韓 麗，饒 智，曹 林，向 茗，劉 福，朱建平

(1川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科，四川南充 637000;2湖南中醫(yī)藥大學(xué)，長沙 410208；3湖南省藥食同源功能性食品工程技術(shù)研究中心，長沙 410208)

酒精性肝損傷(alcoholic liver disease，ALD)是指由于過量飲酒所誘發(fā)的一種肝臟疾病，初期癥狀常表現(xiàn)為脂肪肝，進而則可發(fā)展為酒精性肝炎、肝纖維化和肝硬化等疾病[1]。中國酒桌文化思想嚴(yán)重，加上酒精使用的合法性和易得性，導(dǎo)致人們在很多場合不得不被動攝取過量酒精，長此以往便會損傷肝脾胃諸臟的功能，引發(fā)肝臟疾病。研究發(fā)現(xiàn)，在中國，2000年酒精性肝病的患病率為2.27%，而到2015年便增長到了8.74%[2-3]。目前，國內(nèi)對于急性ALD的治療普遍還是以化學(xué)藥物為主，但化學(xué)藥物服用過多又會對人體產(chǎn)生一定的毒副作用。因此，如何尋找并利用天然藥物及功能因子來解酒護肝已成為一個亟待解決的問題。

研究發(fā)現(xiàn)，多種藥食同源食物對ALD都具有一定的防治作用，且相較于西藥治療，藥食同源食物能夠通過多靶點、多途徑發(fā)揮效用，尤其是在改善肝臟功能、抗氧化、抗炎護肝和促進乙醇及脂質(zhì)代謝等方面療效顯著[4-7]。因此，本研究綜述了ALD的主要發(fā)病機制以及藥食同源食物關(guān)于解酒護肝作用的相關(guān)研究進展，以期為進一步開展ALD的防護研究工作以及開發(fā)具有解酒護肝作用的功能食品提供科學(xué)依據(jù)。

1 酒精性肝損傷的發(fā)病機制

目前，國內(nèi)外學(xué)者對于ALD的發(fā)病機制尚未有一個明確的認識，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，ALD的發(fā)病機制可能與乙醇代謝、氧化應(yīng)激、炎癥介質(zhì)、肝臟脂肪變性、腸道微生物[8]、細胞自噬[9]和遺傳變異[10-11]等相關(guān)。本綜述著重從乙醇代謝、氧化應(yīng)激、肝臟脂肪變性、腸道微生物和細胞焦亡等方面闡述ALD的發(fā)病機制。

1.1 乙醇代謝

乙醇進入人體后，首先經(jīng)由人體消化系統(tǒng)擴散入血，然后便隨著血液被輸送到體內(nèi)各組織器官中進行代謝。肝臟是人體內(nèi)乙醇代謝的主要場所，進入人體的乙醇約90%以上會于肝細胞中在乙醇脫氫酶(ADH)和微粒體中乙醇氧化酶系統(tǒng)(MEOS)的作用下代謝[12]。MEOS主要由細胞色素P450 2E1(CYP2E1)、還原型輔酶II(NADPH)-細胞色素P450還原酶和磷脂構(gòu)成[13]。乙醇經(jīng)過ADH和CYP2E1代謝生成乙醛，乙醛又在乙醛脫氫酶(ALDH)作用下生成乙酸，最終進入三羧酸循環(huán)生成乙酰輔酶A。過量攝入乙醇會降低ALDH活力，導(dǎo)致乙醛無法正常代謝從而在肝臟中累積。研究發(fā)現(xiàn)，乙醛與ALD的形成有著密切關(guān)系[14-15]：①乙醛含量過多會損傷線粒體，影響三羧酸循環(huán)的正常進行；②乙醛會影響肝臟的微管系統(tǒng)，抑制微粒蛋白的分泌，導(dǎo)致蛋白和脂質(zhì)在肝臟中累積；③乙醛能夠刺激膠原蛋白的形成，造成肝纖維化。此外，ADH作用的乙醇代謝可以將氧化型輔酶I(NAD+)轉(zhuǎn)化為還原型輔酶I(NADH)，從而加快脂肪酸的形成，阻止其氧化，并導(dǎo)致脂肪變性[16]。

1.2 氧化應(yīng)激

1.3 炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)是指當(dāng)機體受到病原微生物感染、物理損傷、變態(tài)反應(yīng)等外界刺激時而建立起的一套自我防御系統(tǒng)[23]。炎癥反應(yīng)對ALD的產(chǎn)生起著重要的促進作用：機體內(nèi)乙醇含量過高會促進腸道細菌過度生長，從而使腸粘膜通透性增加，導(dǎo)致一些微生物產(chǎn)物(如內(nèi)毒素等)趁機通過上皮組織進入血液循環(huán)。內(nèi)毒素可以和Kupffer細胞的特異受體CD14與Toll樣受體4(TLR4)結(jié)合而激活Kupffer細胞釋放自由基和細胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-6、MCP-1等)。TNF-α是炎癥反應(yīng)發(fā)生的重要媒介，可激活細胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)和JNK信號通路，而NF-κB可以促進各種細胞因子的基因轉(zhuǎn)錄，進而釋放大量的細胞因子和炎癥介質(zhì)造成肝細胞壞死或凋亡[24-25]。

1.4 肝臟脂質(zhì)變性

ALD的發(fā)病還與肝臟脂質(zhì)變性有關(guān)。機體長期攝入過量乙醇，會導(dǎo)致肝細胞中甘油三酯(TG)積聚，影響肝臟正常運出脂肪，從而導(dǎo)致早期酒精性脂肪肝[26-27]。研究發(fā)現(xiàn)，脂肪肝的發(fā)病與CYP2E1、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBPs)和過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)等因子密切相關(guān)[28-30]：①乙醇誘導(dǎo)CYP2E1表達和活性水平的增加，在底物的作用下其衍生出的ROS抑制了肝細胞的自噬作用，導(dǎo)致脂質(zhì)積累；②SREBPs是存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的膜連接蛋白，具有SREBP-1a、SREBP-1c、SREBP-2這3種亞型，其中SREBP-1c被炎癥因子TNF-α激活后，可進一步激活脂肪酸合酶(FAS)和乙酰CoA羧化酶(ACC)等靶基因的表達，從而增加肝臟脂質(zhì)的合成；③PPARs是核受體超家族成員，具有PPAR-α、PPAR-β、PPAR-γ這3種亞型，其中PPAR-γ可以促進肝臟組織中脂質(zhì)和脂肪酸的代謝分解，而過量攝入乙醇后會抑制PPAR-γ的活性，最終導(dǎo)致脂質(zhì)過量累積。此外，機體長期或過量攝入乙醇會影響瘦素水平，瘦素能夠抑制胰島素在脂肪細胞中的多種代謝作用，如葡萄糖轉(zhuǎn)運、脂肪分解、糖原合成等，使肝糖原貯備增加，導(dǎo)致TG增加和脂質(zhì)累積，造成肝臟損傷[31]。

1.5 細胞焦亡

研究表明，細胞焦亡與ALD的發(fā)生有著密切的聯(lián)系[32]：細胞焦亡是一種新發(fā)現(xiàn)的程序性細胞死亡(PCD)形式，在體內(nèi)通過細胞溶解和炎癥因子的釋放來發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)作用。Wu等[33]通過RNA測序分析發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Caspase-11/4)激活后，活化的gasdermin家族蛋白D(GSDMD)可通過Caspase-11/4-GSDMD信號通路誘導(dǎo)細胞焦亡的發(fā)生，認為這也許是酒精性肝炎發(fā)病的機制之一。細胞內(nèi)物質(zhì)介導(dǎo)的細胞焦亡能夠刺激并維持ALD的炎癥反應(yīng)循環(huán)狀態(tài)。酒精在肝細胞中的代謝產(chǎn)物也會促進ROS的生成，導(dǎo)致線粒體(Mt)功能發(fā)生障礙，最終會增加肝細胞對炎癥細胞因子的敏感性[34]。因此，可以通過降低或抑制細胞焦亡的發(fā)生，從而對ALD發(fā)生產(chǎn)生一定的預(yù)防及治療作用。

2 藥食同源食物對酒精性肝損傷的防治作用

通過利用中國知網(wǎng)對“藥食同源”進行檢索，并篩選出其中具有解酒保肝作用的藥食同源食物，發(fā)現(xiàn)主要有葛根、枳椇子、金銀花、鮮蘆根、甘草、蜂蜜等。

2.1 葛根

葛根為豆科植物野葛的根，性涼味甘辛，歸脾、胃、肺經(jīng)，有解肌退熱、生津止渴、升陽止瀉、通經(jīng)活絡(luò)、解酒毒之功效[35]?，F(xiàn)代研究表明，葛根能夠通過抑制體內(nèi)乙醇吸收、促進體內(nèi)乙醇代謝、清除體內(nèi)自由基等機制來發(fā)揮解酒護肝的作用[36]。王晶等[37]研究發(fā)現(xiàn)，葛根中的葛根素能夠抑制消化道對乙醇的吸收，加強乙醇在胃腸道的首過消除，減小了乙醇生物利用度，從而延長了醉酒小鼠的醉酒潛伏期并縮短了醒酒時間。侯景龍等[38]認為，葛根可以提高體內(nèi)ADH活性，從而促進乙醇在體內(nèi)的分解代謝。王樹深[39]通過造模酒精性肝損傷模型小鼠，采用葛根提取物灌胃，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小鼠的體重、肝指數(shù)及肝功能指標(biāo)得到明顯改善，其機制與清除自由基和抗脂質(zhì)過氧化有關(guān)。

2.2 枳椇子

枳椇子為鼠李科枳椇屬植物枳椇的干燥成熟種子，性平味甘酸，歸心、脾經(jīng)，有解酒毒、止渴除煩、止嘔、利二便之功效[40]。枳椇子中化學(xué)成分豐富，國內(nèi)外學(xué)者已從中分離得到30多個三萜皂苷、20多個黃酮類化合物、12個苯丙素類化合物和4個生物堿類化合物，藥理實驗證明，其有降血糖、抑菌以及解酒護肝等作用[41]。研究發(fā)現(xiàn)，枳椇子解酒護肝的主要機制是通過促進乙醇代謝和抗肝臟脂質(zhì)過氧化，如黃寬[42]以枳椇子、山楂和刺五加組方，通過優(yōu)化藥物配比和提取工藝，制成了枳椇子解酒方，能夠顯著降低血清ALT、AST、CHO含量，具有良好的解酒護肝藥效。鄭曉晗等[43]以枳椇子水提液對小鼠預(yù)防性給藥7天后再制造小鼠急性酒精性肝損傷模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，枳椇子水提液能通過促進胃腸運動來緩解醉酒程度。張楠等[44]采用基于UPLC-MS技術(shù)的代謝組學(xué)分析方法探究枳椇子的護肝作用機制，從代謝組學(xué)的角度闡明了枳椇子通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、三羧酸循環(huán)、磷脂代謝、氨基酸代謝、膽堿代謝、能量代謝等代謝通路預(yù)防ALD。

2.3 金銀花

金銀花是忍冬科植物忍冬的干燥花蕾或初開花，味甘性寒，歸肺、心、胃經(jīng)，具清熱解毒、疏散風(fēng)寒之效用[35]?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，金銀花中含有酚酸類、黃酮類、環(huán)烯醚萜類及三萜類化合物，具有抗炎、抗氧化、解熱和保肝等作用[45-46]。周建華等[47]以金銀花提取液 ∶葛花提取液 ∶蜂蜜=3 ∶7 ∶0.15的比例制備的復(fù)合口服液，能夠顯著延長小白鼠的醉酒潛伏時間，增加小白鼠對酒精的耐受力，降低了小白鼠的整體醉酒率，對醉酒起到一定的緩解作用。胡成穆等[48]以金銀花黃酮提取物給藥免疫性肝損傷模型小鼠，發(fā)現(xiàn)金銀花黃酮提取物可以顯著降低免疫性肝損傷小鼠血清中升高的ALT、AST含量，降低肝勻漿中MDA水平，同時升高其低下的SOD水平，表明金銀花總黃酮具有一定的護肝作用。金銀花發(fā)揮解酒護肝的作用主要與其能夠抗氧化、抗炎癥反應(yīng)等機制有關(guān)。

2.4 鮮蘆根

蘆根為禾本科植物蘆葦?shù)男迈r根莖，性甘味寒，歸肺、胃經(jīng)，具清熱瀉火、生津止渴、除煩止嘔之功效[35]。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，蘆根中含有豐富的維生素、碳水化合物、蛋白質(zhì)、多糖、多酚等酚酸類成分，具有保肝、抗炎、抗氧化、清熱等作用[49]。韓光磊等[50]通過造大鼠免疫性肝纖維化模型，并于造模7周后以蘆根多糖對大鼠進行灌胃，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，蘆根多糖可改善肝纖維化模型大鼠肝功能，減輕纖維化。我國自古就有用蘆根解酒毒的例子，如清代吳鞠通的《溫病條辨》中便記載到以鮮蘆根汁為組方之一的五汁飲便有清熱養(yǎng)陰、生津止渴的功效[51]。謝夢洲教授團隊對五汁飲的藥效實驗做了更細致的研究[52]：以五汁飲對大鼠預(yù)防性給藥7 d后建立大鼠急性酒精性肝損傷模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與模型組相比，五汁飲能夠顯著降低大鼠血清中ALT、AST含量，并提高大鼠肝臟中GSH、SOD水平，證明五汁飲可加快酒精代謝，具有解酒護肝的功效。

2.5 甘草

甘草為豆科植物甘草、脹果甘草或光果甘草的干燥根和根莖，味甘性平，歸心、肺、脾、胃經(jīng)，具補脾益氣、清熱解毒、祛痰止咳之功效[35]?，F(xiàn)代研究表明，甘草中含有黃酮類、三萜皂苷類及多糖類等多種活性成分，具有抗炎、抗肝損傷、免疫調(diào)節(jié)等作用[53-56]。甘草因其具有清熱解毒的功效，在中醫(yī)上常被用來組方配伍治療酒毒。史保銀[57]以對小鼠亞急性酒精性肝損傷的影響為研究方法，探究葛根白芍甘草片的功效作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，葛根白芍甘草片能夠顯著降低小鼠血清中TC、LDL-C、TBIL水平，判定葛根白芍甘草片對亞急性酒精性肝損傷有輔助保護作用。貴州苗姑娘食品有限責(zé)任公司以梔子、甘草、枸杞子、大棗、葛根、苦丁茶、魚腥草、覆盆子、蒲公英組方，制備出一款具有解酒保肝作用的益甘草涼茶[58]。王雅芝等[59]采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法和分子對接技術(shù)來探討益肝草涼茶解酒保肝的作用機制，研究發(fā)現(xiàn)，益肝草涼茶中含有活性成分186個，可作用于298個靶點，其中可作用于肝臟疾病的靶點有78個，認為益肝草涼茶可通過多成分、多靶點調(diào)控網(wǎng)絡(luò)發(fā)揮解酒保肝的功效。

2.6 蜂蜜

蜂蜜味甘性平，歸肺、脾、大腸經(jīng)，具補中、潤燥、止痛、解毒之功效[35]?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，蜂蜜中富含多糖類、酚酸類和黃酮類等活性成分，具有抗菌、抗氧化、促進傷口愈合、調(diào)節(jié)血糖及促進酒精代謝等作用[60]。梁璐璐等[61]通過構(gòu)建急性酒精中毒大鼠模型，給藥組分別以低、中、高濃度蜂蜜干預(yù)，以大鼠血清乙醇濃度、大鼠體內(nèi)ADH和ALDH水平為考察指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，蜂蜜各濃度組均能顯著提高大鼠胃ADH和肝ALDH活性并降低大鼠血清乙醇濃度。研究發(fā)現(xiàn)，對醉酒人群給予臍橙蜂蜜治療后，發(fā)現(xiàn)醉酒人群血液中乙醇清除速度加快了68%，醉酒時間減少了43%[62]。蜂蜜主要依靠果糖來發(fā)揮解酒的功效，果糖在乙醇存在時利用NADH代謝，提供NADH的再氧化途徑，進而推動乙醇進一步的代謝分解[63]。

2.7 其他藥食同源食物

Kong[64]研究發(fā)現(xiàn)，苦參提取液具有預(yù)防和治療醉酒的功效，對ALD具有一定的防治作用。唐暉慧[65]研究發(fā)現(xiàn),青果水提液具有較高的抗氧化活性及DPPH自由基、超氧陰離子自由基清除活性，認為青果提取物能夠?qū)^量飲酒造成的機體氧化損傷有一定緩解作用。李曉宇等[66]研究發(fā)現(xiàn),人參皂苷提取物對酒精性肝損傷有一定保護作用，其機制可能與抑制肝內(nèi)脂肪堆積、抗氧化作用有關(guān)。肖瑞希[67]研究發(fā)現(xiàn)，弱極性分級醇沉桑葚多糖(MFPs-70-1、MFPs-90-1)及其硫酸化衍生物(S-MFPs-70-1、S-MFPs-90-1)對酒精所致小鼠急性肝損傷具有保護作用，認為其可能與桑葚中潛在的解酒成分有關(guān)。湯威威等[68]研究發(fā)現(xiàn)，硫酸酯化沙棘葉多糖能夠顯著提高醉酒小鼠體內(nèi)ADH活性，加速乙醇氧化代謝，清除酒精代謝產(chǎn)生的自由基，保護肝細胞免受酒精代謝毒物和自由基的損害，起到解酒作用。

3 結(jié)論

利用藥食同源食物來防治ALD，不僅降低了西藥治療對人體帶來的毒副作用，同時能夠通過多靶點、多途徑結(jié)合發(fā)揮藥效作用?，F(xiàn)如今，隨著HPLC、LC-MS、NMR等技術(shù)的不斷發(fā)展，對藥食同源食物中功效成分的分離純化和結(jié)構(gòu)鑒定方法也日趨成熟。