沈佳佳，牛鎖成，劉 淼，王 凡，朱鳳娟

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院附屬濮陽(yáng)市人民醫(yī)院心內(nèi)二科，河南 濮陽(yáng) 457005)

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic heart disease，CHD)是由于冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊形成而阻塞血管所引起的一種缺血性心臟病(ischemic heart disease，IHD)。2022年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)心臟病統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示CHD在女性中發(fā)病率在逐年上升[1]。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)展，國(guó)民生活水平不斷提高，生活方式和飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變，CHD的發(fā)病率也在逐年上升。圍絕經(jīng)期女性因卵巢功能下降、雌激素水平降低等原因，動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程加速，導(dǎo)致該生理階段CHD發(fā)病率明顯升高[2-3]。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)于圍絕經(jīng)期女性CHD發(fā)生的影響因素及相關(guān)機(jī)制研究較少。因此，本研究通過(guò)分析170例因“胸痛、胸悶”就診的圍絕經(jīng)期女性的臨床資料，探討圍絕經(jīng)期女性發(fā)生CHD的危險(xiǎn)因素，旨在為圍絕經(jīng)期女性CHD的防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2019年10月至2021年12月因“胸痛、胸悶”等就診于新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院附屬濮陽(yáng)市人民醫(yī)院的170例圍絕經(jīng)期女性為研究對(duì)象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)檢查及檢驗(yàn)資料完整；(2)自然進(jìn)入圍絕經(jīng)期，未使用激素替代治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床資料不全者；(2)合并貧血、白血病、骨髓瘤等血液系統(tǒng)疾??；(3)合并藥物應(yīng)用后肝損傷；(4)合并肺動(dòng)脈高壓、心力衰竭、心房顫動(dòng)、心肌炎或先天性心臟??；(5)合并感染、慢性阻塞性肺疾病、腎功能異常、甲狀腺功能異常、急性缺血性腦卒中、睡眠呼吸暫停綜合征、骨關(guān)節(jié)疾?。?6)合并自身免疫系統(tǒng)疾?。?7)合并惡性腫瘤。冠狀動(dòng)脈CT血管成像(冠脈CTA)或造影檢查示冠狀動(dòng)脈狹窄≥50%診斷為CHD，根據(jù)是否合并CHD將170例受試者分為CHD組(n=85)和非CHD組(n=85)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，受試者或家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 臨床資料采集(1)通過(guò)查閱病歷，采集研究對(duì)象的年齡、體質(zhì)量、高血壓病史、糖尿病史、高脂血癥史以及相關(guān)藥物應(yīng)用史等臨床資料，其中高血壓、糖尿病、高脂血癥史均指既往病史。(2)所有納入對(duì)象于入院第2天清晨采集空腹靜脈血，由濮陽(yáng)市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科完成血常規(guī)、血生物化學(xué)指標(biāo)檢測(cè)，檢測(cè)指標(biāo)包括：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、血糖、三酰甘油(triacylglycerol，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、動(dòng)脈硬化指數(shù)(LDL-C/HDL-C)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、尿酸(uric acid，UA)、肌酐(creatinine，Cr)、白細(xì)胞(white blood cell，WBC)計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞(red blood cell，RBC)計(jì)數(shù)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、紅細(xì)胞壓積(hematocrit，HCT)、紅細(xì)胞平均體積(mean red blood cell volume，MCV)、紅細(xì)胞分布寬度(red blood cell distribution width，RDW)標(biāo)準(zhǔn)差(RDW-standard deviation，RDW-SD)、紅細(xì)胞分布寬度變異系數(shù)(RDW-coefficient of variation，RDW-CV)、血小板計(jì)數(shù)(platelet，PLT)、血小板分布寬度(platelet distribution width，PDW)、平均血小板體積(mean platelet volume，MPV)、血小板壓積(plateletcrit，PCT)。(3)所有納入對(duì)象于入院前3 d或住院期間于本院完善心臟彩超檢查，記錄其左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVDd)、射血分?jǐn)?shù)(ejection fraction，EF)。

2 結(jié)果

2.1 圍絕經(jīng)期女性發(fā)生CHD的危險(xiǎn)因素單因素分析結(jié)果見(jiàn)表1。年齡、體質(zhì)量、高血壓病史、高脂血癥史、TC、LDL-C、LDL-C/HDL-C、BUN、UA、Cr、RBC計(jì)數(shù)、Hb、HCT、MCV、RDW-SD、RDW-CV、PLT計(jì)數(shù)、PDW、MPV、PCT、LV與圍絕經(jīng)期女性發(fā)生CHD無(wú)關(guān)(P>0.05)。糖尿病史、血糖、ALT、AST、TG、WBC計(jì)數(shù)、HDL-C、EF水平與圍絕經(jīng)期女性發(fā)生CHD有關(guān)(P<0.05)。

表1 圍絕經(jīng)期女性發(fā)生CHD的危險(xiǎn)因素單因素分析

2.2 圍絕經(jīng)期CHD危險(xiǎn)因素的多因素logistic回歸分析結(jié)果見(jiàn)表2。以單因素分析結(jié)果中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素為自變量，以是否發(fā)生CHD為因變量，進(jìn)行l(wèi)ogistic多因素回歸分析，結(jié)果顯示，HDL-C是圍絕經(jīng)期女性發(fā)生CHD的獨(dú)立保護(hù)因素，HDL-C越高圍絕經(jīng)期女性發(fā)生CHD可能性越小[OR=0.237，P<0.05，95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)：0.062～0.940]。

表2 圍絕經(jīng)期女性發(fā)生CHD危險(xiǎn)因素多因素logistic回歸分析

2.3 血常規(guī)、血生物化學(xué)指標(biāo)對(duì)圍絕經(jīng)期女性發(fā)生CHD的診斷價(jià)值結(jié)果見(jiàn)圖1和圖2。ALT預(yù)測(cè)圍絕經(jīng)期女性發(fā)生CHD的AUC為0.673，95%CI為0.592～0.553，靈敏度為44.7%，特異度為81.2%，最佳切點(diǎn)為 20.75 U·L-1(P<0.01)。AST預(yù)測(cè)圍絕經(jīng)期女性發(fā)生CHD的AUC為0.616，95%CI為0.531～0.701，靈敏度為49.4%，特異度為 76.5%，最佳切點(diǎn)為20.75 U·L-1(P<0.05)。血糖預(yù)測(cè)圍絕經(jīng)期女性發(fā)生CHD的AUC為0.550，95%CI為0.463～0.637(P>0.05)，因P> 0.05失去預(yù)測(cè)價(jià)值。TG預(yù)測(cè)圍絕經(jīng)期女性發(fā)生CHD的AUC為 0.602，95%CI為0.517～0.687，靈敏度為 51.8%，特異度為 69.4%，最佳切點(diǎn)為1.765 mmol·L-1(P<0.05)。HDL-C預(yù)測(cè)圍絕經(jīng)期女性發(fā)生CHD的AUC為 0.642，95%CI為 0.559～0.725，靈敏度為20.0%，特異度為61.2%，最佳切點(diǎn)為1.325 mmol·L-1(P<0.01)。WBC預(yù)測(cè)圍絕經(jīng)期女性發(fā)生CHD的AUC為0.620，95%CI為 0.536～0.704，靈敏度為72.9%，特異度為50.9%，最佳切點(diǎn)為5.325×109L-1(P<0.05)。EF預(yù)測(cè)圍絕經(jīng)期女性發(fā)生CHD的AUC為0.609，95%CI為 0.525～0.694，靈敏度為61.2%，特異度為17.6%，最佳切點(diǎn)為61.5%(P<0.05)。

圖1 圍絕經(jīng)期女性發(fā)生CHD危險(xiǎn)因素的ROC曲線

圖2 圍絕經(jīng)期女性發(fā)生CHD保護(hù)因素的ROC曲線

3 討論

在CHD患者中，男性多表現(xiàn)為典型的胸痛，而女性癥狀常表現(xiàn)為“非典型”[4]；尤其是圍絕經(jīng)期女性，表現(xiàn)為更多的不典型癥狀，如煩躁、周身不適、難以描述等，易與其他疾病的表現(xiàn)相混淆[2]。因此，尋找能夠方便、快捷地反映或預(yù)測(cè)圍絕經(jīng)期女性CHD發(fā)生的血清學(xué)指標(biāo)，以減少圍絕經(jīng)期女性CHD的漏診、誤診，對(duì)于CHD的早期發(fā)現(xiàn)、盡早治療和預(yù)防以及改善圍絕經(jīng)期女性預(yù)后、提高長(zhǎng)期生活質(zhì)量具有重要意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，圍絕經(jīng)期女性CHD的發(fā)生與患者糖尿病史、血糖、ALT、AST、TG、WBC、HDL-C、EF水平相關(guān)，而HDL-C是圍絕經(jīng)期女性發(fā)生CHD的獨(dú)立保護(hù)因素。CHD是2型糖尿病最重要的并發(fā)癥之一，與非糖尿病人群相比，糖尿病患者的動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展更早、更嚴(yán)重，2型糖尿病患者表現(xiàn)為胰島素抵抗，而胰島素抵抗會(huì)引起心肌細(xì)胞脂質(zhì)增多，血脂升高又會(huì)作用于胰島素細(xì)胞引起胰島素抵抗增強(qiáng)，從而導(dǎo)致惡性循環(huán)，造成動(dòng)脈粥樣硬化[5]。在有關(guān)女性發(fā)生CHD的研究中發(fā)現(xiàn)，糖尿病和胰島素抵抗是早發(fā)CHD的最大危險(xiǎn)因素[6]。本研究發(fā)現(xiàn)，與非CHD組相比，CHD組患者入院時(shí)有糖尿病史的比例以及血糖水平更高，與上述研究結(jié)果一致，但血糖對(duì)預(yù)測(cè)CHD發(fā)生的AUC為0.550，95%CI為 0.463～0.637(P>0.05)，對(duì)于圍絕經(jīng)期女性發(fā)生CHD并無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值，可能與本研究選取樣本數(shù)量少、血糖采集的時(shí)間、降糖藥物應(yīng)用等因素干擾有關(guān)，有待進(jìn)一步研究與觀察。

有研究認(rèn)為，肝酶活性與氧化應(yīng)激相關(guān)，從而導(dǎo)致CHD的發(fā)生，但具體的機(jī)制尚無(wú)結(jié)論[7]。本研究結(jié)果顯示，ALT、AST的升高與圍絕經(jīng)期女性CHD的發(fā)生有關(guān)。CHOI等[8]的一項(xiàng)以全韓國(guó)人口為基礎(chǔ)的研究探討了肝酶與CHD的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)ALT、AST與CHD病死率之間呈“U”型關(guān)系。OYE-SOMEFUN等[9]調(diào)取了1999～2016年美國(guó)國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查中20歲以上成年人的數(shù)據(jù)信息，發(fā)現(xiàn)AST和ALT的比值升高與CHD病死率升高有關(guān)。以上2個(gè)研究的主要觀察目標(biāo)是病死率，而本研究的目的是圍絕經(jīng)期女性CHD發(fā)病率。在本研究中，與非CHD組相比較，CHD組患者除ALT、AST水平升高外，同時(shí)其TG更高、HDL-C更低，與上述研究中ALT升高引起TG升高的結(jié)果一致，二者之間也可能存在相關(guān)關(guān)系。目前，有關(guān)ALT、AST與CHD的發(fā)生、病死率之間關(guān)系的研究還不夠深入，本研究發(fā)現(xiàn)，ALT、AST與圍絕經(jīng)期女性發(fā)生CHD明顯相關(guān)，ALT預(yù)測(cè)圍絕經(jīng)期女性發(fā)生CHD的AUC為0.673，95%CI為0.592～0.553，靈敏度為44.7%，特異度為 81.2%，最佳切點(diǎn)為20.75 U·L-1(P<0.01)，說(shuō)明當(dāng)ALT>20.75 U·L-1時(shí)圍絕經(jīng)期女性發(fā)生CHD可能性較大；AST預(yù)測(cè)圍絕經(jīng)期女性發(fā)生CHD的AUC為0.616，95%CI為0.531～0.701，靈敏度為49.4%，特異度為76.5%，最佳切點(diǎn)為20.75 U·L-1(P<0.05)，說(shuō)明當(dāng)AST>20.75 U·L-1時(shí)圍絕經(jīng)期女性發(fā)生CHD可能性較大，但其中的機(jī)制尚不十分明確，考慮可能是因?yàn)樵趪^經(jīng)期這一特殊生理期，女性的內(nèi)環(huán)境波動(dòng)反映到機(jī)體代謝、生物化學(xué)指標(biāo)上，表現(xiàn)為ALT、AST的升高。

TG的變化與CHD的發(fā)生、發(fā)展之間的關(guān)系一直存在爭(zhēng)議。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，TG升高引起HDL-C下降和LDL-C升高，且TG、LDL-C升高合并HDL-C降低與CHD的發(fā)生有關(guān)[10]。李艷芳等[11]研究了代謝指標(biāo)與CHD發(fā)生的關(guān)系，并未發(fā)現(xiàn)TG升高與CHD發(fā)生之間有明顯相關(guān)性。CHEN等[12]對(duì)我國(guó)3 599 例CHD患者進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)HDL-C與CHD患者心血管疾病死亡的風(fēng)險(xiǎn)呈“U”型相關(guān)，而TG與CHD患者心血管疾病死亡的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)，提示TG與CHD的發(fā)展無(wú)相關(guān)性。既往有流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，TG水平升高對(duì)CHD有預(yù)測(cè)作用，TG與HDL之間呈負(fù)相關(guān)關(guān)系[13]。李艷芳等[11]和CHEN等[12]的研究結(jié)果卻顯示TG的變化與CHD的發(fā)生、發(fā)展無(wú)關(guān)。李艷芳等[11]研究的是高脂血癥患者中TG與CHD的關(guān)系，其研究指標(biāo)與本研究相比偏少，且未觀察到圍絕經(jīng)期女性發(fā)生CHD與血脂異常病史間的關(guān)系。圍絕經(jīng)期女性因激素波動(dòng)原因，導(dǎo)致LDL-C和TG升高，HDL-C降低，與絕經(jīng)后女性血脂變化一致[14-15]。本研究發(fā)現(xiàn)，與非CHD組患者相比，CHD組患者TG更高且HDL-C更低，但未發(fā)現(xiàn)LDL-C的明顯變化，且多因素回歸分析結(jié)果提示HDL-C是圍絕經(jīng)期女性發(fā)生CHD的獨(dú)立保護(hù)因素。JIA等[16]研究認(rèn)為，動(dòng)脈粥樣硬化是炎癥反應(yīng)的過(guò)程，而HDL通過(guò)其抗炎、抗氧化作用，抑制氧化應(yīng)激過(guò)程的發(fā)生，對(duì)CHD的發(fā)生起到抑制作用。本研究中，圍絕經(jīng)期女性TG和HDL-C的變化與文獻(xiàn)報(bào)道的絕經(jīng)后女性血脂變化情況一致[15]。本研究顯示，TG預(yù)測(cè)圍絕經(jīng)期女性發(fā)生CHD的AUC為0.602，95%CI為 0.517～0.687，靈敏度為51.8%，特異度為69.4%，最佳切點(diǎn)為1.765 mmol·L-1(P<0.05)，說(shuō)明當(dāng)TG>1.765 mmol·L-1時(shí)圍絕經(jīng)期女性發(fā)生CHD可能性較大；HDL-C預(yù)測(cè)圍絕經(jīng)期女性發(fā)生CHD的AUC為 0.642，95%CI為0.559～0.725，靈敏度為20%，特異度為 61.2%，最佳切點(diǎn)為1.325 mmol·L-1(P<0.01)，說(shuō)明當(dāng)HDL-C<1.325 mmol·L-1時(shí)圍絕經(jīng)期女性發(fā)生CHD可能性較大；考慮與圍絕經(jīng)期女性雌激素減低，引起脂質(zhì)代謝的改變，影響到動(dòng)脈硬化的促發(fā)因素相關(guān)，因此，當(dāng)出現(xiàn)TG升高和HDL-C降低時(shí)應(yīng)警惕CHD發(fā)生的可能。對(duì)于TG的變化與CHD發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制還需進(jìn)一步的研究。

白細(xì)胞增多通過(guò)激活炎癥反應(yīng)活化為巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)形成泡沫細(xì)胞，導(dǎo)致局部斑塊形成；白細(xì)胞增多通過(guò)激活炎癥反應(yīng)又會(huì)引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，內(nèi)皮細(xì)胞損傷進(jìn)一步導(dǎo)致斑塊易破裂，從而引起動(dòng)脈粥樣硬化且加重斑塊的不穩(wěn)定性[17]，因此炎癥反應(yīng)在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程中起著關(guān)鍵作用[18]。本研究單因素分析結(jié)果顯示，WBC與圍絕經(jīng)期女性發(fā)生CHD相關(guān)，WBC預(yù)測(cè)圍絕經(jīng)期女性發(fā)生CHD的AUC為0.620，95%CI為0.536～0.704，靈敏度為72.9%，特異度為50.9%，最佳切點(diǎn)為5.325×109L-1(P<0.05)，說(shuō)明當(dāng)WBC>5.325×109L-1時(shí)圍絕經(jīng)期女性發(fā)生CHD可能性較大，驗(yàn)證了CHD的發(fā)生可能是炎癥反應(yīng)的結(jié)果。CHD的發(fā)生可能會(huì)影響左心室的舒張和收縮功能，SUZUKI等[19]研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈狹窄會(huì)引起左心室射血分?jǐn)?shù)降低，且性別差異明顯。本研究選取圍絕經(jīng)期女性患者作為研究對(duì)象，與 SUZUKI等[19]的研究相比，雖然選擇的病例性別不同，但結(jié)果均發(fā)現(xiàn)EF值越低，越容易發(fā)生CHD，說(shuō)明在EF值與CHD的發(fā)生之間可能與性別無(wú)關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)EF值與圍絕經(jīng)期女性CHD的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，EF預(yù)測(cè)圍絕經(jīng)期女性發(fā)生CHD的AUC為0.609，95%CI為0.525～0.694，靈敏度為61.2%，特異度為17.6%，最佳切點(diǎn)為 61.5%(P<0.05)，說(shuō)明當(dāng)EF<61.5%時(shí)圍絕經(jīng)期女性發(fā)生CHD可能性較大，即EF值越高，發(fā)生CHD的可能越小。

綜上所述，糖尿病史、血糖、ALT、AST、TG、WBC計(jì)數(shù)、HDL-C、EF與圍絕經(jīng)期女性發(fā)生CHD有關(guān)，而HDL-C是圍絕經(jīng)期女性CHD發(fā)生的獨(dú)立保護(hù)因素，可用于圍絕經(jīng)期女性發(fā)生CHD的早期判斷。但本研究為回顧性研究，一些CHD的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素如體質(zhì)量、高血壓病史、血脂異常病史、TC、LDL-C、LVDd指標(biāo)與圍絕經(jīng)期女性發(fā)生CHD無(wú)關(guān)，可能與入組樣本量少、多種因素混雜、患者用藥史等相關(guān)。本研究亦未對(duì)隨訪結(jié)果進(jìn)行分析，對(duì)于圍絕經(jīng)期女性CHD進(jìn)展情況有待進(jìn)一步研究。下一步將繼續(xù)增加樣本量，進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，對(duì)圍絕經(jīng)期女性CHD的發(fā)生、發(fā)展進(jìn)行更深層的探索。