■文/姬少宇 曹方 何穎（中國電子信息產(chǎn)業(yè)發(fā)展研究院）

疫苗是生物醫(yī)藥的重要品種，是將病原微生物（如細菌、病毒等）及其代謝產(chǎn)物經(jīng)過人工減毒、滅活或利用基因工程等方法制成用于預防傳染病的自動免疫制劑。疫苗產(chǎn)業(yè)科技創(chuàng)新具有高風險、高投入、高周期、高準入、高毛利等“五高”特點，這決定了疫苗的國際競爭是大國參與的大企業(yè)間的競爭。我國疫苗企業(yè)雖然在新冠疫苗的研發(fā)、產(chǎn)能建設和產(chǎn)業(yè)發(fā)展方面具有綜合優(yōu)勢，但相比于歐美發(fā)達國家，我國疫苗企業(yè)在諸多環(huán)節(jié)仍存發(fā)展短板，需要我們重點關(guān)注并提出解決的路徑和舉措。

一、新冠疫情暴發(fā)催化我國疫苗產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新呈現(xiàn)新態(tài)勢

（一）以新冠疫苗研發(fā)企業(yè)為引領(lǐng)，國內(nèi)疫苗企業(yè)創(chuàng)新投入意愿顯著提升

在新冠肺炎疫情的催化下，以新冠疫苗研發(fā)企業(yè)為代表的國內(nèi)疫苗企業(yè)創(chuàng)新能力和資本積累得到迅速提升，推動疫苗領(lǐng)域創(chuàng)新投入達到新高度。一方面，新冠肺炎疫情暴發(fā)后上市企業(yè)研發(fā)投入總量及占比快速攀升。2019年，我國主要疫苗上市企業(yè)研發(fā)總投入僅17.31億元；到2021年，上市企業(yè)研發(fā)總投入超68億元，占營業(yè)收入的比重由3.82%大幅提升至7.81%。其中，長春高新、康泰生物等傳統(tǒng)龍頭企業(yè)研發(fā)投入均較2019年增長200%以上（如圖1所示）。

圖1 2019—2021年國內(nèi)疫苗領(lǐng)域主要上市企業(yè)研發(fā)投入變化情況

另一方面，疫苗企業(yè)研發(fā)人員迅猛增長。新冠肺炎疫情暴發(fā)前，長春高新、康泰生物、智飛生物等龍頭企業(yè)研發(fā)人員數(shù)量逐年小幅增長或基本保持不變；受新冠肺炎疫情影響，2019—2021年，上述企業(yè)研發(fā)人員數(shù)量快速增長，增長速率均超50%以上（如圖2所示）。

圖2 2016—2021年國內(nèi)疫苗領(lǐng)域主要上市企業(yè)研發(fā)人員變化情況

（二）以提升未來市場競爭力為核心，國內(nèi)各類疫苗企業(yè)強化創(chuàng)新疫苗研發(fā)布局

國內(nèi)biotech（在國內(nèi)普遍指代新成立的、以創(chuàng)新藥研發(fā)為主要目的、尚未完成從研發(fā)型企業(yè)向具備生產(chǎn)制造能力公司轉(zhuǎn)變的新型前沿生物科技公司）持續(xù)強化新技術(shù)新產(chǎn)品布局，積極推動創(chuàng)新疫苗獲批上市并爭取實現(xiàn)商業(yè)化。例如：怡道生物、中慧元通、邁科康生物等針對帶狀皰疹病毒開展基因工程重組蛋白技術(shù)方向研發(fā)；博唯生物、神州細胞等布局HPV基因工程重組蛋白技術(shù)方向；艾博、斯微、麗凡達等多家企業(yè)開展新冠疫苗mRNA技術(shù)研發(fā)，目前已達到Ⅲ期臨床狀態(tài)。老牌廠商或強化研發(fā)合作或?qū)嵤┎①彶呗裕粩鄶U充創(chuàng)新疫苗管線以鞏固企業(yè)市場競爭力。國藥集團強化與上海復諾健、丹序生物等biotech合作，布局mRNA疫苗、新冠中和抗體等領(lǐng)域新管線研發(fā)，促進企業(yè)研發(fā)升級轉(zhuǎn)型；中國生物制藥利用新冠疫苗資本積累優(yōu)勢，以1.61億美金價格收購美國F-star Therapeutics公司，獲得該公司三款處于臨床階段的雙特異性抗體技術(shù)，優(yōu)化了疫苗產(chǎn)業(yè)鏈布局，加強了我國疫苗企業(yè)市場競爭力。

（三）以嚴格監(jiān)管與鼓勵創(chuàng)新并行為前提，我國疫苗產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新環(huán)境日漸成熟

從政策制定看，《疫苗管理法》兼顧對產(chǎn)業(yè)的嚴格監(jiān)管和促進產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展。通過設立疫苗全程信息化追溯制度、疫苗安全信息統(tǒng)一公布制度等四項制度，全面加強疫苗監(jiān)管，為疫苗管理的全鏈條、各環(huán)節(jié)、各主體設定了嚴格主體責任；同時，《疫苗管理法》也從支持疫苗基礎研究和應用研究、創(chuàng)新疫苗優(yōu)先審評審批等五個方面對疫苗領(lǐng)域研發(fā)創(chuàng)新奠定了法律基礎。從政策執(zhí)行看，新冠疫苗研發(fā)推動政府不斷嘗試政策突破，推動行業(yè)快速靈活發(fā)展。近年來，在臨床試驗、注冊審批、生產(chǎn)制造和疫苗流通等環(huán)節(jié)，我國政府做出大量突破嘗試，諸如新冠疫苗合并Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗、允許為新冠疫苗代工并出口國外等，均在一定程度上推動了產(chǎn)業(yè)研發(fā)創(chuàng)新向靈活化方向轉(zhuǎn)變。

二、我國疫苗產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新需要突破的若干發(fā)展短板

從研發(fā)到使用全過程角度出發(fā)，疫苗產(chǎn)業(yè)鏈可分為研發(fā)、生產(chǎn)、分配和接種等多個環(huán)節(jié)（見圖3）。產(chǎn)業(yè)鏈上游包括培養(yǎng)基、化學試劑及藥品包裝；中游為各類疫苗，包括滅活疫苗、減毒疫苗、基因工程亞單位疫苗、DNA疫苗、mRNA疫苗、重組疫苗等；下游疫苗在簽發(fā)流通后通過衛(wèi)生服務中心、醫(yī)療機構(gòu)、疾病預防控制中心到達終端消費者。通過分析研究企業(yè)在產(chǎn)業(yè)鏈各環(huán)節(jié)能力分布，我國疫苗產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展仍然存在若干發(fā)展短板。

圖3 疫苗行業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈示意圖

（一）疫苗基礎研究偏弱，關(guān)鍵技術(shù)產(chǎn)品研發(fā)差距明顯

長期以來，我國對基礎疫苗學科的基礎研究投入不足，與發(fā)達國家相比，創(chuàng)新成果差距較大。從專利申請數(shù)量看，2021年美國疫苗專利申請量居全球首位，占專利總申請量的42.51%；我國疫苗專利申請量占全球疫苗專利總申請量的21.79%，但與美國相比差距較大。產(chǎn)業(yè)發(fā)展缺乏基礎性研發(fā)支撐，導致我國在全球新冠疫苗研制的“競賽”中，一直采取跟隨發(fā)展的創(chuàng)新模式，在某些環(huán)節(jié)“卡脖子”現(xiàn)象依然嚴重。在mRNA疫苗研發(fā)中，歐美企業(yè)在序列設計、遞送系統(tǒng)等環(huán)節(jié)早已完成專利布局，如LNP作為mRNA新冠疫苗遞送系統(tǒng)的主流選擇，專利權(quán)掌握在Arbutus等少數(shù)幾家歐美企業(yè)和機構(gòu)手中，對我國疫苗企業(yè)在這些關(guān)鍵環(huán)節(jié)開展研發(fā)形成了技術(shù)壁壘。在疫苗研發(fā)應急攻關(guān)過程中，我國企業(yè)也面臨著無血清培養(yǎng)基、核酸酶、超濾膜包等核心技術(shù)難題，仍需通過技術(shù)進口來解決技術(shù)攻關(guān)中的關(guān)鍵問題。

（二）創(chuàng)新疫苗研發(fā)能力偏弱，中高端產(chǎn)品布局依舊匱乏

相比于歐美發(fā)達國家，我國疫苗企業(yè)普遍缺乏原創(chuàng)性技術(shù)，整體創(chuàng)新能力有限，國內(nèi)生物企業(yè)的疫苗研發(fā)投入僅占銷售收入的5%左右，與發(fā)達國家10%～15%的水平相比差距明顯。同時由于國內(nèi)企業(yè)數(shù)量多且集中度低，企業(yè)多采取“Fast follow”（意為快速追蹤新藥模式，是一種在“首創(chuàng)新藥模式”藥物基礎上的模仿性創(chuàng)新，是指在不侵犯他人專利的情況下，在已有靶點和機理的基礎上，對新藥進行分子結(jié)構(gòu)改造或修飾，尋找作用機制相同或相似，具有新治療效果的新藥物）的研發(fā)策略，形成了短期同質(zhì)化“內(nèi)卷式”競爭態(tài)勢。國內(nèi)PCV（七價肺炎球菌結(jié)合疫苗）、HPV（人乳頭狀瘤病毒疫苗）等疫苗的研發(fā)、上市時間普遍晚于歐美10～15年左右，帶狀皰疹、登革熱等疫苗產(chǎn)品仍處于臨床階段，與國際研發(fā)進程相比差距明顯。此外，創(chuàng)新能力較弱導致我國在多聯(lián)多價疫苗等高附加值產(chǎn)品領(lǐng)域布局仍顯不足。與單價疫苗相比，多聯(lián)多價疫苗能在不增加疫苗副反應的同時增加可預防疾病的種類和致病血清型別的數(shù)量，因此研發(fā)難度高、利潤空間可觀。當前國內(nèi)在多聯(lián)多價疫苗領(lǐng)域的布局多集中于聯(lián)合程度較低的二聯(lián)苗、三聯(lián)苗，未能在高端領(lǐng)域占據(jù)優(yōu)勢。例如，2021年萬泰生物的二價HPV疫苗占據(jù)了全年批發(fā)市場的65%，市場占有率提升迅速，但與此對應的是MSD（默沙東）、GSK（葛蘭素史克）等廠商的四價、九價疫苗依舊牢牢占據(jù)高端市場。

（三）臨床試驗設計能力偏弱，企業(yè)國際競爭力尚顯不足

通過國外臨床試驗是國產(chǎn)疫苗通過WHO-PQ（世界衛(wèi)生組織預認證）等相關(guān)標準，走向國際市場的重要環(huán)節(jié)。一直以來，國內(nèi)疫苗廠商普遍缺乏國外臨床試驗設計經(jīng)驗和能力，嚴重影響了企業(yè)國際化能力。2020年以前，國內(nèi)僅有康希諾在埃博拉病毒研發(fā)過程中積累了海外臨床試驗經(jīng)驗。新冠肺炎疫情期間，國內(nèi)新冠疫苗海外Ⅲ期臨床遭遇語言文化背景不同、法律制度和商務傳統(tǒng)不相適應、不良事件處理經(jīng)驗匱乏等諸多困難，在疫情初期嚴重阻礙了國產(chǎn)新冠疫苗海外上市進度。盡管伴隨著國內(nèi)新冠疫苗的快速研發(fā)上市，2021年我國人用疫苗出口總金額由2020年的19億元增長至1010億元，但鑒于國內(nèi)僅有5家疫苗企業(yè)通過WHO-PQ標準，疫苗產(chǎn)品只能出口至巴基斯坦、孟加拉國等發(fā)展中國家，海外臨床試驗設計等相關(guān)能力尚不滿足歐美藥典等更高級別標準，仍不具備出口歐美等國資格，國內(nèi)疫苗企業(yè)國際市場影響力仍有待進一步提升。

三、增強我國疫苗產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新能力的路徑思考

（一）強化重點領(lǐng)域基礎研究，完善疫苗領(lǐng)域引人育人機制

從國家戰(zhàn)略需求出發(fā)，確定生物技術(shù)和生命健康等領(lǐng)域科技創(chuàng)新方向和重點。充分發(fā)揮新型舉國體制優(yōu)勢，從國家層面落實和提高生物安全、基因治療、疫苗研發(fā)等生命健康領(lǐng)域的科技創(chuàng)新能力。持續(xù)推進高水平研發(fā)平臺建設，在生命科學與生物技術(shù)基礎前沿及新興交叉學科，依托科研院所、高等院校和科技企業(yè)加強新型研發(fā)機構(gòu)建設，培養(yǎng)培育生物醫(yī)學領(lǐng)域國家人才預備隊。支持開展自由探索為主的基礎研究，加大前瞻性研究和顛覆性創(chuàng)新支持。完善疫苗領(lǐng)域科技創(chuàng)新引人育人機制，制定差異化的人才引進政策，兼顧人才梯隊配置，支持疫苗研發(fā)生產(chǎn)機構(gòu)采取高薪聘用、股權(quán)激勵、個稅獎補、分紅激勵、兼職兼薪、子女入學、就業(yè)補助等多種不同措施，吸引高端人才歸國發(fā)展。

（二）以提升企業(yè)技術(shù)研發(fā)能力為核心培育優(yōu)秀頭部企業(yè)

鼓勵企業(yè)加大疫苗研發(fā)投入，通過組織實施科技重大專項，攻克原創(chuàng)新疫苗產(chǎn)業(yè)關(guān)鍵技術(shù)難點，促進開發(fā)針對各類變異病毒的疫苗，推動我國疫苗技術(shù)更新升級。鼓勵企業(yè)引入外部資金，積極申請國家對相關(guān)知識領(lǐng)域基礎研究和技術(shù)開發(fā)的項目，加大研發(fā)專項基金的申請力度。建立企業(yè)內(nèi)部風險投資機制，促進企業(yè)開發(fā)項目長期、健康發(fā)展。在對近期市場前景好、前期研究扎實的重點項目支持的基礎上，對長期市場前景好，但目前尚處在初期研究中的項目給予分階段、分層次地支持，形成具有市場前景的短期、中期及長期項目集合組成的項目發(fā)展體系。

（三）不斷增強疫苗產(chǎn)業(yè)鏈的穩(wěn)定性與國際競爭力

鼓勵疫苗研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)的國產(chǎn)替代，并從國家層面予以支持。重點推動疫苗制品培養(yǎng)基、新型佐劑等高附加值物料的國產(chǎn)化。大力推動短板技術(shù)突破和首臺套設備發(fā)展，打造一批掌握疫苗研發(fā)前沿技術(shù)的原材料生產(chǎn)企業(yè)和設備、儀器制造商，建設好疫苗產(chǎn)業(yè)生態(tài)系統(tǒng)。切實做好監(jiān)管流程和生產(chǎn)流程之間有效銜接，鼓勵疫苗企業(yè)建立滿足國際監(jiān)管標準的生產(chǎn)流程和標準體系，推動國產(chǎn)疫苗產(chǎn)品走出國門打破行業(yè)巨頭壟斷態(tài)勢。

（四）持續(xù)擴寬疫苗企業(yè)國際科技合作渠道與途徑

以增強自主創(chuàng)新能力、提高產(chǎn)業(yè)競爭力為核心，充分利用國內(nèi)外科技資源和龐大市場，逐步形成“以我為主、互利共贏，為我所用、支撐創(chuàng)新，統(tǒng)籌集成、突出重點”的疫苗產(chǎn)業(yè)國際合作態(tài)勢。鼓勵企事業(yè)單位、科研機構(gòu)探索建立技術(shù)聯(lián)盟、同行業(yè)或相關(guān)行業(yè)的企業(yè)間項目聯(lián)盟等各類國際科技合作機制。充分利用高等院校、科研院所的科技人才、研究設備、技術(shù)信息等優(yōu)勢，結(jié)合企業(yè)在市場信息、資金方面的優(yōu)勢，開展技術(shù)產(chǎn)品聯(lián)合開發(fā)，構(gòu)建產(chǎn)學研聯(lián)盟，提升企業(yè)技術(shù)創(chuàng)新能力。