魏會雯

洛陽市婦幼保健院新生兒科，河南 洛陽 471000

新生兒化膿性腦膜炎是新生兒出生5周內由化膿菌引起的腦膜炎，是臨床上常見的危及新生兒生命的疾病，常繼發(fā)于敗血癥，以早產兒為高發(fā)群體［1］。該病發(fā)病急驟，病情危重，臨床表現(xiàn)為高熱、顱內壓增高、腦脊液化膿等，若未得到及時有效治療，會造成一系列后遺癥，甚至會危及患兒的生命安全［2］。因此，臨床需積極尋找治療新生兒化膿性腦膜炎的有效方案，以改善患兒預后［3］。目前，臨床上常采用抗生素治療該病，雖可有效控制機體炎癥反應，但會引發(fā)較多不良反應，整體治療效果不佳［4］。免疫球蛋白是健康人血漿提取的免疫球蛋白制成的血制品，具有增強免疫能力的作用，與抗生素聯(lián)用可提高對某些細菌及病毒感染性疾病的療效［5］。因此，本研究探討免疫球蛋白聯(lián)合美羅培南治療新生兒化膿性腦膜炎的臨床療效，現(xiàn)將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年4月—2021年3月洛陽市婦幼保健院就診的68例化膿性腦膜炎新生兒作為研究對象，采用隨機數(shù)表法分為研究組（n=34）與對照組（n=34）。納入標準：（1）均行MRI、生化指標及腦脊液病原菌檢測，符合《諸福棠實用兒科學》中新生兒化膿性腦膜炎的診斷標準［6］。（2）年齡≤30 d。（3）病程＜14 d。（4）臨床資料齊全。（5）家屬知情且簽署同意書。排除標準：（1）伴真菌性感染者。（2）伴感染性休克者。（3）伴病毒性、結核性腦膜炎者。（4）伴中樞神經系統(tǒng)疾病者。（5）伴肝腎功能異常者。（6）對本研究所用藥物過敏者。（7）中途退出研究者。研究組：男19 例，女15 例；胎齡34～39 周，平均胎齡（36.72±2.09）周；日齡7～28 d，平均日齡（18.25±3.44）d；病程2～8 d，平均病程（4.21±0.67）d。對照組：男18例，女16例；胎齡33～39周，平均胎齡（36.65±1.87）周；日齡7～26 d，平均日齡（18.13±3.72）d；病程2～9 d，平均病程（4.27±0.71）d。兩組一般資料具有可比性（P＞0.05）。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核后批準，符合《赫爾辛基宣言》要求。

1.2 方法

兩組患兒均接受保暖、吸氧、保持水電解質平衡、控制驚厥、甘露醇脫水、控制顱內壓、營養(yǎng)支持等對癥治療。對照組予以注射用美羅培南（生產企業(yè)：海正輝瑞制藥有限公司；批準文號：國藥準字H20056330）20 mg/kg靜脈滴定，8 h/次，持續(xù)治療1 周。研究組在對照組基礎上予以注射用免疫球蛋白（生產企業(yè)：上海萊士血液制品股份有限公司；批準文號：國藥準字S20013054）0.4 g/kg靜脈滴定，1次/d，持續(xù)治療1周。

1.3 觀察指標

（1）采集兩組患兒治療前及治療1周時的早晨空腹外周血5 mL，置于EDTA管中抗凝，搖勻后置于臺式離心機中，3 000 r/min離心10 min，分離血清置于低溫環(huán)境中保存待用。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測血清腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）水平，采用免疫比濁法檢測高敏C 反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）水平。（2）于治療前及治療1 周時對兩組患兒行腰椎穿刺取腦脊液制作成標本待檢，采用放射性免疫分析法檢測腦脊液中胰島素樣生長因子II（insulin-like growth factorII，IGF-II）、神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、S100β蛋白（S100 β Protein，S-100β）水平。（3）比較兩組患兒的腦膜刺激征消失時間、驚厥停止時間、體溫穩(wěn)定時間、腦脊液復常時間、住院時間。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒血清TNF-α、IL-1β、IL-6、hs-CRP 水平情況

治療后，兩組患兒的血清TNF-α、IL-1β、IL-6、hs-CRP 水平與治療前比較明顯降低，且研究組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患兒血清TNF-α、IL-1β、IL-6、hs-CRP水平情況（±s）

表1 兩組患兒血清TNF-α、IL-1β、IL-6、hs-CRP水平情況（±s）

組別研究組（n=34）對照組（n=34）t值P值組別研究組（n=34）對照組（n=34）t值P值TNF-α（ng/L）治療前37.47±5.32 37.53±6.47 0.042 0.967 IL-6（ng/L）治療前32.51±5.72 32.35±6.04 0.112 0.911治療后17.44±3.30 23.60±4.53 6.409＜0.05治療后12.57±2.25 17.72±3.35 7.441＜0.05治療后10.60±2.47 18.34±3.25 11.056＜0.05 IL-1β（ng/L）治療前25.54±4.23 25.26±5.39 0.238 0.812 hs-CRP（mg/L）治療前104.70±13.95 105.91±14.27 0.353 0.725治療后24.63±6.82 36.22±9.14 5.926＜0.05

2.2 兩組患兒腦脊液IGF-II、NSE、S-100β水平情況

治療后，兩組患兒的腦脊液IGF-II、NSE、S-100β水平與治療前比較明顯降低，且研究組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒腦脊液IGF-II、NSE、S-100β水平情況（±s）

表2 兩組患兒腦脊液IGF-II、NSE、S-100β水平情況（±s）

組別研究組（n=34）對照組（n=34）t值P值IGF-II（μg/mL）治療前42.67±5.11 42.32±4.63 0.296 0.768治療后21.59±3.26 30.51±4.37 9.54＜0.05 NSE（ng/mL）治療前32.72±5.33 33.42±4.56 0.582 0.563治療后8.75±1.30 14.55±2.44 12.232＜0.05 S-100β（μg/L）治療前8.68±1.51 8.30±1.33 1.101 0.275治療后1.51±0.47 3.57±0.93 11.527＜0.05

2.3 兩組患兒臨床癥狀改善時間情況

研究組患兒的腦膜刺激征消失時間、驚厥停止時間、體溫穩(wěn)定時間、腦脊液復常時間、住院時間均顯著短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒臨床癥狀改善時間情況（±s） d

表3 兩組患兒臨床癥狀改善時間情況（±s） d

組別研究組（n=34）對照組（n=34）t值P值腦膜刺激征消失時間2.27±0.66 3.32±0.81 5.86＜0.05驚厥停止時間1.34±0.23 3.10±0.60 15.971＜0.05體溫穩(wěn)定時間2.82±0.62 4.41±1.29 6.478＜0.05腦脊液復常時間5.73±0.56 8.41±1.34 10.76＜0.05住院時間17.29±1.41 21.14±2.62 7.545＜0.05

3 討論

化膿性腦膜炎是化膿性細菌入侵引起腦膜炎出現(xiàn)的炎癥疾病，是中樞神經系統(tǒng)化膿性感染病癥，由于新生兒的血腦屏障功能發(fā)育不完善，加之其免疫功能低下，發(fā)生感染時易進展為化膿性腦膜炎。一項調查數(shù)據(jù)顯示，化膿性腦膜炎新生兒的殘疾率為20%～50%，病死率為10%～50%［7］。

目前，抗菌藥物仍是治療新生兒化膿性腦膜炎的主要方案。美羅培南是人工合成的廣譜碳青霉烯類抗生素，能夠抑制厭氧菌及需氧菌，并能夠通過血腦屏障發(fā)揮藥效，穩(wěn)定β-內酰胺酶［8］。近年來，隨著抗菌藥物在臨床上的廣泛應用，致病菌耐藥性不斷增加，導致單用美羅培南治療難以取得滿意療效。部分學者建議針對化膿性腦膜炎新生兒需在抗菌藥物治療的基礎上聯(lián)合其他藥物，以提高治療效果，改善患者的預后［9］。一項研究證實，母體IgA、IgM無法通過胎盤進入胎兒體內，而在孕后期IgG會大量通過胎盤進入胎兒機體，且隨著孕周增加，其體內IgG濃度異常升高，當胎兒娩出且發(fā)生感染疾病時，其體內IgG被大量消耗，機體產生IgG及其亞類的能力被抑制，導致機體IgG濃度進一步下降［10］。免疫球蛋白是從大量供體混合血漿中分離制成的Ig，能夠通過中和病原體及其釋放的毒素以發(fā)揮抗感染的效果，并可刺激補體溶解病原體，通過Fc段于吞噬細胞F受體結合，從而發(fā)揮吞噬作用［11-12］。早在20 世紀90 年代初，我國已有將免疫球蛋白與抗菌藥物聯(lián)合用于新生兒感染性疾病中的案例，并且取得良好的治療效果。

IL-1β是炎癥因子，IL-6 是炎癥反應的重要遞質，可促進炎癥反應，加重血腦屏障損傷。CRP 是急性時相蛋白，能夠反映機體的炎癥狀態(tài)。TNF-α是免疫炎癥反應始動因子，在炎性細胞“聯(lián)級反應”過程中起著重要作用。本研究結果表明，研究組治療后的血清TNF-α、IL-1β、IL-6、hs-CRP 水平顯著低于對照組，提示美羅培南具有超廣譜、高效能的抗菌活性，能夠有效抑制細菌的細胞壁合成，抑制細菌生長、繁殖，并發(fā)揮抗炎作用，與免疫球蛋白聯(lián)用具有藥效疊加效應，可有效抑制機體炎癥因子分泌，下調血液中炎癥因子的表達水平。IGF-II作為多功能細胞增殖調控因子，在機體細胞增殖、分化等過程中起著重要作用，當血腦屏障遭受破壞后，血液中IGF-II大量進入腦脊液中，導致腦脊液中IGF-II水平異常增高。NSE是一種烯醇化酶，當發(fā)生化膿性腦膜炎時會導致腦膜表面被大量炎性滲出物覆蓋并穿透腦膜及室管膜，導致腦脊液中NSE濃度增加。S-100β是抑制特異性蛋白，能夠反映腦損傷程度。本研究結果發(fā)現(xiàn)，研究組治療后的腦脊液IGF-II、NSE、S-100β水平顯著顯著低于對照組，提示免疫球蛋白聯(lián)合美羅培南治療能夠可有效控制患兒的感染病情，抑制IGF-II、NSE、S-100β分泌，從而降低腦脊液中濃度，改善患兒的神經功能。同時，本研究發(fā)現(xiàn)，研究組患兒的腦膜刺激征消失時間、驚厥停止時間、體溫穩(wěn)定時間、腦脊液復常時間、住院時間均顯著短于對照組，提示免疫球蛋白聯(lián)合美羅培南治療在改善患兒臨床癥狀方面的效果優(yōu)于美羅培南單獨治療。

綜上所述，免疫球蛋白聯(lián)合美羅培南治療可有效減輕化膿性腦膜炎新生兒的機體炎癥反應，改善其神經功能，控制驚厥癥狀。