李海蘭，翟惠敏，楊慧杰，梁思靜

(1.南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院醫(yī)院感染管理科，廣東 廣州 510515；2.南方醫(yī)科大學(xué)護(hù)理學(xué)院，廣東 廣州 510515)

最新的全球癌癥負(fù)擔(dān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)[1]顯示，我國新發(fā)肝癌病例41萬例，占全球肝癌新發(fā)病例的45%，死亡病例39萬例，占全球肝癌死亡病例的47%，位居我國癌癥死亡人數(shù)的第二位。經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)被公認(rèn)為是目前最常用的肝癌局部治療方法之一[2]。然而，其益處會(huì)受到其并發(fā)癥的限制，TACE可導(dǎo)致肝腫瘤細(xì)胞及肝周組織缺血壞死，可引起多種并發(fā)癥。既往研究[3-4]表明，TACE后繼發(fā)感染的發(fā)病率較高，達(dá)4.4%～45%。早期識(shí)別其繼發(fā)感染高風(fēng)險(xiǎn)因素，盡早采取干預(yù)措施，能夠避免TACE后感染的發(fā)生，縮短住院時(shí)間，提高患者生存質(zhì)量。本研究聚焦肝癌行TACE的特殊重點(diǎn)人群，了解肝癌行TACE患者栓塞后感染發(fā)生率、特征，識(shí)別感染相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素，初步構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，并將風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型以列線圖形式可視化，為肝癌患者TACE后感染發(fā)生情況提供評(píng)估工具，并為后續(xù)治療和護(hù)理提供預(yù)警，從而減少TACE后感染的發(fā)生。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性收集2016年1月—2018年3月廣州市某三甲醫(yī)院肝癌行TACE的住院患者1 043例為建模集，選取2020年1—7月該院肝癌行TACE的住院患者349例為驗(yàn)證集。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)肝癌高危因素篩查、血清甲胎蛋白、影像學(xué)特征、病理組織學(xué)檢查確診為肝細(xì)胞癌患者；②接受常規(guī)TACE(conventional-TACE，c-TACE)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前合并感染患者；②TACE合并其他手術(shù)患者；③圍手術(shù)期使用抗菌藥物預(yù)防感染患者；④病案資料不全患者。本研究經(jīng)該院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[NFEC-2021-006]。

1.2 研究方法

1.2.1 感染診斷標(biāo)準(zhǔn) 基于2001年衛(wèi)生部頒布的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[5]及《介入放射科抗菌藥物使用指南(草案)》[6]，并結(jié)合患者臨床癥狀進(jìn)行診斷，由醫(yī)院感染管理專家復(fù)核確定感染診斷。主要結(jié)局指標(biāo)為患者TACE后30 d內(nèi)是否發(fā)生感染。感染類型主要包括腹腔感染、膽道感染、胃腸道感染、自發(fā)性腹膜炎、肝膿腫、血流感染，排除與此次TACE無關(guān)的感染類型，如肺部感染、尿路感染、生殖道感染等。

1.2.2 預(yù)測(cè)模型指標(biāo)的收集 在查閱文獻(xiàn)及咨詢專家的基礎(chǔ)上篩選預(yù)測(cè)因子，共收集患者TACE前及TACE中28項(xiàng)臨床指標(biāo)，主要包括：①一般資料，年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、病因、糖尿病史、膽道介入手術(shù)史、肝切除手術(shù)史、既往TACE史、Child-Pugh分級(jí)；②TACE前生化指標(biāo)(TACE前最后一次生化指標(biāo)檢查結(jié)果)，凝血酶原時(shí)間、血清清蛋白、血清膽紅素、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)；③術(shù)前影像學(xué)指標(biāo)，最大腫瘤直徑、腫瘤個(gè)數(shù)、腫瘤位置、合并門靜脈癌栓、肝外轉(zhuǎn)移、腹腔積液、門脈高壓、膽囊炎、肝囊腫、胸腔積液、肝癌破裂出血；④TACE相關(guān)因素，TACE手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、加用補(bǔ)充栓塞材料、碘化油劑量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。根據(jù)TACE后是否感染分為感染組和未感染組，進(jìn)行單因素分析，偏態(tài)分布的計(jì)量資料使用M(P25，P75)描述，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)、百分比描述，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。將單因素分析中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入進(jìn)行多因素logistic回歸分析，完成風(fēng)險(xiǎn)因素的篩選，建立模型。應(yīng)用R軟件(Windows版4.1.2)，加載rms包構(gòu)建肝癌患者TACE后感染風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型。采用Bootstrap自抽樣法對(duì)TACE后感染風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，用驗(yàn)證集數(shù)據(jù)進(jìn)行外部驗(yàn)證；以C-統(tǒng)計(jì)量(>0.7表示模型分辨能力較好)評(píng)價(jià)模型區(qū)分度，校準(zhǔn)曲線和Brier得分(<0.25為宜)評(píng)估模型校準(zhǔn)度。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 TACE后感染情況 1 043例肝癌患者接受TACE后感染105例，感染發(fā)生率為10.07%。感染包括腹腔感染、自發(fā)性腹膜炎、膽道感染、血流感染、胃腸道感染、肝膿腫，占比最高為腹腔感染，其次為自發(fā)性腹膜炎及膽道感染等。見表1。

表1 肝癌患者TACE后感染情況

2.2 TACE后感染單因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，TACE后感染組患者在既往TACE史、肝切除手術(shù)史、膽道介入手術(shù)史、Child-Pugh分級(jí)、最大腫瘤直徑>5 cm、腹腔積液、肝癌破裂出血、凝血酶原時(shí)間、總膽紅素、ALT、AST、TACE中加用補(bǔ)充栓塞材料及碘化油劑量方面，與未感染組患者比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表2。

表2 建模集肝癌患者TACE后感染單因素分析

2.3 TACE后感染多因素logistic回歸分析 將單因素分析中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素logistic回歸分析，將碘化油劑量連續(xù)變量進(jìn)行ROC曲線分析，最佳截?cái)嘀禐榈饣蛣┝?12 mL。

采用基于似然比檢驗(yàn)的向后逐步回歸法，將單因素分析中P<0.05的變量作為自變量(既往TACE史：0=無，1=有；肝切除手術(shù)史：0=無，1=有；膽道介入手術(shù)史：0=無，1=有；Child-Pugh分級(jí)：0=A級(jí)，1=B級(jí)；最大腫瘤直徑：0=≤5 cm，1=>5 cm；腹腔積液：0=無，1=有；肝癌破裂出血：0=無，1=有；術(shù)中加用補(bǔ)充栓塞材料：0=無，1=有；碘化油劑量：0=≤12 mL，1=>12 mL；凝血酶原時(shí)間、總膽紅素、ALT和AST均為連續(xù)性變量以實(shí)際值代入)，將肝癌患者TACE后是否發(fā)生感染作為因變量(0=否，1=是)。結(jié)果表明，膽道介入手術(shù)史、最大腫瘤直徑>5 cm、腹腔積液、碘化油劑量>12 mL、加用補(bǔ)充栓塞材料、肝癌破裂出血是TACE后感染的危險(xiǎn)因素，而既往TACE史為TACE后感染的保護(hù)因素。見表3。

表3 建模集肝癌患者TACE后感染的多因素logistic回歸分析

2.4 TACE后感染風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建 根據(jù)logistic回歸分析結(jié)果構(gòu)建肝癌患者TACE后感染風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，Logit(P)=-4.403+1.874×膽道介入手術(shù)史-1.101×既往TACE史+1.253×最大腫瘤直徑>5 cm+1.163×腹腔積液+1.346×肝癌破裂出血+0.901×碘化油劑量>12 mL+1.369×加用補(bǔ)充栓塞材料。該模型的C-統(tǒng)計(jì)量為0.857，95%CI為0.822～0.892，最大約登指數(shù)為0.596，臨界值為0.109，對(duì)應(yīng)靈敏度為84.8%，特異度為74.8%，準(zhǔn)確度為75.8%，該模型區(qū)分度良好。對(duì)模型進(jìn)行擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)值為2.956(P=0.814)。繪制預(yù)測(cè)模型列線圖，見圖1。根據(jù)患者資料，在列線圖中每個(gè)預(yù)測(cè)變量的橫軸上讀取患者在此變量的對(duì)應(yīng)分?jǐn)?shù)，將每個(gè)預(yù)測(cè)變量的得分相加計(jì)算獲得總分以對(duì)應(yīng)相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)概率。如1例肝癌行TACE患者，既往存在膽道介入手術(shù)史及TACE史，最大腫瘤直徑>5 cm，無肝癌破裂出血，合并腹腔積液，碘化油劑量>12 mL及加用補(bǔ)充栓塞材料，對(duì)應(yīng)的總分為100+0+68+0+62+48+72=350分，通過列線圖預(yù)測(cè)該患者TACE后發(fā)生感染的概率約為74%。

圖1 肝癌患者TACE后感染風(fēng)險(xiǎn)列線圖

2.5 TACE后感染風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型驗(yàn)證效能評(píng)價(jià) 建模集中采用Bootstrap自抽樣法對(duì)構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，重復(fù)抽樣次數(shù)為1 000次，獲得C-統(tǒng)計(jì)量為0.847，表明該模型區(qū)分度較好。校準(zhǔn)圖顯示，該模型所預(yù)測(cè)的肝癌患者TACE后感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與實(shí)際發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)一致性較好，Brier得分為0.074，校準(zhǔn)斜率為0.939。外部驗(yàn)證集349例肝癌患者接受TACE后感染38例，感染率為10.89%。利用驗(yàn)證集對(duì)模型進(jìn)行外部驗(yàn)證，基于驗(yàn)證集數(shù)據(jù)模型C-統(tǒng)計(jì)量為0.829，95%CI為0.762～0.896，靈敏度為86.8%，特異度為65.6%，表明模型區(qū)分度較好。見圖2。校準(zhǔn)圖顯示，該模型所預(yù)測(cè)的TACE后感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與實(shí)際發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)一致性較好，Brier得分為0.081，校準(zhǔn)斜率為0.855。見圖3。

圖2 內(nèi)部驗(yàn)證集肝癌患者TACE后感染風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)曲線

圖3 外部驗(yàn)證集肝癌患者TACE后感染風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)曲線

3 討論

3.1 肝癌患者TACE后感染情況 TACE是治療中期肝細(xì)胞癌首選的治療方式，但其屬于侵入性操作且TACE中通過栓塞腫瘤組織供血?jiǎng)用}引起組織細(xì)胞缺血壞死，形成厭氧環(huán)境，增加病原菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，1 043例肝癌行TACE治療的患者中，感染105例，感染發(fā)生率為10.07%，與馬冰等[7]報(bào)道結(jié)果相似，高于姜敏霞等[3]報(bào)道結(jié)果，低于秦喜竹等[4]報(bào)道結(jié)果?？赡芘c不同研究采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)、樣本量及樣本區(qū)域的差異有關(guān)。肝癌患者經(jīng)TACE后感染的部位主要以腹腔為主，占68.57%，與相關(guān)研究[8]結(jié)果相似。究其原因，可能為TACE影響肝組織的血液供應(yīng)，破壞肝臟的防御機(jī)制，導(dǎo)致患者胃腸屏障改變，腸道黏膜保護(hù)功能減弱，為胃腸道內(nèi)條件致病菌移位至腹腔提供了有利條件[9-10]。提示肝癌患者TACE后感染發(fā)生率較高，是臨床上發(fā)生醫(yī)院感染的高危人群。因此，肝癌患者TACE后感染問題仍是醫(yī)護(hù)人員在臨床工作中需要關(guān)注的重點(diǎn)之一。

3.2 肝癌患者TACE后感染的發(fā)生受多種因素影響 本研究結(jié)果顯示，TACE后感染的發(fā)生受7項(xiàng)因素影響。(1)膽道介入手術(shù)史。既往膽道介入手術(shù)史是TACE后感染的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，OR值為6.515。存在膽道介入手術(shù)史患者TACE后感染的發(fā)生率介于5%～25%[11]。Lv等[12]對(duì)21例TACE后發(fā)生肝膿腫患者進(jìn)行臨床危險(xiǎn)因素分析，發(fā)現(xiàn)57.14%的患者有膽腸吻合術(shù)或膽道支架植入術(shù)的病史。肝組織的血供由肝動(dòng)脈和門靜脈血雙重供應(yīng)，肝腫瘤組織的血液供應(yīng)主要來源于肝動(dòng)脈，TACE通過阻斷肝癌細(xì)胞的血液供應(yīng)控制腫瘤生長(zhǎng)。與正常肝實(shí)質(zhì)不同，肝內(nèi)膽管的血供僅由肝動(dòng)脈分支供應(yīng)，肝動(dòng)脈分支在膽管周圍形成血管叢(膽管周圍毛細(xì)血管叢)。在TACE過程中，膽管毛細(xì)血管被碘化油或其他栓塞材料阻塞，因此，TACE后易發(fā)生肝內(nèi)膽管供血不足[13-14]。既往膽道介入手術(shù)史可引起膽管局部的防御破壞，而TACE可引起肝內(nèi)膽管供血不足壞死，膽管細(xì)菌容易透過壞死的膽管內(nèi)皮進(jìn)入肝臟導(dǎo)致感染。建議對(duì)既往合并膽道介入手術(shù)史的患者，術(shù)前可預(yù)防性使用抗菌藥物，以避免TACE后感染的發(fā)生[11]。(2)最大腫瘤直徑>5 cm。Shin等[15]研究結(jié)果顯示，腫瘤直徑≥3 cm和多發(fā)性腫瘤(≥3個(gè))是TACE后感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Chen等[16]報(bào)道，肝癌患者接受TACE后5例肝膿腫患者中有4例腫瘤直徑>5 cm，其余患者雙側(cè)多發(fā)肝細(xì)胞癌直徑均<3 cm。根據(jù)巴塞羅那(Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC)分期標(biāo)準(zhǔn)[17]，最大腫瘤直徑>5 cm提示肝癌患者病情已進(jìn)入中晚期，肝功能存在不同程度損傷，患者自身免疫力低下，TACE后感染風(fēng)險(xiǎn)增加，建議在TACE前，需仔細(xì)評(píng)估患者病情，對(duì)于巨塊型或多結(jié)節(jié)性的肝癌，可以考慮分期處理[18]。(3)腹腔積液。腹腔積液是中晚期肝癌患者常見的并發(fā)癥[19]，TACE可導(dǎo)致腫瘤及周圍組織的缺血壞死，肝功能受損，進(jìn)一步促進(jìn)腹腔積液的生成，大量的腹腔積液可導(dǎo)致腸道的通透性增加，腸道內(nèi)菌群移位，增加患者TACE后細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)[20]，提示對(duì)TACE前合并腹腔積液的患者在圍手術(shù)期應(yīng)嚴(yán)格控制靜脈液體和血液產(chǎn)品的輸入量，控制腹腔積液，防止加重門靜脈高壓、細(xì)胞外液體聚集。(4)肝癌破裂出血。肝癌的自發(fā)性破裂出血是一種危及生命的并發(fā)癥，需要緊急治療。肝癌破裂出血的發(fā)生率約為3.0%～15.0%，其致死率高達(dá)35.6%～75.0%[21-23]，其主要治療方式包括肝切除術(shù)和TACE[24-25]。由于慢性肝炎或肝硬化，晚期肝癌患者的肝功能往往較差，通常會(huì)降低患者對(duì)手術(shù)的耐受性，TACE被認(rèn)為是控制晚期肝癌患者肝癌破裂出血的首選方法[26-27]，但也會(huì)受到并發(fā)癥的限制。本研究顯示肝癌破裂出血為TACE后感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，肝癌破裂出血患者，局部組織缺血缺氧，繼發(fā)壞死感染，此與既往研究[4，28]結(jié)論一致。提示對(duì)肝癌破裂出血患者接受TACE前可預(yù)防性使用抗菌藥物，以降低TACE后感染的風(fēng)險(xiǎn)。(5)碘化油劑量>12 mL。適量的碘化油可以選擇性地堵塞肝癌組織的間質(zhì)和毛細(xì)血管，引起細(xì)胞缺血、缺氧和壞死，導(dǎo)致無菌性炎癥，但過量的碘化油可能通過血液循環(huán)進(jìn)入其他組織器官，導(dǎo)致微梗塞，易引起感染[29-30]。胡添松等[31]研究結(jié)果顯示，碘化油用量≥15 mL是肝癌TACE患者并發(fā)栓塞性膽囊炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，當(dāng)?shù)饣腿閯┝窟^大時(shí)可反流進(jìn)入膽囊動(dòng)脈，增加TACE后膽囊炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提示TACE過程中需注意碘化油的用量，根據(jù)腫瘤的血供情況合理評(píng)估，對(duì)于血供豐富的腫瘤結(jié)節(jié)，在TACE中碘化油的用量為腫瘤直徑的2～3倍(2～3 mL/cm)，對(duì)于缺乏血供的腫瘤結(jié)節(jié)，推薦用量為1 mL/cm直徑[32]。碘化油單次用量不宜過大，以免因過量的劑量造成栓塞劑回流到正常肝臟或周邊的非靶器官。對(duì)于巨塊型腫瘤，除了使用碘化油乳劑外，還可在此基礎(chǔ)上加入顆粒栓塞劑，以保證其療效。(6)加用補(bǔ)充栓塞材料。TACE過程中單純使用碘化油進(jìn)行腫瘤栓塞效果有限[33-34]，加用明膠海綿對(duì)腫瘤進(jìn)行補(bǔ)充栓塞其效果優(yōu)于單純使用碘化油乳劑?！吨袊渭?xì)胞癌經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞(TACE)治療臨床實(shí)踐指南(2021年版)》[35]建議，對(duì)于體積較大的腫瘤，在碘化油乳劑栓塞的基礎(chǔ)上加用顆粒栓塞劑，但其益處可能會(huì)受到TACE后缺血性和/或感染性并發(fā)癥的限制[36-37]，如肝梗塞、膽囊梗塞、膽囊炎、膽管壞死和胰腺炎等。肝癌患者進(jìn)行TACE加用補(bǔ)充栓塞材料發(fā)生的并發(fā)癥，常與顆粒栓塞劑的非靶向栓塞有關(guān)[38]，當(dāng)非靶向分支被回流的栓塞顆粒栓塞時(shí)，可能會(huì)引起缺血性和/或感染性并發(fā)癥，提示在使用顆粒栓塞劑進(jìn)行補(bǔ)充栓塞時(shí)應(yīng)注意栓塞位置和栓塞量，以避免非靶向栓塞。(7)既往TACE史。多次行TACE患者栓塞后感染發(fā)生率低于首次接受TACE的患者[39]，可能是TACE后腫瘤組織壞死，促進(jìn)了患者的炎癥反應(yīng)，而多次行TACE的患者在治療后腫瘤組織壞死較少，從而降低并發(fā)癥的嚴(yán)重程度和發(fā)生率，提示對(duì)于首次行TACE的患者，栓塞后應(yīng)密切觀察患者的癥狀與體征，如有異常應(yīng)立即對(duì)癥處理。

3.3 肝癌患者TACE后感染風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)能力良好 本研究納入膽道介入手術(shù)史、既往TACE史、最大腫瘤直徑>5 cm、腹腔積液、肝癌破裂出血、碘化油劑量>12 mL、加用補(bǔ)充栓塞材料7項(xiàng)指標(biāo)構(gòu)建的TACE感染風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，模型在建模集和驗(yàn)證集的C-統(tǒng)計(jì)量分別為0.847、0.829，校準(zhǔn)曲線中預(yù)測(cè)概率與實(shí)際概率一致性良好，表明該模型區(qū)分度與校準(zhǔn)度良好，可較好地預(yù)測(cè)肝癌患者TACE后感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。本研究中，將肝癌患者TACE后感染風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型以列線圖的形式可視化，醫(yī)護(hù)人員通過該列線圖可計(jì)算出每例肝癌患者接受TACE后感染的風(fēng)險(xiǎn)值，極大地提高了工作效能和使用依從性，且本研究中所納入的7項(xiàng)指標(biāo)可在TACE前和TACE中快速采集，方便快捷，便于臨床評(píng)估。

綜上所述，本研究基于膽道介入手術(shù)史、既往TACE史、最大腫瘤直徑>5 cm、腹腔積液、肝癌破裂出血、碘化油劑量>12 mL、加用補(bǔ)充栓塞材料7項(xiàng)指標(biāo)構(gòu)建的TACE后感染風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型，簡(jiǎn)便易行，能較好地評(píng)估肝癌患者TACE后感染的個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)，為早期識(shí)別和干預(yù)提供支持。但本研究基于既往病例資料構(gòu)建肝癌患者TACE后感染風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，為單中心回顧性研究，樣本代表性欠缺且回顧性研究本身存在影響因素收集不全的局限性，未來可進(jìn)行更深入的前瞻性分析，增加樣本含量及影響因素，進(jìn)一步優(yōu)化模型。由于時(shí)間及條件限制，外部驗(yàn)證僅采用同一中心時(shí)段驗(yàn)證，模型的外推性驗(yàn)證效果有限，未來可通過空間驗(yàn)證進(jìn)一步評(píng)估該模型是否適合推廣至其他醫(yī)院或地區(qū)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。