曾 靜,范建高

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver diseases,NAFLD)是由于遺傳易感個(gè)體營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩和代謝功能障礙引起的脂肪性肝病,現(xiàn)被更名為代謝相關(guān)性脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated fatty liver diseases,MAFLD,或metabolic dysfunction-associated steatotic liver diseases,MASLD)[1-3]。超重/肥胖、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)、代謝綜合征是NAFLD的重要危險(xiǎn)因素,并且NAFLD與代謝功能障礙互為因果。代謝綜合征是NAFLD患者全因死亡、肝臟相關(guān)死亡和動(dòng)脈硬化性心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)相關(guān)死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo),而不伴代謝紊亂的NAFLD患者預(yù)后與無(wú)肝病患者的普通人群相同[4,5]。本文介紹了NAFLD/MAFLD/MASLD患者在自然轉(zhuǎn)歸方面的研究進(jìn)展,旨在為脂肪性肝病患者的隨訪、監(jiān)測(cè)和防治提供依據(jù)。

1 肝硬化、肝癌及其相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)上升

對(duì)NAFLD自然史的薈萃分析顯示,40.8%非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)患者再次肝活檢時(shí)肝纖維化程度加重,每年纖維化平均進(jìn)展0.09期。NAFLD和NASH患者全因死亡率(分別為15.44和25.56/1000人/年)、肝病相關(guān)死亡率(分別為0.77和11.77/1000人/年)較普通人群分別增加1.05和1.94倍[5]。盡管NASH是NAFLD的嚴(yán)重類型,但影響NAFLD患者結(jié)局的主要因素并非NASH而是肝纖維化。此外,年齡也是影響NAFLD患者預(yù)后的重要因素。對(duì)美國(guó)1773例肝活檢確診的NAFLD隊(duì)列中位隨訪4年發(fā)現(xiàn),NAFLD患者全因死亡率隨纖維化程度加劇而升高[6]。F0～F2期、F3期和F4的NAFLD患者每1000人/年分別死亡0.32例、0.89例和1.76例,每100人/年食管胃靜脈曲張出血 (0.00、0.06、0.70)、腹水(0.04、0.52、1.20)、肝性腦病(0.02、0.75、2.39)和肝細(xì)胞癌(HCC)(0.04、0.34、0.14)發(fā)病率亦隨肝纖維化加重而升高,肝臟失代償事件使NAFLD患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加6.8倍,靜脈曲張出血、腹水、肝性腦病發(fā)生率與NAFLD患者全因死亡率增加獨(dú)立相關(guān)。

在一組美國(guó)退伍軍人NAFLD前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),在平均9年隨訪期間,在271906例NAFLD患者中有22794例進(jìn)展為肝硬化,253 例并發(fā)HCC[7]。NAFLD患者肝病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)隨著代謝綜合征組分?jǐn)?shù)量的增多而升高。與無(wú)代謝紊亂的NAFLD患者比,高血壓和血脂紊亂使肝硬化或HCC風(fēng)險(xiǎn)升高1.8倍,而高血壓、血脂紊亂、肥胖、T2DM并存的NAFLD患者肝硬化或HCC風(fēng)險(xiǎn)升高2.6倍,并且代謝紊亂與新發(fā)HCC的關(guān)聯(lián)強(qiáng)于肝硬化,以T2DM與HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)最強(qiáng)。對(duì)501例T2DM成人通過(guò)MRI-PDFF、MRE和VCTE聯(lián)合檢查發(fā)現(xiàn),NAFLD、進(jìn)展期肝纖維化和肝硬化患病率分別為65%, 14%和6%,在29例肝硬化患者中發(fā)現(xiàn)2例HCC和1例膽囊癌[8]。多元回歸分析顯示,肥胖(OR 2.50,95% CI 1.38～4.54)和使用胰島素(OR 2.71,95% CI 1.33～5.50)與T2DM患者進(jìn)展期肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)。

在一組納入64項(xiàng)研究累計(jì)625984例成人HCC發(fā)病率的薈萃分析顯示,NAFLD相關(guān)HCC匯總發(fā)病率為1.25/1000人/年 (95% CI 1.01～1.49),合并進(jìn)展期肝纖維化或肝硬化的NAFLD患者HCC發(fā)病率高達(dá)14.46/1000人/年(95% CI 10.89～18.04)[9]。NAFLD肝硬化患者HCC發(fā)病率為0.3～4.7/100人/年,而非肝硬化的NAFLD患者HCC發(fā)病率僅為0.01～0.13/100人/年,目前全球大約10%(1%～38%)HCC與NAFLD相關(guān)[10]。2012～2017年期間全球肝硬化和HCC死亡人數(shù)增加了11.4%,NAFLD分別占肝硬化和HCC死亡病例的9%和8%,研究期間NAFLD相關(guān)肝硬化和HCC年齡標(biāo)化死亡率(age-standardized mortality rate,ASDR)每年分別增加0.29%和1.42%,并成為全球肝病死亡逐年增加的主要原因[11]。

2 心血管疾病及其相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)上升

盡管NAFLD是一種慢性進(jìn)展性肝病,然而在20～25年的隨訪期間僅5%NAFLD患者發(fā)生肝硬化,1%～2%患者最終需要肝移植或死于肝病,高達(dá)97%～99%NAFLD患者死于肝外合并癥,動(dòng)脈硬化性CVD是NAFLD患者的首要死亡原因[5]。一項(xiàng)包括38篇論著累計(jì)67070例NAFLD患者CVD患病率的系統(tǒng)綜述顯示,NAFLD患者冠心病患病風(fēng)險(xiǎn)增加1.33倍,中重度脂肪肝患者冠心病患病率為37.5%,顯著高于輕度脂肪肝患者的29.6%。NAFLD患者臨床和亞臨床冠狀動(dòng)脈疾病匯總患病率分別為38.7%和55.4%[12]。有關(guān)NAFLD與CVD發(fā)病率的薈萃分析顯示,5802226例中年人在隨訪中位6.5年期間99668 例新發(fā)致命性和非致命性CVD事件。NAFLD獨(dú)立于傳統(tǒng)的代謝心血管危險(xiǎn)因素與致命性和非致命性CVD事件風(fēng)險(xiǎn)中等度增加相關(guān)[集合隨機(jī)效應(yīng)(HR)=1.45, 95% CI 1.31～1.61)],并且CVD事件發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高與NAFLD患者肝纖維化分期相關(guān)(HR 2.50,95% CI 1.68～3.72)[13]。然而,前瞻性隊(duì)列研究顯示隨訪中位4年期間不同肝纖維化分期的NAFLD患者CVD事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相似[6]。NAFLD還與心力衰竭發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)中等度增加獨(dú)立相關(guān)(HR 1.50,95% CI 1.34～1.67)[14]。薈萃分析顯示,7951例NAFLD患者頸動(dòng)脈硬化匯總患病率為35.0%,頸動(dòng)脈硬化風(fēng)險(xiǎn)較普通人群增加3.2倍。25839例NAFLD患者腦卒中匯總患病率為5.0%,缺血性和出血性腦卒中匯總患病率分別為6.1%和2.2%,NAFLD使腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加1.9倍。超聲判斷的脂肪肝程度與頸動(dòng)脈硬化和腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)[15]。因此,NAFLD與CVD關(guān)系密切,兩者享有許多共同危險(xiǎn)因素,NAFLD是CVD風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素和預(yù)測(cè)指標(biāo)。然而,PNPLA3等基因多態(tài)性相關(guān)NAFLD患者CVD事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)并不顯著增加,但其全因死亡和肝病相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[16]。并存的代謝心血管危險(xiǎn)因素顯著增加NAFLD患者CVD風(fēng)險(xiǎn)。然而,現(xiàn)有的大多數(shù)觀察性研究設(shè)計(jì)并不能證明NAFLD和CVD之間的因果關(guān)聯(lián)。

3 肝臟以外惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)中等度增加

NAFLD患者并存的代謝性炎癥、免疫異常和腸道微生態(tài)失衡等也會(huì)增加肝外癌腫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。開(kāi)灤的一項(xiàng)前瞻性研究隊(duì)列累計(jì)54187例成年男性(其中32.3%有NAFLD)惡性腫瘤患病率的數(shù)據(jù)顯示,NAFLD與總體癌癥 (HR 1.22,95% CI 1.10～1.36)、甲狀腺癌(HR 2.79,95% CI 1.25～6.21)、肺癌(HR 1.23,95% CI 1.02～1.49)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高密切相關(guān),并且甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)隨NAFLD患者血液ALT水平升高而上升,但是NAFLD僅增加吸煙者結(jié)直腸癌(HR 1.96,95% CI 1.17～3.27)和肺癌(HR 1.38,95% CI 1.03～1.84)的患病風(fēng)險(xiǎn),NAFLD與腎癌的關(guān)聯(lián) (HR 1.57,95% CI 1.03～2.40)僅見(jiàn)于無(wú)糖尿病患者[17]。薈萃分析顯示, 10項(xiàng)隊(duì)列研究累計(jì)182202例中年人(其中24.8%有NAFLD)在隨訪中位5.8年期間8485例新發(fā)各種部位的肝外癌腫[18]。NAFLD患者食管癌、胃癌、胰腺癌和結(jié)直腸癌高發(fā),NAFLD使消化系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加1.5～2.0倍。NAFLD還使肺癌、乳腺癌、婦科或泌尿系統(tǒng)癌腫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加1.2～1.5倍。NAFLD相關(guān)肝外惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)上升獨(dú)立于年齡、性別、吸煙、肥胖、糖尿病或其他可能的風(fēng)險(xiǎn)因素?；谌丝诮y(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床參數(shù)評(píng)估NAFLD相關(guān)惡性腫瘤發(fā)病率的64項(xiàng)研究薈萃分析顯示,NAFLD患者肝外惡性腫瘤發(fā)病率為10.58/1000人/年 (95% CI 8.14～13.02),發(fā)病率依次為子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌和肺癌[9]。NAFLD患者肝外惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是HCC的8倍多,但是合并進(jìn)展期肝纖維化或肝硬化的NAFLD患者肝外惡性腫瘤發(fā)病率并不顯著增加,NAFLD患者10年內(nèi)肝外惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立于肝纖維化分期呈中等程度的上升[9,18]。進(jìn)一步的研究需要破譯NAFLD與癌癥發(fā)病之間的復(fù)雜聯(lián)系。

4 T2DM使慢性腎臟疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加

33項(xiàng)隊(duì)列研究累計(jì)501022 成人 (30.8%為NAFLD)隨訪中位5年期間27953 例新發(fā)T2DM,NAFLD患者T2DM發(fā)病率較對(duì)照群體顯著升高(HR 2.19,95% CI 1.93～2.48),并且T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨著肝纖維化程度的加重而顯著升高(HR 3.42,95% CI 2.29～5.11)[19]。NAFLD患者T2DM風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立于年齡、性別、肥胖和其他常見(jiàn)代謝心血管危險(xiǎn)因素。這項(xiàng)研究提示NAFLD使糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加2.2倍,并且發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與NAFLD潛在的嚴(yán)重程度相關(guān)。慢性腎臟疾病(chronic kidney disease,CKD)也是NAFLD患者常見(jiàn)的合并癥,CKD的診斷主要依據(jù)估算的腎小球?yàn)V過(guò)率<60 mL/min/1.73 m2,伴或不伴顯性蛋白尿。在13項(xiàng)研究累計(jì)1222032例成人(28.1%為NAFLD),隨訪中位9.7年期間33840例新發(fā)CKD[20]。在調(diào)整了年齡、性別、肥胖、高血壓、糖尿病和其他傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素后,NAFLD與CKD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)中度增加相關(guān) (HR 1.43,95% CI 1.33～1.54)。與F0～F2期NAFLD患者比,F4期患者有更高的T2DM(7.53對(duì)4.45/100人/年)和腎功能惡化 (2.98對(duì)0.97/100人/年)發(fā)病率?；€50歲及以上的NAFLD患者在隨訪過(guò)程中慢性腎臟疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于肝硬化和HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。T2DM與NAFLD并存時(shí)慢性腎臟疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著高于單純的NAFLD或T2DM患者[21]。

5 MAFLD比NAFLD患者預(yù)后更差

在過(guò)去的幾十年里,NAFLD的診斷必須建立在排除可能引起脂肪肝的其他病因,尤其是過(guò)量飲酒。然而,隨著NAFLD成為全球性的健康問(wèn)題,結(jié)合NAFLD患者的臨床特征,臨床醫(yī)生和患者自身應(yīng)該不僅關(guān)注“非酒精性”或其他肝臟疾病,還應(yīng)關(guān)注關(guān)鍵的代謝紊亂,包括胰島素抵抗和其他代謝綜合征組分。因此,更名的MAFLD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)更重視代謝紊亂的存在,并且可與其他肝病共存。在一組納入17項(xiàng)研究累計(jì)9808677例成人隊(duì)列,對(duì)MAFLD+/NAFLD+、MAFLD+/NAFLD-、MAFLD-/NAFLD+等亞組患者匯總分析發(fā)現(xiàn),大約80%脂肪肝患者同時(shí)滿足NAFLD和MAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn),15%和5%左右脂肪肝患者分別僅滿足MAFLD或NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)[22]。為了闡明NAFLD更名為MAFLD的臨床意義,Younossi et al[23]報(bào)道美國(guó)在第3次全民健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查(NHANES)超聲診斷的12878名脂肪肝患者,隨訪中位訪23年后30%患者死亡。除了酒精濫用以外,NAFLD患者和MAFLD患者的臨床特征相似,NAFLD和MAFLD患者完全調(diào)整模型后的死亡率亦無(wú)顯著差異,導(dǎo)致NAFLD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)上升的原因是其并存的代謝功能障礙而非脂肪肝。滿足MAFLD但不滿足NAFLD標(biāo)準(zhǔn)的脂肪肝患者隨訪中死亡率顯著高于無(wú)脂肪肝的對(duì)照人群(風(fēng)險(xiǎn)比為1.22),而在對(duì)酒精性肝病進(jìn)行了額外的調(diào)整后,MAFLD不再是脂肪肝患者肝病相關(guān)死亡的重要危險(xiǎn)因素,提示并存的酒精性肝病是MAFLD患者肝病死亡率增加的主要原因?；?因子的肝纖維化指數(shù)(FIB-4)≥2.67(提示可能存在進(jìn)展期肝纖維化)是MAFLD(風(fēng)險(xiǎn)比為17.2)和NAFLD患者(風(fēng)險(xiǎn)比為9.3)肝病相關(guān)死亡的重要預(yù)測(cè)因素,并且MAFLD患者肝病相關(guān)死亡率較NAFLD患者升高近50%。在美國(guó)第三次全國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查脂肪肝隊(duì)列研究隨訪中位23年的數(shù)據(jù),MAFLD患者全因死亡率升高17%(風(fēng)險(xiǎn)比1.17),以心血管死亡率升高最顯著[24]。MAFLD+/NAFLD-患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)升高最為顯著(風(fēng)險(xiǎn)比1.66),而MAFLD?傆b/NAFLD+患者死亡率甚至顯著低于無(wú)脂肪肝的對(duì)照組(風(fēng)險(xiǎn)比0.6),可能的原因是該類脂肪肝患者缺乏代謝功能障礙。在1076名肝活檢證實(shí)的慢性乙型肝炎患者,296例(27.5%)有MAFLD[25]。在隨訪中位9.8年期間,MAFLD與慢性乙型肝炎患者無(wú)HCC時(shí)間、無(wú)肝移植時(shí)間及無(wú)HCC和無(wú)肝移植生存率的顯著降低密切相關(guān),MAFLD是慢性乙型肝炎患者肝病不良結(jié)局的預(yù)測(cè)因素[25]。

總之,NAFLD/MAFLD/MASLD是一種累及全身各系統(tǒng)器官的慢性進(jìn)展性肝病,MAFLD與T2DM和代謝綜合征互為因果,共同促進(jìn)肝硬化、CVD、CKD、以及肝臟和肝外惡性腫瘤的發(fā)病[3]。NAFLD/MAFLD/MASLD患者肝外不良結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大于肝臟不良結(jié)局,遺傳和表觀遺傳、胰島素抵抗、代謝綜合征和T2DM是影響NAFLD/MAFLD/MASLD患者預(yù)后的重要因素,MAFLD患者比NAFLD患者肝臟和肝外結(jié)局發(fā)生不良風(fēng)險(xiǎn)更高。CVD和惡性腫瘤是不同纖維化分期的NAFLD/MAFLD/MASLD患者病死的主要原因,而肝病并發(fā)癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)主要隨肝纖維化程度加劇而升高。無(wú)進(jìn)展期肝纖維化的NAFLD/MAFLD/MASLD患者主要不良結(jié)局是CVD和非肝臟惡性腫瘤,肝硬化、HCC及其相關(guān)死亡主要發(fā)生在合并進(jìn)展期肝纖維化或肝硬化的患者。然而,至今世界衛(wèi)生組織和我國(guó)都仍未將NAFLD/MAFLD/MASLD納入慢病管理清單。當(dāng)前,亟需加強(qiáng)對(duì)NAFLD/MAFLD/MASLD的規(guī)范化管理,在社區(qū)、基層醫(yī)院和三級(jí)醫(yī)院的健康管理學(xué)科推進(jìn)對(duì)NAFLD/MAFLD/MASLD高危人群的篩查和分層管理工作十分重要。建議對(duì)NAFLD/MAFLD/MASLD患者常規(guī)篩查代謝綜合征組分,特別是T2DM,常規(guī)評(píng)估進(jìn)展期肝纖維化和CVD風(fēng)險(xiǎn),并根據(jù)相關(guān)指南堅(jiān)持參加基于年齡分層的非肝臟腫瘤的篩查,肝硬化患者還需要常規(guī)監(jiān)測(cè)HCC、食管靜脈曲張和肝臟功能失代償,從而改善患者的生存率和生存質(zhì)量[26-28]。