張 璋，孫翠翠，黎曉曦

(信陽市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 信陽 464000)

子癇前期(preeclampsia，PE)為妊娠期特發(fā)疾病，位居孕產(chǎn)婦及胎兒病死原因第2位，已成為不良妊娠結局的主要原因之一[1]。臨床治療PE主要是減輕癥狀、延長孕周，從而盡可能保障孕婦安全分娩，但仍有部分患者病情未能得到有效控制而發(fā)展至重度PE或子癇，進而導致器官功能障礙，被迫終止妊娠，甚至增加病死率[2]。因此，為改善PE患者妊娠結局，探索與PE病情進展的有關標志物意義重大。妊娠相關血漿蛋白(pregnancy-associated plasma protein，PAPP)-A是一種大分子蛋白，參與胚胎早期發(fā)育、孕卵著床、胎兒生長等過程[3]。研究顯示，PAPP-A與多種妊娠不良事件有關[4]。羅曉華等[5]研究顯示，PE發(fā)病與血管內(nèi)皮損傷有關，血管內(nèi)皮損傷導致組織和胎盤缺血缺氧，進而增加器官功能障礙風險，不利于妊娠。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是一種促血管生長因子，參與血管重構、新生血管生成，對器官供血具有一定影響[6]。因此，推測血清PAPP-A、VEGF可能通過影響胚胎發(fā)育和組織供血，參與PE病情進展，進而影響妊娠結局?；诖耍狙芯刻接懷錚APP-A、VEGF與PE患者妊娠結局的關系，旨在為臨床改善PE患者妊娠結局提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2020年5月至2021年5月信陽市中心醫(yī)院收治的118例PE患者為研究對象。病例納入標準：(1)符合 PE相關診斷標準[7]；(2)24 h尿蛋白≥300 mg；(3)單胎妊娠；(4)入院時病情穩(wěn)定，均在醫(yī)院接受相關治療；(5)入院時產(chǎn)檢胎心正常。排除標準：(1)合并原發(fā)性高血壓、原發(fā)性凝血功能障礙、自身免疫性疾病、妊娠期梅毒者；(2)合并其他妊娠期并發(fā)癥，如妊娠期糖尿病、貧血等；(3)合并子宮疾病，如子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜炎等；(4)有習慣性流產(chǎn)史者；(5)有子宮、卵巢手術史(剖宮產(chǎn)除外)者；(6)長期服用雌激素藥物者。本研究獲信陽市中心醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 PE患者妊娠結局評估方法所有患者于入院當天至分娩后1 d接受臨床觀察，并評估患者妊娠不良事件發(fā)生情況，包括：(1)孕婦不良事件：早產(chǎn)(胎兒娩出時孕周<37周)、胎盤早剝(胎盤在胎兒娩出前從子宮壁剝離)、HELLP綜合征[7]、羊水過少(經(jīng)超聲檢查，羊水指數(shù)<5 cm或最大羊水池深度<2 cm)等；(2)胎兒不良事件：新生兒窒息[8]、胎兒窘迫[9]等。將發(fā)生妊娠不良事件的患者納入妊娠結局不良組，未發(fā)生妊娠不良事件患者納入妊娠結局良好組。

1.3 實驗室指標檢測(1)血清PAPP-A、VEGF水平：于入院次日，收集患者空腹外周靜脈血8 mL，分別置于2支含抗凝劑試管中保存待檢。取其中1支試管，以4 000 r·min-1離心5 min(離心半徑 10 cm)取上清，使用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測試劑盒(武漢賽培生物科技有限公司)檢測血清PAPP-A、VEGF水平，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。(2)全血白細胞(white blood cell，WBC)計數(shù)及血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、血小板(platelet，PLT)水平：取另1支試管，使用全自動血細胞分析儀(濟南歐萊博技術有限公司)檢測WBC計數(shù)及Hb、PLT水平。(3)24 h尿蛋白水平：入院次日清晨，收集患者24 h尿液，置于干燥、無菌容器中，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測患者24 h尿蛋白水平，人尿蛋白酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測試劑盒購自武漢賽培生物科技有限公司，嚴格按照說明書進行操作。

1.4 臨床資料收集設計一般資料調(diào)查問卷，收集2組患者臨床資料，包括：年齡、分娩方式(陰道分娩/剖宮產(chǎn))、分娩時孕周、孕次(首次/多次)、孕前體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、疾病類型(晚發(fā)型/早發(fā)型)等。

2 結果

2.1 PE患者妊娠結局118例PE患者中，86例(72.88%)患者妊娠結局良好(妊娠結局良好組)；32例(27.12%)患者發(fā)生妊娠不良事件(妊娠結局不良組)，其中孕婦不良事件22例，胎兒不良事件10例。

2.2 2組患者一般資料比較結果見表1。2組患者的年齡、孕前BMI、分娩方式、分娩時孕周、孕次、疾病類型比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 2組患者一般資料比較

2.3 2組患者實驗室指標比較結果見表2。妊娠結局不良組患者全血Hb、PLT、血清PAPP-A、VEFG水平顯著低于妊娠結局良好組，24 h尿蛋白水平顯著高于妊娠結局良好組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2組患者的全血WBC計數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表2 2組患者實驗室指標比較

2.4 PE患者妊娠結局影響因素logistic回歸分析結果見表3。以PE患者妊娠結局作為因變量，以Hb、PLT、24 h尿蛋白定量、PAPP-A、VEGF水平為自變量進行l(wèi)ogistic回歸分析，結果顯示，血清PAPP-A、VEGF水平與PE患者妊娠結局不良呈負相關(P<0.05)，全血Hb、PLT、24 h尿蛋白定量與PE患者妊娠結局無關(P>0.05)。

表3 PE患者妊娠結局影響因素logistic回歸分析

2.5 血清PAPP-A、VEGF水平對PE患者妊娠結局不良的預測價值結果見表4和圖1。ROC曲線分析顯示，血清PAPP-A、VEGF預測PE患者不良妊娠結局的截斷值分別為2 718.780 mU·L-1、29.495 ng·L-1。血清PAPP-A聯(lián)合VEGF預測PE患者不良妊娠結局的敏感度顯著高于PAPP-A，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。血清PAPP-A與VEGF預測PE患者不良妊娠結局的敏感度比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。血清PAPP-A、VEGF、PAPP-A聯(lián)合VEGF預測PE患者不良妊娠結局的AUC、特異度比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表4 血清PAPP-A、VEGF水平對PE患者妊娠結局不良的預測價值

圖1 血清PAPP-A、VEGF水平預測PE患者不良妊娠結局的ROC曲線

3 討論

PE患者常因血管內(nèi)皮損傷、小血管痙攣等因素導致全身器官供血量減少，進而導致器官功能障礙、胎盤供血不足，增加妊娠不良事件發(fā)生風險，影響妊娠結局[10]。王瑩等[11]在研究PE患者妊娠結局中發(fā)現(xiàn)，PE患者妊娠結局不良發(fā)生率約為28.13%。本研究收治的118例PE患者中，妊娠結局不良發(fā)生率為 27.12%，進一步證明了PE患者妊娠結局較差。因此，探究PE患者妊娠結局有關的指標以改善患者妊娠結局非常重要。

PAPP-A是存在于孕婦血液中的一種糖蛋白，孕期主要由胎盤合體滋養(yǎng)細胞、蛻膜細胞等分泌，在滋養(yǎng)細胞生長和胎兒生長發(fā)育中起重要作用[12]。TALASAZ 等[13]研究顯示，PAPP-A與部分妊娠期并發(fā)癥有關。VEGF屬于自分泌和旁分泌生長因子，參與血管內(nèi)皮細胞分裂、增殖，對胎盤血管生長具有一定影響[14]。本研究結果顯示，妊娠結局不良組患者的血清PAPP-A水平顯著低于妊娠結局良好組，且進一步logistic回歸分析顯示，血清PAPP-A水平與PE患者妊娠結局不良呈負相關。原因可能為：PE患者發(fā)病時常導致胎盤浸潤不足，胎盤功能降低，PAPP-A作為一種大分子蛋白，則難以通過胎盤血流屏障進入胎兒血液，導致胎兒PAPP-A水平降低[15]；而PAPP-A對胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF)具有調(diào)控作用，IGF可促進血管生長因子合成釋放，利于改善組織供血；PAPP-A水平降低后導致IGF釋放減少，進一步影響器官及胎盤血流灌注，進而導致器官缺血性損傷、胎盤缺血缺氧，增加妊娠不良事件發(fā)生風險[16-17]。此外，嚴東琴等[18]研究顯示，PAPP-A低表達可導致胎盤血流灌注阻力增加，進而導致子宮及胎盤呈缺血狀態(tài)，不利于臨床妊娠。另有研究報道，PAPP-A減少可影響胎盤滋養(yǎng)層細胞增殖、分化，導致胎盤功能異常，進一步加重胎盤損傷，進而影響妊娠結局[19]。WRIGHT等[20]研究顯示，PAPP-A異常與胎兒宮內(nèi)生長遲緩、胎膜早破、自發(fā)性流產(chǎn)等不良事件有關。因此，血清PAPP-A低表達可增加PE患者不良妊娠結局風險。

本研究結果顯示，妊娠結局不良組患者的血清VEGF水平顯著低于妊娠結局良好組，且進一步logistic 回歸分析顯示，血清VEGF水平與PE患者妊娠結局不良呈負相關。原因可能為：VEGF具有促進新生血管生成作用，VEGF過表達可通過促進纖溶酶原激活物及其蛋白質(zhì)分解酶釋放，促使毛細血管基底膜降解，進而誘導新生血管生成，有利于改善器官和胎盤供血；而VEGF低表達則導致新生血管合成量減少，胎盤血流灌注進一步降低，進而導致胎盤缺血缺氧，不利于臨床妊娠[21-22]。黃淑暉等[23]研究發(fā)現(xiàn)，重度PE患者血清VEGF水平明顯低于輕度PE患者，認為血清VEGF表達異?？杉又豍E病情，一定程度上影響妊娠結局。此外，VEGF在血管重構中發(fā)揮重要作用，VEGF可通過促進血管內(nèi)皮細胞遷徙，誘導胎盤損傷血管重構；而VEGF低表達可影響血管內(nèi)皮細胞和胎盤滋養(yǎng)細胞修復，進一步影響胎盤供血[23-24]。KESHAVARZI等[25]研究發(fā)現(xiàn)，VEGF與PE發(fā)病有關，可通過影響胎盤供血而影響PE患者妊娠結局。張穎等[26]研究發(fā)現(xiàn)，血清VEGF水平與PE病情進展有關，認為血清VEGF對預測PE患者預后具有積極意義。由此可見，PE患者血清VEGF低表達可導致胎盤供血障礙，增加不良妊娠結局風險。因此，建議PE患者入院時檢測血清PAPP-A、VEGF水平，以預測患者妊娠結局。

本研究ROC曲線分析顯示，血清PAPP-A、VEGF及PAPP-A聯(lián)合VEGF預測PE患者不良妊娠結局的AUC分別為0.794、0.785、0.877，均有一定的預測價值；血清PAPP-A聯(lián)合VEGF檢測預測PE患者不良妊娠結局的敏感度顯著高于PAPP-A單獨檢測；提示可通過檢測血清PAPP-A、VEGF水平預測PE患者不良妊娠結局發(fā)生風險。未來可通過監(jiān)測血清PAPP-A、VEGF水平變化，評估PE患者病情進展程度，預測患者妊娠結局。

綜上所述，血清PAPP-A、VEGF水平與PE患者妊娠結局不良有關，血清PAPP-A、VEGF水平可作為預測PE患者不良妊娠結局的生物標志物。臨床可將血清PAPP-A、VEGF作為PE治療靶點之一，通過改善PAPP-A、VEGF水平，改善胎盤血流灌注，減輕胎盤缺血程度，為胚胎著床發(fā)育提供良好條件，進而改善妊娠結局。