵腦網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)。

總的來(lái)說(shuō)，現(xiàn)有研究所探討的TMS刺激靶點(diǎn)坐標(biāo)的計(jì)算方法各有不同，但基本是基于與情感相關(guān)的腦區(qū)與DLPFC 的連通性來(lái)計(jì)算的。然而，遺憾的是，目前仍缺乏相關(guān)大樣本臨床試驗(yàn)對(duì)上述刺激靶點(diǎn)進(jìn)行療效驗(yàn)證。

2.3 基于任務(wù)態(tài)fMRI定位

基于靜息態(tài)MRI 計(jì)算坐標(biāo)是目前較常用的個(gè)體化定位方法，此外，基于任務(wù)態(tài)MRI 計(jì)算的刺激靶點(diǎn)也被認(rèn)為是可提高TMS抗抑郁療效的個(gè)體化定位。

NEACSIU等[56]以“goal priming”任務(wù)狀態(tài)下最活躍的腦區(qū)作為TMS刺激靶點(diǎn)，并觀察到在這種個(gè)體化的治療下，受試者的抑郁癥狀呈下降趨勢(shì)，海馬及右眶額葉皮質(zhì)的活躍度增加，而這類神經(jīng)變化與抑郁癥嚴(yán)重程度的改善直接相關(guān)。但不足的是，這項(xiàng)研究樣本量過(guò)小，只有5名單相抑郁的患者。ZHANG等[57]以任務(wù)相關(guān)的視覺(jué)皮層作為個(gè)體化刺激靶點(diǎn)，試驗(yàn)組的應(yīng)答率顯著高于對(duì)照組，并且可觀察到試驗(yàn)組任務(wù)相關(guān)功能MRI 的改變與癥狀減輕相關(guān)。通過(guò)n-back 任務(wù)的動(dòng)脈自旋標(biāo)記圖像識(shí)別出左側(cè)DLPFC 的負(fù)峰值坐標(biāo)，以此為TMS 刺激靶點(diǎn)，患者的抑郁癥狀得到顯著改善[24]。類似地，F(xiàn)AN 等[58]通過(guò)n-back 任務(wù)計(jì)算了抑郁癥患者任務(wù)期間左側(cè)DLPFC激活的團(tuán)塊，以其最大峰值坐標(biāo)作為TMS的刺激靶點(diǎn)，治療應(yīng)答率為44%。此外，研究還發(fā)現(xiàn)在任務(wù)態(tài)下sgACC 與DLPFC 負(fù)相關(guān)的區(qū)域也可以作為TMS 刺激的臨床療效預(yù)測(cè)指標(biāo)[59]。這一研究也說(shuō)明了，無(wú)論大腦是在靜息狀態(tài)下或是在任務(wù)狀態(tài)下，sgACC 與DLPFC 的負(fù)功能連接都是一個(gè)值得關(guān)注的生物標(biāo)志物。

然而，在任務(wù)態(tài)下進(jìn)行定位靶點(diǎn)的研究較少且樣本不足，這可能是因?yàn)椋海?）患者較難配合任務(wù)；（2）任務(wù)種類多，選擇困難。未來(lái)研究可從以下三方面切入做進(jìn)一步探索：（1）尋找一種患者可耐受的任務(wù)來(lái)進(jìn)行靶點(diǎn)的定位；（2）擴(kuò)大此類研究的樣本量；（3）進(jìn)行重復(fù)性實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證基于任務(wù)態(tài)靶點(diǎn)的有效性。

3 基于MRI結(jié)構(gòu)像的儀器輔助定位技術(shù)

除了計(jì)算刺激靶點(diǎn)的位置外，準(zhǔn)確地在不同受試者中找到目標(biāo)靶點(diǎn)的實(shí)際定位也是十分重要的一步。神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)可通過(guò)MRI結(jié)構(gòu)像配準(zhǔn)，根據(jù)患者的頭皮、顱骨形狀，將相應(yīng)的靶點(diǎn)投射至個(gè)體化的解剖定位上[23]。并且通過(guò)對(duì)線圈及受試者頭顱的實(shí)時(shí)監(jiān)控，可以確保線圈在治療期間以恒定的方向和角度保持在目標(biāo)靶點(diǎn)上。

神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)是一項(xiàng)較為成熟的導(dǎo)航定位系統(tǒng)，相較于標(biāo)準(zhǔn)5 cm定位法來(lái)說(shuō)，具有更好的抗抑郁療效，導(dǎo)航提供了在基于腦部解剖或功能的特定區(qū)域上精確定位線圈的可能性，并確保線圈在治療期間以恒定的方向和角度保持在該區(qū)域上，其可重復(fù)性、有效性及安全性也已被眾多臨床研究驗(yàn)證過(guò)[5,48,51,60]。但由于其經(jīng)濟(jì)及時(shí)間成本較高，神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)在臨床上仍處于發(fā)展階段。

因此，有研究提出了神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)的替代定位方法，如parcel 引導(dǎo)下的TMS（parcel guided TMS,pgTMS）定位左側(cè)DLPFC[51]。該方法基于MRI 結(jié)構(gòu)像，將DLPFC 劃分為13 個(gè)不同的子區(qū)域（“parcels”），而不是為每個(gè)人計(jì)算個(gè)體化坐標(biāo)，這減少了計(jì)算負(fù)擔(dān)，可能更適用于臨床。此外，BRIEND等[61]開(kāi)發(fā)了一種名為“GeodesicSlicer”的定位工具。該工具通過(guò)受試者的結(jié)構(gòu)MRI 圖像，創(chuàng)建出相應(yīng)的3D 網(wǎng)格模型，然后將個(gè)性化的腦電10-20系統(tǒng)定位分區(qū)和皮層刺激目標(biāo)投影到上面。通過(guò)計(jì)算投影刺激目標(biāo)與個(gè)性化腦電10-20系統(tǒng)定位中最近的3個(gè)電極位置之間的距離來(lái)指導(dǎo)刺激靶點(diǎn)，這也是一種兼顧準(zhǔn)確性和簡(jiǎn)便性的定位方案。該方法無(wú)須使用神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)即可使用，節(jié)約了經(jīng)濟(jì)成本，但相較神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)而言，它不能提供線圈實(shí)時(shí)角度，會(huì)降低刺激的準(zhǔn)確性。

以上所述的輔助系統(tǒng)可使操作者快速、精準(zhǔn)地定位到目標(biāo)靶點(diǎn)，而在TMS 治療過(guò)程中，保持刺激線圈的放置位置對(duì)于提高TMS 療效也至關(guān)重要。傳統(tǒng)的固定重型刺激線圈的支架很難進(jìn)行毫米精度的調(diào)整，同時(shí)，在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)手動(dòng)調(diào)整線圈可能會(huì)導(dǎo)致操作員疲勞，定位精準(zhǔn)度難以保證。機(jī)器人定位系統(tǒng)可將線圈固定在相對(duì)于受試者頭部的特定位置和方向，并可以自動(dòng)調(diào)整線圈以適應(yīng)受試者的移動(dòng)[62]。然而，由于機(jī)器人的重新定位會(huì)有延時(shí)的缺陷，頻繁的頭部移動(dòng)可能導(dǎo)致刺激部位定位出錯(cuò)。故此方法適用于依從性較好的患者使用，可維持治療過(guò)程中的精準(zhǔn)定位，提高療效。

總體而言，神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)定位仍是其中最能準(zhǔn)確定位的輔助儀器。在臨床實(shí)踐中受到經(jīng)濟(jì)及時(shí)間成本的限制，可通過(guò)pgTMS 或GeodesicSlicer 等類似系統(tǒng)來(lái)減少計(jì)算量，代替神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)定位。

4 總結(jié)與展望

在抑郁癥的治療中，TMS 是其中一種重要的手段，但現(xiàn)有研究所報(bào)道的療效不一，引起這種差異的原因可能是對(duì)于刺激靶點(diǎn)的定位不同。如今臨床上最為常用的是5 cm 法定位，因其花費(fèi)的時(shí)間及財(cái)力較少，是一種較為方便的TMS 定位方法，但這種定位較為粗糙，并且由于頭顱大小、形狀的差異，5 cm 定位并不適用于每個(gè)人，繼而發(fā)展出了5.5 cm、腦電10-20系統(tǒng)定位、Beam F3等定位方法。此外，大量研究認(rèn)為TMS通過(guò)改變腦功能來(lái)改善抑郁癥狀，基于腦功能影像尋找刺激靶點(diǎn)對(duì)于提高療效、降低個(gè)體化療效差異十分重要。雖然已有許多研究通過(guò)腦功能影像來(lái)確定TMS 個(gè)體化刺激靶點(diǎn)，但樣本量相對(duì)較小，且大多只與假刺激組進(jìn)行了比較，未能直接與其他定位方法進(jìn)行對(duì)比，因此仍需進(jìn)一步研究來(lái)確定臨床實(shí)踐中更適用的個(gè)體化刺激靶點(diǎn)。

基于靜息態(tài)及任務(wù)態(tài)fMRI計(jì)算個(gè)體化靶點(diǎn)應(yīng)成為未來(lái)研究的重點(diǎn)方向。未來(lái)可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，比較不同定位方法的抗抑郁療效，并根據(jù)抑郁癥亞型、伴隨癥狀等特征來(lái)選擇最佳的TMS刺激靶點(diǎn)，進(jìn)行重復(fù)性試驗(yàn)驗(yàn)證個(gè)體化靶點(diǎn)的有效性。此外，基于磁共振影像學(xué)的個(gè)體化靶點(diǎn)結(jié)合儀器進(jìn)行精準(zhǔn)定位有望最大可能地提高TMS療效，值得進(jìn)一步探索。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張賓設(shè)計(jì)本研究的方案，對(duì)稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改，獲得了廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目資助；羅昕起草和撰寫稿件，解釋本研究的數(shù)據(jù)。全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對(duì)本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠(chéng)信。