蔡振杰 林武強(qiáng) 鄭合勇 陳秀麗

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是由漿細(xì)胞異常增殖或病理性改變引起，導(dǎo)致一系列組織器官損害而無法治愈的惡性血液腫瘤[1]。MM主要特征為溶骨性骨骼破壞與大量單克隆免疫球蛋白分泌，我國(guó)MM的發(fā)病率約為1/10萬，發(fā)病中位年齡為69歲，隨著我國(guó)人口老齡化加劇，MM患病群體日益龐大，嚴(yán)重影響老年人群的身心健康[2]。MM發(fā)病較為緩慢，早期并不會(huì)有特異性癥狀，隨著病情的發(fā)展可出現(xiàn)相關(guān)組織或器官受損。當(dāng)前對(duì)于MM尚無有效地根治性方案，一般采用化療藥物延緩病情。隨著蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、單抗類藥物與自體造血干細(xì)胞移植等手段在臨床廣泛應(yīng)用，MM患者的預(yù)后得到了顯著地提升[3]。為進(jìn)一步提升初診多發(fā)性骨髓瘤（newly diagnosed multiple myeloma，NDMM）臨床療效，延緩復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)生存，本研究探討來那度胺在NDMM中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇福建省莆田市第一醫(yī)院血液科2019年6月—2022年5月收治的NDMM患者80例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為VTD組與VRD組，每組各40例，VTD組男29例，女11例。年齡59～77歲，平均（68.56±3.87）歲；Durie-Salmon分期：Ⅱ期13例，Ⅲ期27例。VRD組男27例，女13例；年齡61～79歲，平均（68.81±3.98）歲；Durie-Salmon分期：Ⅱ期16例，Ⅲ期24例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究患者簽署知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)開展。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）MM診斷符合《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2017年修訂)》[4]中相關(guān)依據(jù)，且為初次確診；（2）患者腎功能正常；（3）Durie-Salmon分期[5]Ⅱ～Ⅲ期；（4）預(yù)計(jì)生存期＞6個(gè)月；（5）患者知曉病情，經(jīng)與家屬協(xié)商后自愿參與。排除標(biāo)準(zhǔn)[6]：（1）全身狀況差，合并重大系統(tǒng)性疾??；（2）精神疾病、其他惡性腫瘤；（3）會(huì)造成M蛋白變化的疾病，如漿細(xì)胞白血病等；（4）已出現(xiàn)溶骨性病變；（5）對(duì)本研究擬用藥物過敏或過敏性體質(zhì)；（6）依從性差，未完成治療的患者。

1.3 方法

VTD組化療方案：硼替佐米（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183261，規(guī)格：1 mg）在化療的第1、4、8、11天靜脈注射，1.3 mg/m2；沙利度胺（常州制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32026129，規(guī)格：25 mg）100 mg/d，口服；地塞米松磷酸鈉注射液（河南瑞宏制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H41020330，規(guī)格：5 mg）在化療的第1、2、4、5、8、9、11、12天靜脈注射，20 mg。

VRD組化療方案：硼替佐米（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183261，規(guī)格：1 mg）第1、4、8、11天靜脈注射，1.3 mg/m2；來那度胺（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193006，規(guī)格：25 mg）25 mg，第1～14天；地塞米松磷酸鈉注射液（河南瑞宏制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H41020330，規(guī)格：5 mg）在化療的第1、2、4、5、8、9、11、12天靜脈注射，20 mg。

兩組治療過程中進(jìn)行血常規(guī)、心電圖、免疫功能、肝腎功能等監(jiān)測(cè)，給予保肝、護(hù)胃、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等對(duì)癥處理；療程均為28 d，如果發(fā)生無法耐受的不良反應(yīng)則需停藥，待患者狀況好轉(zhuǎn)后繼續(xù)療程。

1.4 觀察指標(biāo)

比較兩組臨床療效、細(xì)胞免疫指標(biāo)、炎癥因子水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。（1）臨床療效[7]，完全緩解（complete relief，CR）：經(jīng)檢驗(yàn)，患者血清、尿免疫固定電泳結(jié)果呈陰性，軟組織漿細(xì)胞瘤消失，骨髓中漿細(xì)胞低于5%；部分緩解（partial relief，PR）：經(jīng)檢驗(yàn)，患者血清M蛋白下降≥50%，24 h尿M蛋白下降≥90%或水平低于200 mg；微緩解（micro-relief，MR）：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，但無新增骨質(zhì)病變或原有骨質(zhì)病變未進(jìn)展。臨床總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）細(xì)胞免疫指標(biāo)，治療前后采用流式細(xì)胞儀測(cè)定外周血淋巴細(xì)胞中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平。（3）炎癥因子水平：治療前后抽取靜脈血5 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定IL-6、IL-17、TGF-β水平。（4）不良反應(yīng)：貧血、血小板減少、周圍神經(jīng)病變、感染、中性粒細(xì)胞減少、惡心、嘔吐，治療過程中發(fā)生則記錄。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究數(shù)據(jù)應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 23.0處理，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

VRD組臨床療效總有效率高于VTD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。具體見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組化療前后免疫功能比較

兩組化療前免疫功能比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），化 療 后VRD組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水 平 高于VTD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組化療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于化療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。具體見表2。

表2 兩組化療前后免疫功能比較 （±s）

表2 兩組化療前后免疫功能比較 （±s）

注：與同組化療前比較，aP＜0.05。

組別 例數(shù) CD3+（%） CD4+（%） CD4+/CD8+化療前 化療后 化療前 化療后 化療前 化療后VRD組 40 30.16±4.13 44.02±3.22a 56.62±6.18 68.19±5.11a 1.12±0.22 1.75±0.51a VTD組 40 29.94±3.96 34.71±3.20a 57.25±6.33 62.34±5.30a 1.08±0.17 1.27±0.41a t值 - 0.243 12.971 0.450 5.026 0.910 4.639 P值 - 0.809 ＜0.001 0.654 ＜0.001 0.366 ＜0.001

2.3 兩組化療前后炎癥因子水平比較

兩組化療前炎性因子水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），化療后VRD組IL-6、IL-17、TGF-β水 平 低于VTD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組化療后IL-6、IL-17、TGF-β水平低于化療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。具體見表3。

表3 兩組化療前后炎癥因子水平比較 （pg/mL，±s）

表3 兩組化療前后炎癥因子水平比較 （pg/mL，±s）

注：與同組化療前比較，aP＜0.05。

組別 例數(shù) IL-6 IL-17 TGF-β化療前 化療后 化療前 化療后 化療前 化療后VRD組 40 148.77±22.30 90.32±7.84a 185.74±20.38 99.93±9.71a 3.00±0.67 1.61±0.45a VTD組 40 150.15±25.41 107.21±10.43a 186.45±21.15 122.64±15.06a 3.08±0.72 1.97±0.48a t值 - 0.258 8.186 0.153 8.016 0.514 3.461 P值 - 0.797 ＜0.001 0.879 ＜0.001 0.608 0.001

2.4 兩組化療期間不良反應(yīng)情況比較

VRD組不良反應(yīng)發(fā)生率雖低于VTD組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具體見表4。

表4 兩組化療期間不良反應(yīng)情況比較[例（%）]

3 討論

MM在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中發(fā)病率高達(dá)10%以上，好發(fā)于老年人群，嚴(yán)重影響患者生命健康與晚年生活質(zhì)量。MM的早期預(yù)后較差，治療方案有限，只能依靠化療延緩病情。硼替佐米為哺乳動(dòng)物細(xì)胞中26 s蛋白酶體類糜蛋白酶活性的可逆抑制劑，能夠?qū)Ψ核鼗鞍踪|(zhì)產(chǎn)生降解作用，而蛋白質(zhì)是多種癌細(xì)胞生存與增殖的基礎(chǔ)，硼替佐米通過抑制泛素-蛋白酶體途徑抑制糜蛋白酶活性與胰蛋白酶活性，加速癌細(xì)胞的凋亡；此外，硼替佐米還可以對(duì)轉(zhuǎn)錄因子核因子κB通路激活產(chǎn)生抑制作用[8]。但近年研究[9]顯示，硼替佐米單藥療效不及硼替佐米聯(lián)合用藥。

目前對(duì)于NDMM患者有多種聯(lián)合化療方案，其中三藥聯(lián)合方案中，國(guó)內(nèi)外報(bào)道均發(fā)現(xiàn)VRD方案具有較好的臨床應(yīng)用效果，但由于醫(yī)保政策與藥物普及性等方面原因，VRD方案在NDMM患者中的應(yīng)用報(bào)道較少，VRD方案與VTD方案在NDMM患者中的應(yīng)用比較更少。本研究結(jié)果顯示，VRD組臨床療效總有效率高于VTD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示來那度胺在NDMM患者中應(yīng)用臨床療效顯著。來那度胺屬第2代免疫調(diào)節(jié)劑，能夠通過多靶位攻擊漿細(xì)胞微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抑制血管生成的雙重作用，且來那度胺的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，對(duì)神經(jīng)的影響甚小。鑒于來那度胺的療效顯著及安全性，越來越多的學(xué)者將其用于MM的臨床治療中。王文秀等[10]對(duì)100例NDMM患者采用RVD連續(xù)治療情況進(jìn)行回顧性分析（隨訪時(shí)間2～57個(gè)月），其隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，來那度胺聯(lián)合硼替佐米及地塞米松的治療方法具有良好的療效與安全性。馬鴻雁等[11]對(duì)40例MM患者采用RVD治療方案進(jìn)行治療2個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，患者的免疫功能較硼替佐米聯(lián)合地塞米松的對(duì)照組明顯改善，與本研究化療后VRD組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于VTD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）的結(jié)果基本一致。范麗等[12]開展的一項(xiàng)meta分析中納入了4 007例MM患者，研究組采用來那度胺或聯(lián)合地塞米松治療，對(duì)照組采用安慰劑、地塞米松或聯(lián)合治療，研究結(jié)果顯示，研究組發(fā)生嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)較高，特別是呼吸道嚴(yán)重感染，其認(rèn)為在MM患者中應(yīng)用來那度胺治療應(yīng)密切關(guān)注患者的感染情況。本研究結(jié)果顯示化療后VRD組IL-6、IL-17、TGF-β水平低于VTD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示與VTD化療方案比較，VRD化療方案可下調(diào)炎癥因子水平。本研究結(jié)果中發(fā)生2例感染，但并非呼吸道感染，也未發(fā)生嚴(yán)重感染，可能與藥物治療方案、樣本量、治療周期等差異不同有關(guān)。王國(guó)苗等[13]的一項(xiàng)收集中國(guó)12家醫(yī)院165例MM患者接受來那度胺治療的多中心非干預(yù)性前瞻性觀察研究也發(fā)現(xiàn)，在≥3級(jí)的副作用中白細(xì)胞減少11.5%，血小板減少12.7%，中性粒細(xì)胞減少12.7%，并未發(fā)生嚴(yán)重感染。羅曼等[14]研究也證實(shí)，來那度胺在MM患者長(zhǎng)期維持性治療中具有良好的效果與安全性。

綜上所述，來那度胺在NDMM患者中應(yīng)用臨床療效顯著，與VTD化療方案比較，VRD化療方案能改善患者免疫功能與下調(diào)炎癥因子水平。本研究結(jié)果為中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南后期標(biāo)準(zhǔn)制定提供了借鑒。