高 霞，惠 蓉，張 艷，魯文菊，石雨潤

1.延安大學(xué)，陜西716000；2.陜西省人民醫(yī)院

2019年國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)統(tǒng)計，糖尿病是一個影響超過4.63億人的全球公共衛(wèi)生問題，預(yù)計在2045年將達(dá)到7億例[1]。糖尿病腎病(diabetic kidney disease，DKD)是由糖尿病引起的慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)，主要指腎小球濾過率(GFR)低于60 mL/min或尿白蛋白/肌酐比值(ACR)高于30,持續(xù)超過3個月，是糖尿病微血管病變最常見的并發(fā)癥之一[2]。近年隨著糖尿病患病率不斷上升，糖尿病腎病也在隨之增加。根據(jù)我國2型糖尿病防治指南(2020年版)指出，我國20%～40%糖尿病病人合并糖尿病腎病[3]，大約10%糖尿病病人死于腎功能衰竭[4]。由于糖尿病腎病早期無臨床表現(xiàn)，待出現(xiàn)癥狀多為中晚期，這樣不僅會降低病人生活質(zhì)量，還會增加病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和死亡風(fēng)險[5]。因此，本研究總結(jié)糖尿病腎病風(fēng)險預(yù)測模型現(xiàn)狀，為構(gòu)建適合我國糖尿病腎病風(fēng)險預(yù)測模型提供科學(xué)參考。

1 糖尿病腎病危險因素

根據(jù)國內(nèi)外糖尿病腎病危險因素進(jìn)行檢索和分析，現(xiàn)將相關(guān)結(jié)果歸納為以下4個方面。

1.1 糖尿病病程

已在多個糖尿病腎病風(fēng)險預(yù)測模型中參與，研究結(jié)果顯示，隨著病程延長，腎臟負(fù)擔(dān)加重，糖尿病腎病風(fēng)險會增加[6-7]。

1.2 社會人口學(xué)資料

年齡、性別、血壓和體質(zhì)指數(shù)(BMI)等均屬于糖尿病腎病風(fēng)險預(yù)測模型中預(yù)測因子[8-9]。有研究指出，收縮壓每增加10～20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，糖尿病腎病風(fēng)險就會增加21%[10]。

1.3 代謝指標(biāo)

包括糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白等[2,8,11-12]。研究表明，隨著糖化血紅蛋白每增加1%，糖尿病腎病風(fēng)險就會增加17%[13]。

1.4 生活方式

吸煙是糖尿病腎病進(jìn)展危險因素。研究表明，病人吸煙量越大，糖尿病腎病患病率越高[14]。

2 國外糖尿病腎病風(fēng)險預(yù)測模型研究

國外糖尿病腎病風(fēng)險預(yù)測模型大部分來源于美國、意大利、日本、蘇格蘭等國家[15-18]，運(yùn)用較多的統(tǒng)計學(xué)方法是Logistic回歸模型和Cox比例風(fēng)險回歸模型。近年來，隨著大數(shù)據(jù)時代到來和統(tǒng)計學(xué)方法不斷進(jìn)步，機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)受到廣泛關(guān)注[19]。

2.1 Logistic回歸模型

Logistic回歸模型是以疾病發(fā)生為因變量，影響疾病發(fā)生的因子為自變量的一種回歸分析法。它是在危險因素篩選的基礎(chǔ)上構(gòu)建模型，從而來預(yù)測疾病風(fēng)險。Logistic回歸模型具有簡單易行、預(yù)測效果良好優(yōu)勢，在醫(yī)學(xué)研究中應(yīng)用較為廣泛。Afghahi等[20]納入來自瑞典糖尿病登記處3 667例2型糖尿病病人作為研究對象，以白蛋白尿或腎功能損害發(fā)展為結(jié)局指標(biāo)，運(yùn)用Logistic回歸模型分析，結(jié)果顯示，年齡、收縮壓、三酰甘油、體質(zhì)指數(shù)、糖化血紅蛋白、吸煙是糖尿病腎病風(fēng)險因素，其中體質(zhì)指數(shù)和吸煙是腎損害獨(dú)立危險因素。這意味著單獨(dú)篩查白蛋白尿不是檢測腎功能損害最佳選擇。2019年印度學(xué)者Kumar等[21]納入66例糖尿病病人，目的是找出終末期腎病病人因糖尿病腎病引起動靜脈瘺原發(fā)性失敗的危險因素，共納入橈動脈可觸及血管壁、橈動脈直徑較小、橈動脈收縮速度峰值(PSV)<45 cm/s和線性橈動脈鈣化4個危險因素，采用Logistic多變量回歸模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，該預(yù)測模型具有良好預(yù)測能力，受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)下面積為0.886[95%CI(0.807,0.964)]，敏感度為83.9%，特異度為80.0%。進(jìn)行Bootstrap 1 000人內(nèi)部驗證，ROC曲線下面積為0.884。綜上所述,Afghahi等[20]研究所建立的預(yù)測模型具有良好預(yù)測效能，其優(yōu)點(diǎn)是樣本量大和納入風(fēng)險因素多，缺點(diǎn)是只包含了5年后隨訪中存活的研究對象，存在選擇偏倚。Kumar等[21]研究的缺點(diǎn)是樣本量小，內(nèi)部驗證是自舉樣本完成，推薦進(jìn)行外部驗證。

2.2 Cox比例風(fēng)險回歸模型

Cox比例風(fēng)險回歸模型不僅研究多因素對發(fā)病影響，還研究不同時間點(diǎn)發(fā)病率或病死率。它對自變量沒有要求，無論是定性資料還是定量資料，可以對多個影響因素及它們的交互作用同時做分析，具有很高實(shí)用性,可靈活處理糖尿病腎病混合結(jié)局指標(biāo)。2017年蘇格蘭學(xué)者Jenks等[22]運(yùn)用Cox比例風(fēng)險回歸模型分析亞臨床心血管危險因素與糖尿病腎病關(guān)系，結(jié)果顯示高敏肌鈣蛋白T是糖尿病腎病獨(dú)立相關(guān)危險因素。但還是需要進(jìn)一步研究，確定高敏肌鈣蛋白T預(yù)測價值和臨床效用。2020年芬蘭學(xué)者Barlovic等[23]以1型糖尿病病人作為研究對象得出高鞘磷脂水平是糖尿病腎病獨(dú)立危險因素，擴(kuò)展了脂質(zhì)在腎臟中風(fēng)險的作用。但目前降脂策略不足以有效解決所有脂質(zhì)異常問題，還需要進(jìn)一步了解脂質(zhì)新療法。有學(xué)者利用Cox比例風(fēng)險回歸模型探索了血紅蛋白濃度[24]、新型尿液生物標(biāo)志物[25]、肝纖維化生物標(biāo)志物[26]和視網(wǎng)膜病變[27-28]等風(fēng)險因素，更是從不同角度豐富了糖尿病腎病風(fēng)險因素內(nèi)容。與Logistic回歸模型相比，Cox比例風(fēng)險回歸模型的優(yōu)勢在于不僅關(guān)注事件本身，還關(guān)注時間與事件之間的關(guān)系。但截尾數(shù)據(jù)過多會造成研究結(jié)果偏倚，從而在一定程度上限制了Cox比例風(fēng)險回歸模型的應(yīng)用。

2.3 機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)

近年來，隨著大數(shù)據(jù)技術(shù)快速發(fā)展，大量數(shù)據(jù)計算效率的高速提升使得機(jī)器學(xué)習(xí)在醫(yī)療領(lǐng)域得到廣泛關(guān)注。作為新的建模方法，其優(yōu)勢在于所建立的模型具有更加準(zhǔn)確和科學(xué)的預(yù)測能力，同時還具有模型自動預(yù)測功能。國外有學(xué)者運(yùn)用醫(yī)療記錄數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)，通過深度學(xué)習(xí)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等多種方法對 糖尿病腎病病人結(jié)局進(jìn)行預(yù)測。2019年Makino等[29]應(yīng)用大型醫(yī)療系統(tǒng)中64 059例糖尿病病人的縱向電子醫(yī)療數(shù)據(jù)，建立180 d糖尿病腎病預(yù)測模型，最終預(yù)測模型中納入了3 073個變量，在5倍交叉驗證后，預(yù)測模型ROC曲線下面積平均值為0.743，分類閾值下的準(zhǔn)確性為71%。與臨床試驗相比，機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)不僅可以減少經(jīng)濟(jì)費(fèi)用和時間，還可以通過成像等數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)改善糖尿病腎病臨床醫(yī)學(xué)優(yōu)勢。但其局限性在于無法從每例病人身上提取數(shù)據(jù)，只能從醫(yī)療記錄中獲取消息，導(dǎo)致數(shù)據(jù)提取差異很大。因此，需要前瞻性研究證明對糖尿病腎病早期干預(yù)，可以預(yù)防2型糖尿病病人終末期腎病和心血管疾病。Rodriguez-Romero等[12]對10 251例2型糖尿病病人的22個預(yù)測因素分別運(yùn)用線性回歸、決策樹、隨機(jī)森林、樸素貝葉斯分類、簡單邏輯回歸和支持向量機(jī)進(jìn)行預(yù)測，對6種預(yù)測模型效果進(jìn)行比較，結(jié)果表明，隨機(jī)森林和簡單邏輯回歸分析建立的模型(C指數(shù)均>0.6)均具有較好預(yù)測效果，并確定了8個糖尿病腎病預(yù)測因子(腎小球濾過率、尿肌酐、尿白蛋白、血鉀、膽固醇、低密度脂蛋白、尿白蛋白與肌酐比值)。該研究優(yōu)點(diǎn)是對時間進(jìn)行分層分析，明確了糖尿病腎病早期和晚期發(fā)展預(yù)測因子。局限性在于只包含了臨床常規(guī)測量因素，建議從不同角度探索糖尿病腎病風(fēng)險因素。

3 國內(nèi)糖尿病腎病風(fēng)險預(yù)測模型研究

國內(nèi)有關(guān)糖尿病腎病多因素預(yù)測模型采用列線圖模型較多，列線圖模型是建立在多因素回歸分析的基礎(chǔ)上，將多個預(yù)測指標(biāo)進(jìn)行整合，然后采用帶有刻度的線段，按照一定比例繪制在同一平面上，從而用以表達(dá)預(yù)測模型中各個變量之間的相互關(guān)系，是將復(fù)雜的回歸方程，轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢暬膱D形，使預(yù)測模型的結(jié)果更具有可讀性，方便對病人進(jìn)行評估。2020年Hu等[30]以上海6個社區(qū)3 489例2型糖尿病病人作為研究對象，納入收縮壓、舒張壓、空腹血糖、糖化血紅蛋白、三酰甘油、血清肌酐、血尿素氮和體質(zhì)指數(shù)8個危險因素，統(tǒng)計學(xué)方面采用多變量邏輯回歸分析開發(fā)預(yù)測列線圖，列線圖頂端分值線為0～100分，各預(yù)測因素通過垂直線在列線圖頂端分值線上取對應(yīng)分值，再將所有預(yù)測因素對應(yīng)分值相加得到總分，總分為0～450分，若>380分，血尿素氮(BUN)>7.09，糖尿病腎病 發(fā)生風(fēng)險約為80%。ROC曲線下面積為0.744，內(nèi)部驗證C指數(shù)為0.737。隨后在2021年Xi等[8]選取桂林市1 095例2型糖尿病病人作為研究對象，用Logistic回歸分析篩選出糖尿病腎病危險因素，建立預(yù)測列線圖模型。結(jié)果顯示，C指數(shù)為0.819，ROC曲線下面積為0.813。內(nèi)部驗證C指數(shù)為0.796，列線圖模型表現(xiàn)出中等預(yù)測能力。綜上所述,Xi等[8,30]均采用多變量邏輯回歸分析開發(fā)預(yù)測列線圖模型方法建立糖尿病腎病風(fēng)險預(yù)測模型，使臨床醫(yī)生和病人可以在生活方式監(jiān)測和醫(yī)療干預(yù)方面采取更多必要的措施預(yù)防糖尿病腎病的發(fā)生。但Hu等[30]研究的樣本量集中于社區(qū)，不利于住院病人使用，Xi等[8]研究的模型雖然將炎癥相關(guān)指標(biāo)(嗜中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值以及紅細(xì)胞分布寬度)納入了風(fēng)險因素，但還是未將糖尿病腎病所有潛在相關(guān)因素納入。二者均缺乏外部驗證，二者的實(shí)用性均有待進(jìn)一步考量。

4 小結(jié)

國內(nèi)外學(xué)者構(gòu)建了多種適用于糖尿病腎病病人的風(fēng)險預(yù)測模型，這些模型不僅可以根據(jù)病人情況進(jìn)行個體化評估和治療，還可以降低糖尿病腎病篩查和治療成本。但國內(nèi)外大部分模型尚未進(jìn)行外部驗證，適用性如何還待進(jìn)一步驗證。此外，一些模型納入糖尿病腎病的危險因素并不適用，建議我國研究人員對已經(jīng)開發(fā)的模型進(jìn)行多中心、大樣本驗證。也可借鑒國外研究和結(jié)合我國實(shí)際情況，進(jìn)一步探索適合我國糖尿病腎病研究的風(fēng)險預(yù)測模型。