高 浩

六安市中醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽 六安 237000

糖尿病是內(nèi)分泌系統(tǒng)的代表性疾病，對全身各個系統(tǒng)器官都有或多或少的影響。近年來患有2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）的患者數(shù)量一直在增加，隨著人們對糖尿病認識的加深，對其相關(guān)并發(fā)癥的研究也更趨深入。研究［1］表明，T2DM 患者的脆性骨折風(fēng)險很高。同時，隨著人口老齡化，骨質(zhì)疏松是緊隨于心血管疾病和糖尿病之后的世界第三大慢性疾病。骨質(zhì)疏松常與更普遍存在于老年人中的T2DM 并存，而骨折是臨床上常見的并發(fā)癥之一，直接成為影響現(xiàn)在老年人生活質(zhì)量的一個重要因素。因此，兩種疾病的相互關(guān)系越來越得到眾多學(xué)者的關(guān)注。目前降糖藥物仍是控制糖尿病患者血糖的一線藥物，考慮到糖尿病本身對骨折風(fēng)險有影響，對降糖藥物的選擇更應(yīng)該考慮其對骨代謝的影響，即使不能對骨代謝起到保護作用，也至少不能有消極影響。本文將對臨床常用降糖藥物，包括腸促胰素類似物、磺脲類藥物（sulfonylureas，SUs）、鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白 （sodium-glucose cotransporter 2，SGLT-2）抑制劑、雙胍類（biguanides）、噻唑烷二酮類藥物（thiazolidinediones，TZDs）以及胰島素對骨代謝的影響綜述如下。

1 SUs對骨代謝的影響

SUs 主要通過作用于β 細胞膜上ATP 敏感的鉀離子通道，進而刺激胰島素分泌，發(fā)揮其降糖作用，是最早的口服降糖藥物。一項多變量條件的研究表明磺脲類藥物可能會增加T2DM 老年患者髖關(guān)節(jié)骨折風(fēng)險［2］，SUs 主要的副作用是低血糖，但并未證實骨折風(fēng)險與低血糖、跌倒之間的相互關(guān)系。而在另一項養(yǎng)老院居民中開展的回顧性研究證實，SUs 使用引起的跌倒及骨折率并不高于雙胍類藥物［3］。此外，有研究［4］顯示，格列美脲對圍絕經(jīng)期的女性糖尿病患者雖有良好的糖脂代謝的調(diào)節(jié)作用，但無明顯骨代謝影響。

2 雙胍類對骨代謝的影響

二甲雙胍（metformin，MET）是目前控制糖尿病患者血糖中應(yīng)用最廣泛的一線降糖藥物，其通過激活一磷酸腺苷活化的蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）信號系統(tǒng)增加外周組織對胰島素代謝調(diào)節(jié)的敏感性這一藥理機制，降低血糖。MET 能通過抑制骨吸收和刺激骨小梁中的骨形成來預(yù)防類固醇性糖尿病誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松［5］。有關(guān)研究［6］表明，MET 通過抑制GSK3β活性促進了間充質(zhì)干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）的成骨細胞分化，GSK3β 是一種調(diào)節(jié)開關(guān)，在許多重要生物過程，包括細胞存活和成骨分化涉及的各種信號通路中起著至關(guān)重要的作用，而AMPK 在MET 抑制GSK3β中起著重要作用。一項動物研究發(fā)現(xiàn)，MET可以促進大鼠脂肪組織（rat adipose tissue，rASCs）向骨形成細胞的分化，而在未分化的rASC 中，關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子AMPK被MET 顯著激活。此外，其還可以加速骨愈合［7］。另外，MET可以減輕生酮飲食引起的骨丟失［8］。近年來的研究雖越來越傾向于MET對骨代謝有積極作用，但其機制依然尚不明確。

3 TZDs對骨代謝的影響

TZDs 也是通過增加外周組織對胰島素的敏感性來降低血糖。與MET不同，其作用于過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisomeproliferator-activated-receptor - gamma，PPARγ）。在骨髓中，TZDs 激活PPAR-γ 致使多能干細胞向脂肪細胞增生、分化，從而成骨細胞分化受到抑制，致使骨量減少或骨質(zhì)疏松。袁寧等［9］對臨床64 例T2DM 患者的骨密度研究發(fā)現(xiàn)，T2DM 患者使用羅格列酮治療后可能會促進骨量丟失，進一步加速骨質(zhì)疏松的進展。此外，有研究［10］提示骨丟失及骨骼脆性增加由長期使用TZDs 所致，特別在女性患者中，直接影響骨的生成。吡格列酮是另一種常用TZDs 藥物，有關(guān)研究表明，在使用吡格列酮一年時間內(nèi)，骨髓脂肪含量隨其增加而增加，受試者的骨髓脂肪含量與總髖骨密度（bone mineral density，BMD）呈顯著的負相關(guān)，說明吡格列酮影響骨代謝并可以使T2DM 患者骨折風(fēng)險增加［11］。邸倩等［12］對不同劑量的吡格列酮治療鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠股骨和腰椎生物力學(xué)性能進行實驗研究，結(jié)果顯示，高劑量的吡格列酮可能引起骨量降低，導(dǎo)致骨力學(xué)性能下降，而骨力學(xué)下降還可能與骨的空間微結(jié)構(gòu)破壞包括骨小梁變細、斷裂和骨構(gòu)成成分的變化有關(guān)，從而增加骨折風(fēng)險。

4 腸促胰素類似物對骨代謝的影響

胰高血糖素樣肽-1（glucagon like peptide-1，GLP-1）受體激動劑和二肽基轉(zhuǎn)移酶Ⅳ（dipeptide peptidase Ⅳ，DDP-Ⅳ）抑制劑是腸促胰素類似物的代表性藥物。腸道L細胞分泌的GLP-1 主要生物作用不僅包括刺激β 細胞葡萄糖介導(dǎo)的胰島素合成和分泌，而且對胰高血糖素的分泌也具有抑制作用。兩者降糖的機制分別為激動GLP-1受體和抑制DPP-Ⅳ活性。DPP-Ⅳ活性的減弱使得GLP-1 失活程度降低，進而延長GLP-1作用時間。

同時，GLP-1 受體激動劑可以有效提高骨密度并改善骨質(zhì)量，主要是通過促進骨形成并減少骨吸收而作用于骨組織，據(jù)報道，GLP-1 可以通過膜受體直接作用于培養(yǎng)的成骨細胞，促進成骨分化為骨髓基質(zhì)細胞［13］。而現(xiàn)在臨床使用的不同的GLP-1受體激動劑治療相關(guān)的骨折風(fēng)險存在差異，有研究［14］顯示，艾塞那肽可通過IGF-1r/PI3K/AKT 途徑改善衰老成骨細胞的增殖，對老年骨質(zhì)疏松癥的治療有積極的意義。此外，另一項研究［15］表明，艾塞那肽能夠通過p38MAPK 通路，減少Caspase-3 蛋白并促進Cyclin D1蛋白的生成，促進棕櫚酸鈉抑制的成骨細胞活力的修復(fù)，抑制成骨細胞的凋亡。焦悅等［16］通過對貝那魯肽治療糖尿病骨轉(zhuǎn)換的觀察研究發(fā)現(xiàn)，與胰島素治療相比，貝那魯肽治療能夠更好地調(diào)節(jié)糖尿病患者骨轉(zhuǎn)換，改善血清骨代謝指標(biāo)，骨質(zhì)疏松發(fā)生率小，為骨質(zhì)疏松的治療增添了新思路。而利拉魯肽可通過GLP-1 受體激活cAMP / PKA /β-連環(huán)蛋白和PI3K / Akt /GSK3β 途徑，血清剝奪誘導(dǎo)的成骨細胞MC3T3-E1 細胞的凋亡被抑制［17］。馬敬弟等［18］臨床研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽不僅可有效控制血糖、降低體重，改善胰島功能，且能有效促進骨代謝指標(biāo)的升高。

有關(guān)DPP-4抑制劑對骨折風(fēng)險影響的數(shù)據(jù)也是相互矛盾的。與SUs 或胰島素相比，DPP-4 抑制劑與脆性骨折風(fēng)險增加無關(guān)，然而，與TZDs 類藥物相比，其風(fēng)險是降低的［19］。有研究［20］表明，西格列汀能促進T2DM 患者的胰島功能修復(fù)，加速骨細胞的形成，增強骨能力，使血清Cathe K 與β－CTx 含量水平下降，使TPINP 水平升高。曾女齊等［21］通過對利格列汀治療初發(fā)T2DM 患者的骨代謝研究證實，利格列汀對骨重建過程有直接影響，可以通過誘導(dǎo)骨形成蛋白2 表達促進骨形成，改善骨代謝，增加骨密度。對于腸促胰素類似物對骨代謝的影響，無論是機制還是臨床作用，都尚需進一步的研究來闡明。

5 SGLT-2對骨代謝的影響

SGLT-2 抑制劑通過抑制近端腎小管重吸收葡萄糖，尿中葡萄糖的排泄增加來降低血漿葡萄糖濃度?？ǜ窳袃裟苡行Э刂蒲牵荒芗m正部分高血糖時引起的骨缺損［22］。而有臨床研究［23］顯示，卡格列凈可增加骨折風(fēng)險。此外，有基礎(chǔ)研究［24］表明，達格列凈能有效改善骨形成部位的骨質(zhì)屬性和調(diào)節(jié)基質(zhì)生物力學(xué)的趨勢，但未能在全骨水平上有效地提高骨強度。而有臨床研究［25］顯示，達格列凈對于體型超重的糖尿病與胰島素治療相比在控制血糖的基礎(chǔ)上不僅能減輕體重，且具有不影響患者肌肉含量和骨礦含量的優(yōu)勢。但目前無論臨床研究或是動物實驗對于SGLT-2 藥物研究局限性較多，仍需進一步加強試驗研究。

6 胰島素對骨代謝的影響

在1 型糖尿病患者中，胰島素是目前治療糖尿病控制血糖最有效、最重要的手段。同時，以胰島素分泌不足為主的T2DM 晚期病人也是以胰島素治療的指征。成骨細胞膜上存在胰島素受體（insulin receptor substrate，IR），體內(nèi)胰島素減少會抑制成骨細胞骨基質(zhì)合成及攝取葡萄糖，導(dǎo)致骨密度減低，增加骨折風(fēng)險。有臨床研究［26］表明，使用胰島素治療的絕經(jīng)后T2DM 患者腰椎骨密度是未使用胰島素患者的2.4倍。趙進峰等［27］研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)胰島素治療后糖尿病兔模型的骨改建基本恢復(fù)正常，進一步促進骨性結(jié)合，提高骨接觸率、增加骨密度。皮艷等［28］通過對骨折組和無骨折組的T2DM 患者進行治療前后的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)態(tài)模型—胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment for insulin resistance ，HOMA-IR）值越高，血糖水平和骨折發(fā)生率也越高。研究證實胰島素抵抗能夠抑制T2DM 患者骨形成，由此骨強度的降低使得骨折風(fēng)險顯著提高。成纖維細胞生長因子23（fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF-23）可作為T2DM 合并骨質(zhì)疏松的早期監(jiān)測指標(biāo)，胰島素抵抗時FGF-23水平下降，鈣磷代謝紊亂影響骨代謝，加快骨質(zhì)疏松的進展。

實驗室研究報道了胰島素治療對骨骼的合成代謝作用，但許多臨床研究表明，長期使用胰島素與T2DM 患者的骨折風(fēng)險相關(guān)。到目前為止，還沒有進行任何隨機對照試驗來評估胰島素治療對糖尿病患者骨骼健康的影響，這就很難得出這種風(fēng)險是否與疾病嚴重程度或持續(xù)時間、低血糖風(fēng)險或由于低血糖導(dǎo)致跌倒風(fēng)險增加有關(guān)，因此，尚需要精心設(shè)計的長期隨訪隨機對照試驗來探討胰島素對骨折風(fēng)險的影響。

7 小結(jié)

T2DM 患者骨折風(fēng)險增加，但對于骨折風(fēng)險的預(yù)測缺乏有效的指標(biāo)，現(xiàn)在暫無與T2DM 患者骨質(zhì)疏松癥的診斷與治療相關(guān)的循證建議。對于抗糖尿病藥物如磺脲類、MET、GLP-1 受體激動劑對骨代謝都是有積極作用的，胰島素本身有促進骨合成代謝的作用，但目前尚缺乏有效的臨床對照研究排除其他因素的影響，探討胰島素的使用對T2DM 患者骨折風(fēng)險的影響。而TZDs 類藥物能降低骨密度，抑制成骨細胞生成，增加骨折風(fēng)險，應(yīng)謹慎使用。DPP-Ⅳ抑制劑及SGLT-2 抑制劑對骨代謝的影響尚無明確定論，尚在研究之中。我們需在今后的臨床工作中注意觀察、記錄患者使用降糖藥物與骨質(zhì)疏松、骨折是否有相關(guān)性，為臨床研究提供一定的理論依據(jù)。