周躍華，馮 麗，衡明莉*

·綜 述·

關(guān)于中藥新藥用飲片取樣法的探討

周躍華1，馮 麗2，衡明莉1*

1. 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 藥品審評(píng)中心，北京 100022 2. 河北省藥品醫(yī)療器械檢驗(yàn)研究院，河北 石家莊 050227

從藥材及飲片（植物藥）的包件取樣、包件內(nèi)取樣及試驗(yàn)樣品制備等方面對(duì)《中國(guó)藥典》（Chinese Pharmacopoeia，ChP）、《歐洲藥典》（European Pharmacopoeia，EP）、《英國(guó)藥典》（British Pharmacopoeia，BP）及《美國(guó)藥典》（United States Pharmacopoeia，USP）進(jìn)行對(duì)比，結(jié)合新藥用飲片檢驗(yàn)的要求，就中藥新藥用飲片取樣法存在的問(wèn)題進(jìn)行探討，并提出以下建議：（1）相關(guān)部門(mén)組織專(zhuān)家起草中藥新藥用飲片取樣的指導(dǎo)原則或技術(shù)要求。（2）暫時(shí)參照EP、BP的取樣法對(duì)中藥新藥用飲片進(jìn)行研究，并關(guān)注飲片取樣對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果的影響。（3）根據(jù)試驗(yàn)樣品的特點(diǎn)研究確定其處理方法。如飲片的不同藥用部位或位置的質(zhì)量差異大，可采用分層抽樣的方法，減少取樣誤差。（4）加強(qiáng)藥材的源頭管理，減少藥材質(zhì)量差異。（5）在新藥用飲片的生產(chǎn)過(guò)程中采用混合步驟提高同批飲片的同質(zhì)性。（6）在ChP“中藥材及飲片取樣辦法”中增加：待檢批次飲片應(yīng)具有較好的同質(zhì)性；有些樣品或試驗(yàn)需要采用更嚴(yán)格的取樣方法，包括更多取樣包件數(shù)或包件內(nèi)取樣量；此外，可對(duì)包件內(nèi)抽取的位置進(jìn)行修訂。

中藥飲片；取樣方法；中國(guó)藥典；歐洲藥典；英國(guó)藥典；美國(guó)藥典

飲片是中藥制劑生產(chǎn)的原料，其質(zhì)量直接影響藥品的安全、有效及質(zhì)量穩(wěn)定。實(shí)際工作中通過(guò)抽樣方法從待檢批次飲片中選取合理的樣本量進(jìn)行檢驗(yàn)，從而推斷待檢批次飲片是否合格。《中國(guó)藥典》2020年版（Chinese Pharmacopoeia，ChP）四部中“藥材及飲片取樣法”[1]是中藥飲片抽樣的基本方法。目前我國(guó)飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或炮制規(guī)范中的定量指標(biāo)大多未規(guī)定限度范圍，對(duì)定量指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果的精確度要求不高。即使不同單位的檢測(cè)數(shù)據(jù)差異較大，只要符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度要求均判定合格。故ChP的飲片取樣法基本適用。

飲片也是中藥新藥生產(chǎn)的原料。準(zhǔn)確了解其質(zhì)量狀況對(duì)于保持不同批次中藥新藥質(zhì)量的相對(duì)穩(wěn)定具有重要意義。中藥復(fù)方新藥、古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑等的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定了有效成分或指標(biāo)成分的含量范圍。均一化研究也需了解投料所用飲片中相關(guān)成分含量等的精確數(shù)據(jù)。因此，對(duì)于中藥新藥及經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑用飲片而言，需要采用合理的抽樣方法以較好了解投料所用飲片的質(zhì)量狀況。為更好滿足中藥新藥所用飲片的檢驗(yàn)需要，本文就中藥新藥研究所用飲片取樣相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行探討，以供參考。

1 飲片取樣的現(xiàn)狀

在飲片檢驗(yàn)中，大多以抽樣樣本的均值估計(jì)總體均值。但這種點(diǎn)估計(jì)存在一定的誤差。抽樣誤差受多種因素的影響，如飲片質(zhì)量的離散程度、抽樣樣本量等。飲片質(zhì)量波動(dòng)越大，抽樣誤差越大，生產(chǎn)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)越高，出現(xiàn)不合格的可能性就越大。一般情況下，抽樣樣本量越大，抽樣誤差越小。對(duì)于中藥新藥及經(jīng)典名方制劑而言，準(zhǔn)確了解所用飲片的質(zhì)量狀況是均一化投料、保證相應(yīng)制劑質(zhì)量穩(wěn)定的基礎(chǔ)。確定合理的取樣方法和取樣量，有利于較好估計(jì)待檢批次飲片的整體質(zhì)量狀況，有利于保證不同批次中藥制劑質(zhì)量的穩(wěn)定。

ChP四部中“藥材及飲片取樣法”采用2階段隨機(jī)抽樣方法，分3個(gè)步驟。（1）包件取樣：從待檢批次的所有包件中按一定規(guī)則抽取規(guī)定數(shù)量的特定包件；（2）包件內(nèi)抽樣：從已抽取的特定包件中按一定規(guī)則抽取規(guī)定重量（體積）的樣品；（3）試驗(yàn)樣品準(zhǔn)備：對(duì)已抽取的樣品進(jìn)行處理以獲得能代表該批藥材或飲片質(zhì)量的試樣。由于中藥飲片具有天然產(chǎn)物質(zhì)量波動(dòng)較大的特點(diǎn)，如何通過(guò)合理抽樣較好估計(jì)待檢批次飲片的質(zhì)量并不是一個(gè)簡(jiǎn)單的問(wèn)題。

1.1 飲片批次

我國(guó)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（good manufacturing practice，GMP）附件七[2]第49條明確：“中藥飲片應(yīng)以同一批中藥材在同一連續(xù)生產(chǎn)周期生產(chǎn)的一定數(shù)量相對(duì)均質(zhì)的成品為一批”。即同一批次的飲片應(yīng)具有同質(zhì)性。此外，《藥材生產(chǎn)質(zhì)管理規(guī)范》（good agriculture practice，GAP）[3]明確藥材的“批”是指：“同一產(chǎn)地且種植地、養(yǎng)殖地、野生撫育或仿野生栽培地的生態(tài)環(huán)境條件基本一致，種子種苗或其它繁殖材料來(lái)源相同，生產(chǎn)周期相同，生產(chǎn)管理措施基本一致，采收期和產(chǎn)地加工方法基本一致，質(zhì)量基本均一的中藥材”。如果能?chē)?yán)格按“六個(gè)同一”來(lái)確定批次，可以基本保證同一批次藥材內(nèi)部的同質(zhì)性。但是，長(zhǎng)期以來(lái)，我國(guó)中藥材的生產(chǎn)方式較為粗放，按照GAP規(guī)范生產(chǎn)的較少。現(xiàn)階段大多數(shù)藥材尚未能按照“六個(gè)同一”確定批次。飲片加工炮制過(guò)程中也缺少有效的混合步驟，且流通過(guò)程中還可能合并批次，往往不能保證標(biāo)示為同一批次飲片的同質(zhì)性。

1.2 包件取樣

表1 ChP的取樣包件數(shù)與EP、BP、USP對(duì)比

1.3 包件內(nèi)取樣

包件內(nèi)取樣為確定抽樣包件后從包件中取一定量的樣品。抽取的樣品應(yīng)盡可能代表該包件內(nèi)藥物的質(zhì)量。以下為4種藥典對(duì)于包件內(nèi)取樣的規(guī)定，（1）USP：包裝量＜1 kg，混合樣品，取足夠試驗(yàn)用量；包裝量為1～5 kg，從上、中、下取3份樣，每份應(yīng)滿足試驗(yàn)用量；包裝量＞5 kg，從上、中、下取3份樣，每份凈質(zhì)量250 g，共750 g，充分混合樣品，取樣應(yīng)滿足試驗(yàn)需要。（2）ChP：從包件至少2～3個(gè)不同部位取樣。每個(gè)包件一般抽取100～500 g；粉末狀抽25～50 g；貴重藥材及飲片取樣5～10 g。（3）EP、BP未直接給出包件內(nèi)取樣的數(shù)據(jù)，但明確了待檢批次藥物總量與總?cè)恿康谋壤P(guān)系；同時(shí)，列出了待檢批次藥物總量、包件內(nèi)裝量（待檢批次包件數(shù)）、包件取樣量的關(guān)系。根據(jù)這2個(gè)關(guān)系可計(jì)算出每個(gè)包件的取樣量，見(jiàn)表2。當(dāng)待檢藥物總量一定時(shí)，無(wú)論包件內(nèi)裝量（或待檢批次藥物包件總數(shù)）如何改變，總?cè)恿肯嗤?。一般情況下，包件內(nèi)取樣量越多越能反映包件內(nèi)藥物的質(zhì)量狀況。從包件內(nèi)取樣量看，ChP及USP規(guī)定的包件內(nèi)取樣量固定為100～500 g及750 g，無(wú)需根據(jù)包件內(nèi)裝量改變而改變。而EP、BP在規(guī)定根據(jù)待檢批次藥物總量確定總?cè)恿康耐瑫r(shí)，根據(jù)該批藥物包件總數(shù)規(guī)定了取樣包件數(shù)。在藥物總量、總?cè)恿考叭影?shù)確定后，也明確了包件內(nèi)取樣量。當(dāng)包件內(nèi)裝量增大時(shí)，ChP及USP的包件內(nèi)取樣量均不變，取樣比下降；而EP、BP的包件內(nèi)取樣量隨著包件內(nèi)裝量的增加而增多。

從表1、2可見(jiàn)，當(dāng)包件內(nèi)裝量低于25 kg時(shí)，ChP、USP的包件內(nèi)取樣量大于EP、BP，此時(shí)，包件內(nèi)抽樣比大于0.6%，包件內(nèi)取樣量雖較少也可基本反映總體的質(zhì)量；當(dāng)包件內(nèi)裝量為125 kg時(shí)，ChP、USP的包件內(nèi)取樣量與EP、BP大致相當(dāng)（ChP的抽樣比為0.4%，USP為0.6%）；當(dāng)包件內(nèi)裝量為500 kg時(shí)，EP、BP的包件內(nèi)抽樣比為0.20%～0.27%，而ChP、USP的包件內(nèi)取樣量為500、750 g（抽樣比為0.10%、0.15%）；當(dāng)包件內(nèi)裝量為2000 kg時(shí)，EP、BP的包件內(nèi)抽樣比為0.10%，而ChP、USP的包件內(nèi)取樣量仍是500、750 g（抽樣比為0.025%、0.037 5%）。隨著包件內(nèi)裝量的增加，ChP、USP的包件內(nèi)抽樣比下降，抽樣誤差相對(duì)增大。

1.4 總?cè)恿?/h3>

ChP與EP、BP、USP的總?cè)恿繉?duì)比情況見(jiàn)表3。

表2 EP、BP包件內(nèi)取樣量

*-包件內(nèi)取樣比（1）為包件內(nèi)取樣量/包件內(nèi)裝量

*-in-package sampling ratio (1): sample volume in package/the amount of the package

表3 ChP與EP、BP、USP的總?cè)恿繉?duì)比

*-包件內(nèi)取樣量按以下計(jì)算：包件內(nèi)裝量為小于10 kg，每個(gè)包件取100 g；包件內(nèi)裝量為10～100 kg，每個(gè)包件取200 g；包件內(nèi)裝量大于100 kg，每個(gè)包件取500 g

*-The sample volume in the package is calculated as follows: when the amount of the package is less than 10 kg, take 100 g for each package; when the amount of the package is 10—100 kg, take 200 g for each package; when the amount of the package is more than 100 kg, take 500 g for each package

根據(jù)EP、BP的規(guī)定，明確待檢批次藥物總量后，可按相應(yīng)比例確定總?cè)恿?，同時(shí)，根據(jù)待檢批次藥物總包件數(shù)按要求確定包件取樣數(shù)。從表3可見(jiàn)，按EP、BP的要求，待檢批次藥物的總量越多，對(duì)應(yīng)的總?cè)恿吭蕉?，同時(shí)，待檢批次藥物總包件數(shù)越多，對(duì)應(yīng)的包件取樣數(shù)越多，相對(duì)更為科學(xué)。

根據(jù)USP的規(guī)定，待檢批次藥物總包件數(shù)越多，對(duì)應(yīng)的包件取樣數(shù)越多。而在待檢批次藥物總包件數(shù)不變的情況下，待檢批次藥物總量或包件內(nèi)裝量增大，對(duì)應(yīng)的總?cè)恿坎蛔儭＜措S著包件內(nèi)裝量的增大，包件內(nèi)的取樣比（1＝包件內(nèi)取樣量/包件內(nèi)裝量）下降，抽樣誤差增大。由于USP規(guī)定的取樣包件數(shù)較多，大多數(shù)情況下（包件內(nèi)裝量小于1000 kg），USP的取樣總量大于EP、BP及ChP。但是，當(dāng)包件內(nèi)裝量大于1000 kg時(shí)，則抽樣比低于EP、BP。如包件內(nèi)裝量為2000 kg，1為0.187 5%；5000 kg時(shí)1為0.03%。如表3中，同樣為1×104kg的待檢藥物，隨著包件內(nèi)裝量的增加（25～5000 kg），總?cè)恿繙p少（從37.5 kg降至1.5 kg），1降低（從0.375%降至0.015%）。故USP在抽樣規(guī)定中強(qiáng)調(diào)：（1）規(guī)定的取樣辦法是適用于植物藥的最低要求。（2）有些藥物或某些檢測(cè)項(xiàng)目可能需要更嚴(yán)格的要求，包括增加包件取樣數(shù)或包件內(nèi)取樣量。

根據(jù)ChP的規(guī)定，按待檢批次藥物總包件數(shù)的一定比例抽取包件，同時(shí)規(guī)定了包件內(nèi)取樣量為100～500 g。從表3可見(jiàn)，大多數(shù)情況下，ChP的總?cè)恿康陀赨SP及EP、BP。對(duì)于同一批飲片，如分別按ChP、USP、EP、BP的取樣法抽樣，大多數(shù)情況下，ChP的總?cè)恿枯^少，抽樣誤差相對(duì)較大。

1.5 檢驗(yàn)試樣

試樣所用樣品量，可以根據(jù)藥用部位的特點(diǎn)確定不同的試驗(yàn)樣品用量。USP要求：對(duì)抽取樣品按四分法重復(fù)處理，直至獲得試驗(yàn)所需量，應(yīng)保證所獲得試驗(yàn)樣品的代表性。ChP規(guī)定：最終抽取的試樣量一般不得少于檢驗(yàn)所需用量的3倍。EP、BP規(guī)定：可采用四分法或其他方法獲得具有代表性的試樣。最低試驗(yàn)用樣品量為：根、根莖、樹(shù)皮、全草的最低取樣量為500 g（低于500 g取全部），葉子、花、種子、果實(shí)250 g（低于250 g取全部），破碎的藥材125 g（平均每塊的質(zhì)量低于0.5 g）。

不同部位的差異。部分藥材的不同藥用部位或同一個(gè)體相同藥用部位的不同位置所含待測(cè)成分的含量差異較大。有研究顯示，同一株管花肉蓯蓉中根部與頂部的松果菊苷含量最大差異達(dá)22.4倍，毛蕊花糖苷差異達(dá)16.7倍，苯乙醇總苷差異達(dá)8.7倍[7]。如不同藥用部位（位置）所含成分差異較大，在制備檢驗(yàn)用試樣時(shí)，可對(duì)包件內(nèi)抽取的樣品進(jìn)行分層抽樣，即將成分含量相近的樣品合并成幾個(gè)部分，稱定各部分的質(zhì)量百分比，分別從各部分抽樣、測(cè)定含量后，再按各部分的百分比計(jì)算得抽樣樣本的含量；或者按百分比從各部分抽取樣品組成檢驗(yàn)試樣，再測(cè)定其含量。

2 存在問(wèn)題的分析與對(duì)策

2.1 飲片的同質(zhì)性

要保證簡(jiǎn)單隨機(jī)抽樣較好反應(yīng)總體的質(zhì)量狀況，需以待檢批次飲片具有同質(zhì)性為前提，這樣取樣才能具有較好的代表性，并減少由于同一批次飲片內(nèi)部的質(zhì)量差異較大而帶來(lái)的抽樣誤差。

減少抽樣誤差的路徑：（1）生產(chǎn)環(huán)節(jié)，一方面可以設(shè)法降低飲片生產(chǎn)用藥材原料的質(zhì)量差異，如固定產(chǎn)地、采收期，加強(qiáng)藥材生產(chǎn)管理，建立質(zhì)量追溯體系，通過(guò)藥材產(chǎn)銷(xiāo)利益關(guān)聯(lián)及責(zé)任傳遞提高藥材生產(chǎn)方加強(qiáng)藥材質(zhì)量管理的積極性。另一方面，可以在新藥用飲片加工過(guò)程中對(duì)質(zhì)量差異進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，并通過(guò)混合步驟，提高同一個(gè)批次飲片的同質(zhì)性，使其符合GMP“中藥飲片應(yīng)以同一批中藥材在同一連續(xù)生產(chǎn)周期生產(chǎn)的一定數(shù)量相對(duì)均質(zhì)的成品為一批”的要求。此外，如對(duì)飲片按質(zhì)量進(jìn)行分級(jí)，也有利于降低其批內(nèi)的質(zhì)量波動(dòng)。（2）抽樣環(huán)節(jié)，可以在ChP“中藥材及飲片取樣辦法”中要求從包裝、標(biāo)簽及外觀性狀初步判斷是否在待檢批次飲片中混有其他批次飲片。除符合GAP要求的藥材為原料制成飲片的同質(zhì)性較好外，建議對(duì)中藥新藥研究所用飲片在取樣前，查驗(yàn)飲片的品名、規(guī)格、產(chǎn)地、生產(chǎn)企業(yè)、產(chǎn)品批號(hào)、生產(chǎn)日期、到貨數(shù)量等；核對(duì)飲片的證明文件、質(zhì)量追溯材料，初步了解該批次飲片的同質(zhì)性。同時(shí)，可打開(kāi)每個(gè)包件，觀察包件內(nèi)飲片的形狀、大小、顏色、質(zhì)地等性狀，初步判斷待檢批次飲片的同質(zhì)性。如同質(zhì)性較好，可按照ChP的抽樣法取樣；如同質(zhì)性較差，應(yīng)按不同批次分別抽樣。

2.2 抽樣的取樣量

從包件抽樣情況分析，ChP有2點(diǎn)可調(diào)整：（1）抽取的包件數(shù)相對(duì)較少，低于USP、EP、BP；（2）當(dāng)待檢批次藥物的包件為5～99件時(shí)，均抽取5件。抽樣包件的數(shù)量未隨著待檢批次藥材包件數(shù)的增加而增加。

從包件內(nèi)取樣量分析，ChP、USP均規(guī)定了包件內(nèi)的取樣量，但取樣量未隨包件內(nèi)裝量的增加而加大。EP、BP在規(guī)定包件內(nèi)取樣量時(shí)考慮了待檢批次藥物總量及包件總數(shù)2個(gè)因素，包件內(nèi)取樣量與包件內(nèi)裝量成正比，比較而言更加合理。

從總?cè)恿糠治?，大多?shù)情況下，ChP的總?cè)恿康陀赨SP及EP、BP，抽樣誤差相對(duì)較大。此外，ChP未強(qiáng)調(diào)：規(guī)定的包件取樣數(shù)為最低值、特殊情況下可增加取樣包件數(shù)或包件內(nèi)取樣量。相比較而言，EP、BP的取樣法相對(duì)較優(yōu)，總?cè)恿颗c待檢批次藥物總量成正比，同時(shí)，取樣包件數(shù)與待檢批次藥物總包件數(shù)成正比，符合抽樣的基本要求。但是，EP、BP取樣法規(guī)定的總?cè)恿空即龣z藥物總量的比例未考慮不同取樣比例之間的平衡。當(dāng)樣品總量為50～100 kg時(shí)，取樣比例為0.5%；當(dāng)樣品總量為100～250 kg時(shí)，取樣比例為0.25%。如某批飲片總量為90 kg時(shí)，取樣量為0.45 kg；當(dāng)飲片總量為110 kg時(shí)，取樣量為0.275 kg。待檢飲片總量多的取樣量反而更少，不符合抽樣的基本原則。建議參照階梯電價(jià)的方式計(jì)算抽樣量，僅超出部分按相應(yīng)比例抽樣。即當(dāng)待檢樣品總量為110 kg時(shí)，其中100 kg按0.5%抽取0.50 kg；超出的10 kg按0.25%抽取0.025 kg，加起來(lái)抽樣總量為0.525 kg。對(duì)于中藥新藥用飲片，可暫時(shí)參照EP、BP的取樣法進(jìn)行研究，此外，按階梯法計(jì)算相應(yīng)取樣量。

包件內(nèi)取樣的方法中，EP、BP、USP要求從包件的上中下取樣，以便獲得具有代表性的樣品；ChP要求至少在2～3個(gè)不同位置取樣，但未規(guī)定具體位置，在不同位置抽樣可能影響樣本的代表性。此外，某些特殊飲片（藥材）的個(gè)體在形狀、大小、密度等方面差異較大，僅從上中下取樣有時(shí)仍不一定能獲得具有代表性的樣品，此時(shí)，可將整個(gè)包件取出，攤勻，按四分法反復(fù)處理，直至獲得具有代表性并符合取樣要求的樣品。當(dāng)包件內(nèi)飲片的不同藥用部分分離，且不同部位質(zhì)量差異較大時(shí)，可采用分層取樣的方法。如易破碎的花類(lèi)等，破碎的花瓣等往往集中在包件底部，或者在運(yùn)輸過(guò)程中反復(fù)搖晃而大小（輕重）分層，可將整個(gè)包件取出，合并相同藥用部位或質(zhì)量相近的部分，分別稱定質(zhì)量，再按各部分的百分比分別取樣。

2.3 抽樣誤差

抽樣檢驗(yàn)的抽樣誤差是客觀存在的。在初級(jí)單位大小相等的兩階段抽樣中，總的抽樣誤差估計(jì)見(jiàn)公式（2）。

根據(jù)公式（2），當(dāng)?shù)?、2階段抽樣的樣本量（、）越大，抽樣比（1、2）越大，則總的抽樣誤差越小。當(dāng)保持不變，增大第1階段抽樣樣本量同時(shí)減少第2階段抽樣樣本量，則第1階段抽樣誤差縮小，增大第1階段的抽樣數(shù)相對(duì)更為有利。當(dāng)然，抽驗(yàn)檢驗(yàn)也不是抽取樣品越多越好，需要在檢驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)與檢驗(yàn)成本、非抽樣誤差等間找到最佳的平衡點(diǎn)。

根據(jù)上述分析，通過(guò)對(duì)抽樣樣本檢測(cè)的均值估計(jì)待檢批次飲片的質(zhì)量是存在抽樣誤差的。抽樣誤差的大小受待檢批次飲片質(zhì)量的離散程度及抽樣樣本量等的影響。不同飲片的質(zhì)量離散程度不同，所需樣本量也可能不同。對(duì)于批內(nèi)質(zhì)量離散程度較大的飲片，建議增加包件取樣數(shù)、包件內(nèi)取樣量，以較好地反映飲片總體的質(zhì)量狀況。

3 結(jié)語(yǔ)與建議

本文從包件取樣、包件內(nèi)取樣、試驗(yàn)樣品制備等方面對(duì)ChP、USP、EP、BP用于植物藥或中藥飲片的取樣法進(jìn)行了對(duì)比，結(jié)果顯示，4種藥典均采用兩階段隨機(jī)抽樣的方法，但在包件取樣、包件內(nèi)取樣、試驗(yàn)樣品制備等方面各不相同。其中，ChP的取樣量相對(duì)較少，且未根據(jù)包件內(nèi)裝量的增加而加大取樣量，如采用該方法取樣的檢測(cè)數(shù)據(jù)估計(jì)待檢批中藥新藥用飲片總體的質(zhì)量狀況，有時(shí)出現(xiàn)的偏差可能相對(duì)較大。

筆者建議：（1）研究起草中藥新藥用飲片取樣的指導(dǎo)原則或技術(shù)要求，以滿足中藥新藥用飲片檢驗(yàn)的需要。（2）根據(jù)實(shí)際情況研究確定合理的取樣樣本量?？蓵簳r(shí)參照EP、BP的取樣法對(duì)中藥新藥用飲片進(jìn)行研究，并結(jié)合研究結(jié)果對(duì)包件取樣數(shù)、包件內(nèi)取樣量的合理性進(jìn)行評(píng)估。對(duì)于批內(nèi)質(zhì)量離散程度較大的飲片，建議增加包件取樣數(shù)或包件內(nèi)取樣量，以較好地反映飲片總體的質(zhì)量狀況。（3）建議加強(qiáng)試驗(yàn)樣品處理方法的研究。對(duì)于不同藥用部位或位置成分差異較大的飲片，可采用分層抽樣法，減少因不同部位含量差異大而帶來(lái)的誤差。（4）建議加強(qiáng)藥材源頭質(zhì)量管理，固定藥材基原、產(chǎn)地及采收加工等，建立相應(yīng)的藥材生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范、質(zhì)量追溯系統(tǒng)，以提高相應(yīng)批次飲片的同質(zhì)性，減少抽樣誤差。（5）建議在新藥用飲片生產(chǎn)過(guò)程中采用合理的混合設(shè)備及參數(shù)，提高同一批次飲片內(nèi)部的同質(zhì)性。使中藥飲片符合GMP對(duì)飲片“相對(duì)均質(zhì)”的要求。（6）建議修訂ChP“中藥材及飲片取樣辦法”中的相關(guān)內(nèi)容。增加對(duì)于待檢批次飲片同質(zhì)性的要求。如飲片的同質(zhì)性較好，可按規(guī)定隨機(jī)抽取包件；如果飲片的同質(zhì)性較差，應(yīng)將其分成同質(zhì)性盡可能較好的小批次，然后對(duì)每個(gè)小批次進(jìn)行抽樣。同時(shí)，提出原則性要求：所抽樣本應(yīng)能代表待檢批次飲片的質(zhì)量狀況。實(shí)際抽樣時(shí)，應(yīng)檢查飲片的包裝標(biāo)簽、標(biāo)志及質(zhì)量追溯文件等，并可盡可能多地打開(kāi)飲片包裝，從外觀性狀（顏色、大小、形狀等）初步判斷待檢批次飲片的同質(zhì)性，將明顯不屬于同一個(gè)批次的飲片分開(kāi)，按不同批次檢驗(yàn)。建議ChP“中藥材及飲片取樣辦法”中增加：“本取樣法是適用于中藥飲片的最低要求。必要時(shí)可采用更嚴(yán)格的取樣法，包括更多取樣包件數(shù)或包件內(nèi)取樣量?！贝送猓ㄗh將“每一包件至少在2～3個(gè)不同部位抽取樣品”修訂為“每一包件至少在上部、中部及下部抽取樣品”，保證取樣的代表性。

目前，中藥復(fù)方新藥、古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑、中藥注射劑以及部分已上市中藥（如含有既是毒性成分又是有效成分的品種）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中已要求規(guī)定有效成分或指標(biāo)成分的含量限度范圍。本文關(guān)于飲片抽樣法的討論有利于更好了解投料所用飲片中有關(guān)成分的含量狀況，對(duì)于進(jìn)一步推進(jìn)均一化投料研究，減小不同批次中藥制劑的質(zhì)量差異具有較好參考價(jià)值。

本文僅代表作者觀點(diǎn)，不代表任何組織或機(jī)構(gòu)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 中國(guó)藥典[S]. 四部. 2020: 29.

[2] 衛(wèi)生部. 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范: 2010年修訂. (衛(wèi)生部令第79號(hào)) [EB/OL]. (2011-01-17) [2022-10-01]. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/bmgzh/20110117120001434.html.

[3] 國(guó)家藥監(jiān)局, 農(nóng)業(yè)農(nóng)村部, 國(guó)家林草局, 國(guó)家中醫(yī)藥局. 關(guān)于發(fā)布《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的公告(2022年第22號(hào)) [EB/OL]. (2022-03-17) [2022-10-01]. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/xzhgfxwj/20220317110344133.html.

[4] European Pharmacopoeia (EP). EP10.8 herbal drugs: sampling and sample preparation [EB/OL]. (2021-11-01) [2022-10-08]. https://pheur.edqm.eu/app/10-8/content/ default/20820E. html.

[5] British Pharmacopoeia (BP). BP2020 Appendix XI T. Herbal drugs: Sampling and sample preparation [EB/OL]. (2022-10-8) [2022-10-09]. https://www.pharmacopoeia. com/bp-2022/appendices/appendix-11/appendix-xi-t--herbal-drugs--sampling-and-sample-preparation.html? date=2022-07-01.

[6] United States Pharmacopeial Convention (USP). USP-NF 2022: <561> Articles of botanical origin [EB/OL]. (2021-11-01) [2022-10-08]. https://online.uspnf.com/uspnf/document/1_GUID-E8A1366F-9657-41FC-9EDC-C20-F4BE473B6_6_en-US.

[7] 郭雄飛, 吳亞?wèn)|, 倪慧, 等. 管花肉蓯蓉不同部位有效成分含量的考察比較 [J]. 新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2012, 35(1): 48-50.

Discussion on sampling method of decoction pieces used as raw materials of new traditional Chinese medicine

ZHOU Yue-hua1, FENG Li2, HENG Ming-li1

1. Center for Drug Evaluation, National Medical Products Administration, Beijing 100022, China 2. Hebei Institute for Drug and Medical Device Control, Shijiazhuang 050227, China

This paper compares(ChP),(EP),(BP) and(USP) from the aspects of container sampling, container internal sampling and test sample preparation of medical materials and decoction pieces (herbal drugs), and discusses the problems existing in the sampling method of decoction pieces used as raw materials of new traditional Chinese medicine in combination with the needs of the inspection of decoction pieces. Some suggestions are put forward as follows: (1) The relevant departments organize experts to draft the guideline or technical requirements for the sampling of decoction pieces used as raw materials of new traditional Chinese medicine. (2) The sampling method of EP, BP could be referred to study the decoction pieces temporarily. The effect of the sampling on the test results should be paid attention to. (3) Appropriate treatment methods should be determined according to the characteristics of test samples. If the quality of different parts or positions of the decoction pieces varies greatly, stratified sampling could be used to reduce sampling error. (4) The source management of the quality of medicinal materials should be strengthened to reduce the quality difference of medicinal materials. (5) The mixing step should be adopted to the production of decoction pieces to improve the homogeneity. (6) The following contents should be added to the “sampling method for Chinese medicinal materials and decoction pieces” in the ChP: The batch of decoction pieces being examined should be homogeneous; Some samples or tests may require more rigorous procedures involving more containers being sampled or more samples per container. In addition, the provisions on sampling location in packages need to be revised.

Chinese medicine decoction pieces; sampling method;;;;

R288

A

0253 - 2670(2023)04 - 1267 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.04.028

2022-10-17

周躍華，主任藥師，主要從事中藥新藥的藥學(xué)評(píng)價(jià)研究。Tel: (010)85242879 E-mail: yhztcm163@163.com

衡明莉，主任藥師，主要從事新藥醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究。Tel: (010)85243180 E-mail: hengml@cde.org.cn

[責(zé)任編輯 趙慧亮]