孫美榮，蘇春秋，卞紅麗，趙獻策，金東生，魯珊珊*

0 前言

缺血性腦卒中是人類致死和致殘的主要原因。全球范圍內(nèi)，我國已成為腦卒中負擔最重的國家之一，每年新發(fā)缺血性腦卒中患者超過200 萬[1]。及時準確地評估患者的腦血流灌注狀態(tài)對缺血性腦卒中的診斷[2-5]、治療決策及預后評估[6-8]均有重要意義。動脈自旋標記（arterial spin labeling, ASL）是用非侵入式方式實現(xiàn)灌注成像的MRI 技術[9-10]。與動態(tài)磁敏感對比增強灌注成像及CT灌注成像等灌注成像相比，它具有無創(chuàng)、無需對比劑、可重復性高并且可以半定量評估腦血流量[11-13]等優(yōu)點，在腦卒中和腦腫瘤等疾病診斷中有重要的臨床價值。目前傳統(tǒng)的ASL成像多采用平面回波成像（echo-planar imaging, EPI）技術，即EPI-ASL。EPI 采集模式無法克服不均勻靜態(tài)磁場的影響，常會導致幾何形變、強度失真和顯著的磁敏感偽影，從而影響ASL 的成像效果，導致圖像信噪比（signal-to-noise ratio, SNR）和分辨率降低[14-15]。

壓縮感知（compressed sensing, CS）技術通過采用非相干性數(shù)據(jù)欠采樣、數(shù)據(jù)的稀疏化變換和迭代重建等，能夠降低圖像采集時間[16-19]，并且同時保持較高的圖像質(zhì)量[20-23]。近年來有研究表明CS技術可以與EPI-彌散加權成像（diffusion weighted imaging,DWI）相結(jié)合，以提高腹部DWI 圖像質(zhì)量及分辨率[24]。然而目前尚未見將CS 技術應用于ASL 成像的報道。本研究擬采用CS聯(lián)合EPI-ASL（EPIC-ASL）技術進行成像，并與常規(guī)EPI-ASL 圖像進行對比，探討EPIC-ASL技術提高顱腦ASL圖像質(zhì)量、評估缺血性腦卒中患者腦灌注的臨床應用價值。

1 材料與方法

1.1 研究對象

前瞻性收集2021 年12 月至2022 年6 月在南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院放射科進行EPI-ASL 及EPIC-ASL 圖像采集的受試者，包括健康組及梗死組。健康組納入標準：既往無腦部疾病、腦部外傷、手術史的健康志愿者；排除標準：（1）有幽閉恐懼或其他MR 掃描禁忌證者；（2）難以配合檢查，圖像運動偽影明顯。梗死組納入標準：（1）一周內(nèi)經(jīng)頭顱MRI 發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)急性梗死灶患者；（2）臨床病歷資料完整；排除標準：（1）圖像運動偽影明顯；（2）口腔金屬植入物嚴重影響圖像評估。最終納入58 例受試者，其中健康組32 名、急性腦梗死患者26 例。本研究遵守《赫爾辛基宣言》，并經(jīng)南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準，批準文號：2021-SRFA-111，全體受試者均簽署了知情同意書。

1.2 檢查方法

采用飛利浦Ingenia CX 3.0 T MR 掃描儀（Philips Healthcare, Best, The Netherlands），32通道頭顱相控陣線圈。對所有受試者均行頭顱MRI常 規(guī) 序 列（T2WI、T1WI、DWI、T2-FLAIR）、EPI-ASL 和EPIC-ASL 掃 描。ASL 采 用2D-pCASL （Pulse Arterial Spin Labeling echo-planar imaging, PASL）,EPI-ASL 掃描參數(shù)為：TR 4550 ms, TE 16 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，層數(shù)16，層厚5 mm，層間距1 mm，矩陣88×88，層間分辨率2.7 mm×2.7 mm，平均激勵次數(shù)（number of signal average, NSA）1，敏感度編碼（sensitivity encoding, SENCE）2.3，標記后延遲時間2000 ms，掃描時間4 min 42 s;EPIC-ASL 掃描參數(shù)為：TR 4550 ms, TE 16 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，層數(shù)16，層厚5 mm，層間距1 mm，矩陣128×128，層間分辨率1.9 mm×1.9 mm,NSA 1，CS 加速因子2.3，標記后延遲時間2000 ms，掃描時間4 min 42 s。

1.3 圖像分析

1.3.1 ASL圖像質(zhì)量主觀評分

ASL 圖像質(zhì)量由兩名放射診斷醫(yī)師（一名從事中樞神經(jīng)系統(tǒng)影像診斷5年的主治醫(yī)師；一名從事中樞神經(jīng)系統(tǒng)影像診斷7 年的主治醫(yī)師）進行獨立評估，采用四分李克特量表[25]分別對健康組及梗死組EPI-ASL 及EPIC-ASL 圖像中腦白質(zhì)、腦灰質(zhì)、基底節(jié)區(qū)、腦干、小腦半球幾個解剖區(qū)進行影像學評估。意見不一致時由第三名神經(jīng)放射學專家（從事中樞神經(jīng)系統(tǒng)影像診斷11年的副主任醫(yī)師）評估和驗證。

具體評估標準如下：1 分，解剖結(jié)構顯示不清，圖像質(zhì)量差；2 分，解剖結(jié)構可以顯示，圖像質(zhì)量中等；3分，解剖結(jié)構顯示較好，圖像質(zhì)量良好；4分，解剖結(jié)構顯示清晰，圖像無失真且具有高解剖細節(jié)。評分示例如圖1。

圖1 圖像質(zhì)量評分示例。1A～1D：基底節(jié)區(qū)圖像質(zhì)量評分依次為：4 分（解剖結(jié)構顯示清晰，圖像無失真且具有高解剖細節(jié)）、3分（解剖結(jié)構顯示較好，圖像質(zhì)量良好）、2分（解剖結(jié)構可以顯示，圖像質(zhì)量中等）、1分（解剖結(jié)構顯示不清，圖像質(zhì)量差）。Fig.1 Examples of image quality scores.1A-1D:The image quality of basal ganglia area are graded as 4 (the anatomical structure is clearly displayed, with high anatomical details and no distortion), 3 (the anatomical structure is well displayed and the image quality is good), 2 (the anatomical structure can be displayed with medium image quality) and 1 (the anatomical structure is unclearly displayed with poor image quality).

1.3.2 ASL圖像質(zhì)量定量分析

由以上兩位放射診斷醫(yī)師分別對健康組及梗死組EPI-ASL 及EPIC-ASL 圖像進行定量分析。選取腦白質(zhì)、腦灰質(zhì)、基底節(jié)區(qū)、腦干、小腦作為感興趣區(qū)（region of interest, ROI），勾畫圓形ROI，面積為100 mm2。每組數(shù)據(jù)從EPI-ASL 圖像手動勾畫ROI，再依次復制到同層面EPIC-ASL 圖像上，測量各ROI 的信號值（signal intensity, SI），選取基底節(jié)區(qū)同層面四周空氣的標準差（standard deviation, SD）為噪聲，計算各ROI 的SNR 與灰質(zhì)/白質(zhì)對比噪聲比（contrast-to-noise ratio, CNR），見公式（1）～（2）。

1.3.3 梗死區(qū)的主觀及定量評估

基于DWI 序列，記錄急性梗死灶位置，測量梗死最大層面直徑。

由以上兩位放射診斷醫(yī)師分別對梗死組患者EPI-ASL及EPIC-ASL圖像進行主觀及定量評估，意見不一致時由第三名具有11年神經(jīng)影像診斷經(jīng)驗的神經(jīng)放射學專家評估和驗證。評估內(nèi)容如下：

（1）梗死邊界：參照DWI圖顯示的急性梗死灶，將ASL 上梗死灶的顯示情況分為3 級，1 級為梗死不能顯示；2級為梗死邊界模糊；3級為梗死邊界清晰。評分示例如圖2。

圖2 梗死區(qū)邊界評分示例。2A、2C、2E為彌散加權成像，2B、2D、2F分別為其相對應的動脈自旋標記圖像，白箭表示梗死區(qū)，2B、2D、2F圖像中梗死區(qū)邊界評分分別為：3級（梗死邊界清晰）、2級（梗死邊界模糊）、1級（梗死不能顯示）。Fig.2 Examples of grading of the infarct boundary.2A, 2C and 2E are diffusion weighted imaging images, while 2B, 2D and 2F are the corresponding arterial spin labeling images.White arrows indicate acute cerebral infarction.The infarct boundary in image 2B, 2D and 2F are scored as 3 (the infarct boundary displayed clearly), 2 (the infarct boundary displayed blurred) and 1 (the infarct boundary cannot be displayed), respectively.

（2）梗死區(qū)SNR：將DWI 及ASL 圖像做配準（MATLAB 2020a,The MathWorks, Natick, MA, USA），在DWI 圖像沿著梗死區(qū)邊緣勾畫ROI，復制到同層面對側(cè)鏡像區(qū)域，測量梗死區(qū)SI，計算梗死區(qū)的SNR（SNR梗死=SI梗死/SD空氣）與梗死/白質(zhì)CNR [CNR梗死/白質(zhì)=(SI梗死-SI白質(zhì))/SD空氣]。

（3）梗死區(qū)腦灌注評估：基于腦血流量CBF圖，獲得上述各ROI 內(nèi)的SI，并計算獲得相對腦血流量（relative cerebral flow, rCBF）值（rCBF=SI梗死/SI對側(cè)腦實質(zhì)）。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。采用Kolmogorov-Smirnov法進行正態(tài)性檢驗，服從正態(tài)分布的計量資料以±s表示，不服從正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示；計數(shù)資料采用頻數(shù)及百分比表示。對兩名診斷醫(yī)師的主觀評分及定量資料結(jié)果分別進行Kappa一致性檢驗及組內(nèi)相關系數(shù)評價（intra-class correlation coefficient,ICC）。Kappa 或ICC 值≥0.8 表明一致性較好；0.6≤Kappa/ICC＜0.8表明一致性中等；＜0.6表明一致性差。對兩組ASL 圖像主觀評分采用Wilcoxon 符號秩和檢驗，對服從正態(tài)分布的計量資料的比較采用配對樣本t檢驗，不服從的計量資料采用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗。P＜0.05 表明差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

共納入病例資料健康組32 例（男14 例，女18 例），年齡23～79（50.80±14.95）歲；梗死組26 例（男22 例，女4 例），年齡41～80（61.50±9.67）歲，卒中發(fā)病到MRI 掃描間隔時間2～15 天。臨床表現(xiàn)為：肢體無力、麻木、口齒不清等；梗死分別位于幕上白質(zhì)5 例，灰質(zhì)5 例，基底節(jié)區(qū)11 例，腦干4 例，小腦1例；梗死直徑4.1～54.9（16.34±11.42）mm。

2.2 EPIC-ASL及EPI-ASL圖像質(zhì)量對比

兩名醫(yī)師對圖像質(zhì)量的主觀評分一致性良好，Kappa值為0.692～0.895。EPIC-ASL在腦白質(zhì)、腦灰質(zhì)、基底節(jié)區(qū)、腦干及小腦區(qū)域的圖像質(zhì)量評分均顯著優(yōu)于EPI-ASL圖像（P值均＜0.001），其中對于灰質(zhì)及基底節(jié)區(qū)的顯示質(zhì)量提高尤為明顯?；贓PIC-ASL，53例（91.4%）及54例（93.1%）患者的灰質(zhì)及基底節(jié)區(qū)評分均≥3 分，明顯優(yōu)于EPI-ASL（P值＜0.001），具體結(jié)果見表1，代表性EPIC-ASL和EPI-ASL圖像如圖3所示。

表1 EPIC-ASL和EPI-ASL圖像質(zhì)量主觀評分分析比較Tab.1 Subjective analysis of EPIC-ASL and EPI-ASL

圖3 男，31 歲，健康志愿者。EPIC-ASL 及EPI-ASL 圖像對比圖例。3A～3D 為EPIC-ASL 圖像，3E～3H 為EPI-ASL 圖像。對比各感興趣區(qū)（白質(zhì)、灰質(zhì)、基底節(jié)區(qū)、腦干、小腦）解剖結(jié)構顯示能力及信噪比，EPIC-ASL 圖像質(zhì)量均優(yōu)于EPI-ASL（各感興趣區(qū)圖像質(zhì)量評分：4、3、4、3、3 vs.2、2、3、1、2）。EPIC-ASL：壓縮感知聯(lián)合平面回波成像的動脈自旋標記技術；EPI-ASL為平面回波成像的動脈自旋標記技術。Fig.3 The comparison between EPIC-ASL and EPI-ASL in a 31-year-old male healthy volunteer,3A-3D are EPIC-ASL images and 3E-3H are EPI-ASL images.The image quality and signal-to-noise ratio of each region of interest (white matter, gray matter, basal ganglia, brainstem,cerebellum) in EPIC-ASL are better than those of EPI-ASL (scores for each ROI: 4, 3, 4, 3, 3 vs.2, 2,3, 1, 2).EPIC-ASL: compressed sensing combined with echo-planar -imaging arterial spin labeling;EPI-ASL: echo-planar-imaging arterial spin labeling.

定量分析結(jié)果顯示：兩位醫(yī)師對SNR評估結(jié)果的一致性良好，ICC值為0.644～0.978。EPIC-ASL圖像在腦白質(zhì)、腦灰質(zhì)、基底節(jié)區(qū)、腦干和小腦的SNR及灰白質(zhì)CNR 方面均明顯高于EPI-ASL，且差異具有統(tǒng)計學意義（P值均＜0.001），具體結(jié)果見表2。

表2 EPIC-ASL和EPI-ASL圖像的定量分析比較Tab.2 Quantitative analysis of EPIC-ASL and EPI-ASL

2.3 EPI-ASL及EPIC-ASL對梗死區(qū)評估對比

兩名醫(yī)師對梗死區(qū)定性及定量評估的一致性較好，Kappa 及ICC 值范圍為0.609～0.921。主觀評估顯示EPIC-ASL 圖像對梗死區(qū)邊界的顯示優(yōu)于EPI-ASL（P＜0.001），高分辨率EPIC-ASL 圖像能夠清晰顯示更小的梗塞灶邊界，而EPI-ASL圖像不可識別（圖4）。定量分析結(jié)果顯示：基于EPIC-ASL圖像測量獲得的梗死區(qū)SNR梗死及CNR梗死/白質(zhì)均高于EPI-ASL（P均＜0.05）。兩組圖像測量所得的梗死區(qū)rCBF 值相似，差異無統(tǒng)計學意義（t=0.190,P＞0.05）。具體結(jié)果詳見表3。

表3 腦梗死患者EPIC-ASL和EPI-ASL圖像的主觀評分及定量分析比較Tab.3 Analysis of EPIC-ASL and EPI-ASL images in patients with cerebral infarction

圖4 52 歲，男，右側(cè)基底節(jié)區(qū)急性單發(fā)皮層下梗死（箭所示），直徑約4 mm。4A～4D 依次為DWI、ADC、EPIC-ASL 及EPI-ASL 圖 像。對 比DWI 圖像，EPIC-ASL 對小梗死區(qū)顯示良好（評分：3 級），而在EPI-ASL 圖像中不能準確顯示（評分：1 級），同時圖像整體信噪比較低。DWI：彌散加權成像；ADC：表觀彌散系數(shù)；EPIC-ASL：壓縮感知聯(lián)合平面回波成像的動脈自旋標記技術；EPI-ASL：平面回波成像的動脈自旋標記技術；SNR：信噪比。Fig.4 A 52-year-old male with acute single subcortical infarction in the right basal ganglia (shown by white arrow).The diameter of infarction is about 4 mm.4A-4D images are DWI, ADC, EPIC-ASL, and EPI-ASL image, respectively.The small infarction lesion can be well demonstrated on EPIC-ASL (Score:3), but cannot be displayed on EPI-ASL (Score:1).The SNR of EPI-ASL image is lower than that of EPIC-ASL.DWI: diffusion weighted imaging; ADC: Apparent diffusion coefficient; EPIC-ASL: compressed sensing combined with echo-planar -imaging arterial spin labeling; EPI-ASL: echo-planar -imaging arterial spin labeling; SNR: signal-to-noise ratio.

3 討論

本研究將壓縮感知CS 技術與傳統(tǒng)的EPI-ASL 相結(jié)合（EPIC-ASL），探討了EPIC-ASL 技術在提高ASL圖像質(zhì)量及其在腦梗死評估中的臨床價值。結(jié)果顯示：在相同的掃描時間下，相較于傳統(tǒng)的EPI-ASL，EPIC-ASL 對腦白質(zhì)、腦灰質(zhì)、基底節(jié)區(qū)、腦干及小腦區(qū)域的解剖結(jié)構顯示能力、SNR及CNR均有明顯提高。更高的層間分辨率使EPIC-ASL對急性腦梗死病灶特別是小病灶邊界的顯示更具優(yōu)勢；同時EPIC-ASL 對梗死區(qū)rCBF 值的評估與EPI-ASL 相比差異并無統(tǒng)計學意義，提示EPIC-ASL 能夠準確定量評估腦灌注水平。本研究為國內(nèi)外首次將CS技術應用于EPI-ASL，提高了ASL的圖像質(zhì)量及分辨率，有望對急性缺血性腦卒中患者的臨床評估提供幫助。

3.1 EPIC-ASL的技術優(yōu)勢

目前臨床多采用EPI 序列獲取ASL 圖像。EPI 序列由于其特殊的梯度編碼方式，實現(xiàn)了一次射頻脈沖激發(fā)采集整個K-空間數(shù)據(jù)，使其能夠在較短的時間內(nèi)完成全腦的掃描，但是這種特殊的成像方式也給平面回波成像序列引入了低SNR、低分辨率及偽影形變等問題[1]。

既往研究中，CS因其能夠大幅度提升MRI采集效率、降低采集時間為大家所熟知[26-28]。它主要是通過利用信號的稀疏特性，在遠小于Nyquist采樣率的條件下，用隨機采樣獲取信號的離散樣本，然后通過非線性迭代算法進行圖形重建[29-30]，選擇適當?shù)腃S加速因子，可以在保證圖像質(zhì)量的同時，降低掃描時間[31-33]。近年來，CS 技術開始被探索與EPI 技術結(jié)合。KAGA等[24]將CS 技術與DWI 序列相結(jié)合應用于腹部MRI 掃描，證實了相對于并行采集（parallel imaging, PI）DWI，EPIC-DWI可以顯著提高圖像質(zhì)量，ADC值更均勻且噪聲更低。YOSHIDA等[34]發(fā)現(xiàn)EPIC-DWI可用于改善頭頸部傳統(tǒng)DWI成像質(zhì)量。但據(jù)我們所知，目前尚缺乏將EPIC技術用于ASL成像的探索研究。

本研究采用了聯(lián)合CS 技術的EPIC-ASL，保持EPIC-ASL 與EPI-ASL 序列的FOV 及掃描時間一致，但提高了EPIC-ASL 的矩陣。傳統(tǒng)意義來說，在相同的FOV 下，矩陣越大，圖像的分辨率越高，但圖像噪聲容易增加，SNR 則會降低。但本結(jié)果顯示，即使EPIC-ASL 圖像的層間分辨率更高，相較于傳統(tǒng)的EPI-ASL，EPIC-ASL 圖像的SNR 和CNR 依然有明顯提升，從而保證了EPIC-ASL 圖像的質(zhì)量評分更佳，3 分及以上區(qū)域明顯多于EPI-ASL，特別是在基底節(jié)區(qū)、灰質(zhì)等部位。這一結(jié)果與KAGA 等[24]的研究結(jié)果一致，進一步證實了CS 技術在不額外增加掃描時間的同時，可以顯著提高ASL 的圖像質(zhì)量，提示EPIC-ASL有望在一定程度上解決傳統(tǒng)EPI-ASL 序列圖像偽影大、分辨率低的困擾。

3.2 EPIC-ASL對梗塞灶的評估

在對急性梗死灶的評估方面，本研究同樣發(fā)現(xiàn)，基于EPIC-ASL 圖像獲得的梗死區(qū)域SNR 及CNR 均高于EPI-ASL，能夠更清晰地描繪梗死相關低灌注區(qū)域。

更有意義的是，傳統(tǒng)的ASL 層間分辨率一般為3 mm2，對于小梗死灶的評估受限。在本研究中，在相同的掃描時間內(nèi)，將EPIC-ASL 的層間分辨率提高至1.9 mm2。結(jié)果顯示，基于EPIC-ASL，50.0%患者的腦梗死病灶邊界可以清晰顯示，顯著高于EPI-ASL（3.8%）。既往研究中，李青等[35]曾將CS 技術和時間飛躍法-磁共振血管成像（time of flight-magnetic resonance angiography, TOF-MRA）結(jié)合，提升分辨率至0.4 mm×0.4 mm×0.4 mm。他們發(fā)現(xiàn)高分辨率CS TOF-MRA 可提高煙霧病出血相關細小血管的顯示，血管邊緣更銳利，明顯優(yōu)于CTA。本研究結(jié)果與其一致：高分辨率EPIC-ASL 圖像能夠清晰顯示更小的，甚至是直徑4 mm 的梗死灶邊界，而這些病灶在EPI-ASL 圖像則難以識別。這一發(fā)現(xiàn)提示，在臨床實踐中，EPIC-ASL 技術對梗死灶的評估可能更具優(yōu)勢。此外，在對于梗死區(qū)rCBF的定量評估中，EPIC-ASL技術與傳統(tǒng)的EPI-ASL技術之間差異并無統(tǒng)計學意義，表明EPIC-ASL 能夠準確定量評估腦灌注水平，可用于急性腦卒中的臨床治療療效隨訪及預后的評估。

3.3 本研究的局限性

本研究存在一定的局限性：（1）EPI-ASL 和EPIC-ASL 掃描順序未進行隨機（EPI-ASL 先，EPIC-ASL 后），因此，隨掃描時間延長，可能會出現(xiàn)因患者配合不佳所致圖像質(zhì)量下降的偏倚；（2）本研究中ASL掃描范圍為96 mm，未能包括全腦（顱頂和幕下少部分層面無法充分覆蓋），但考慮到掃描時間，這一掃描范圍也基本可滿足腦卒中患者的臨床評估需要；（3）本研究采用手動勾畫ROI，不可避免地會存在一定的誤差；（4）目前臨床ASL 掃描廣泛使用3D 采集，3D ASL序列具有較高的SNR和更好的背景抑制效率。本研究僅初步探討了EPIC 技術在2D ASL 中的應用，后續(xù)我們會繼續(xù)將CS 技術應用到3D 圖像中去，有望進一步提升ASL圖像質(zhì)量。

4 結(jié)論

綜上所述，高分辨率EPIC-ASL 可以在不增加掃描時間的基礎上，進一步提升ASL圖像分辨率及圖像質(zhì)量，有利于腦梗死病灶的檢出及評估，為缺血性腦卒中患者的臨床治療及隨訪提供幫助。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：魯珊珊設計本研究的方案，對論文內(nèi)容的重要方面進行了關鍵性修改；孫美榮起草和撰寫論文，參與數(shù)據(jù)的獲取、分析和解釋；蘇春秋、卞紅麗、趙獻策、金東生獲取、分析和解釋本研究的數(shù)據(jù)，對論文的部分重要內(nèi)容進行了修改和指導；魯珊珊獲得國家自然科學基金資助。全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。