王永兵 李 苗 古驕陽 張 平 陳澤剛

重慶市梁平區(qū)人民醫(yī)院腫瘤血液科，重慶 405200

肺癌發(fā)病率居惡性腫瘤之首，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的到來，靶向治療為驅(qū)動(dòng)基因陽性晚期患者帶來了生存獲益[1]，已納入一線治療推薦。對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期患者，化療聯(lián)合免疫治療也早已成一線治療推薦[2]。地塞米松長(zhǎng)期聯(lián)合應(yīng)用于化療病人的抗過敏及止吐治療中。ARBOUR等[3]研究認(rèn)為糖皮質(zhì)激素顯著降低程序性死亡受體-1/配體-1（programmed death receptor-1/programmed death-ligand 1，PD-1/PD-L1）抑制劑的客觀緩解率，縮短了無進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）和總生存時(shí)間（overall survival，OS），糖皮質(zhì)激素暴露為PD-1/PD-L1治療后不良預(yù)后獨(dú)立因素。多個(gè)大型研究[4-5]也認(rèn)為，地塞米松抑制淋巴細(xì)胞的增殖，可能影響免疫治療療效。然而，RATIONALE-307[6]及CameL[7]研究卻提示地塞米松并不影響免疫治療療效?，F(xiàn)將梁平區(qū)人民醫(yī)院（我院）2020年1月至2021年10月接受化療聯(lián)合免疫治療的42例晚期肺癌患者的相關(guān)資料報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2020年1月至2021年10月我院腫瘤血液科收治的42例化療聯(lián)合免疫治療患者的近期療效及安全性數(shù)據(jù)，42例納入患者中，無激素、低劑量激素、中高劑量激素治療背景組男性分別為5、9、4例，女性分別為5、15、4例。無激素、低劑量激素、中高劑量激素治療背景組的中位年齡分別為57.5、55.2、56.8歲；鱗癌分別為8、7、9例，腺癌分別為5、5、4例，其他病理類型分別為1例、1例、2例；一線治療分別為3、3、4例，二線治療分別為12、11、9例；合并阻塞性肺炎分別為2、1、2例，合并肺氣腫分別為1、1、2例，合并胸部放療史分別為2、2、1例。除2例為白蛋白紫杉醇聯(lián)合卡瑞利珠外，其他均為雙藥化療聯(lián)合免疫治療。所有入組患者臨床資料的收集均獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的認(rèn)可。

將無激素治療背景或地塞米松累積劑量＜10 mg定義為無激素治療背景組，≥10 mg并≤20 mg定義為低劑量激素治療背景組，＞20 mg定義為中高劑量激素治療背景組，將與免疫治療相關(guān)的心、肝、肺、甲狀腺等器官不良反應(yīng)定義為重要臟器免疫相關(guān)不良事件（immunerelatedadverse events，irAEs），將皮膚、消化道及其他與免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)定義為非重要臟器irAEs。

納入標(biāo)準(zhǔn)：病理確診為肺癌；驅(qū)動(dòng)基因陰性；根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)第8版[8]分期為Ⅳ期；體力狀態(tài)（performance status，PS）評(píng)分為0～1分；均接受化療聯(lián)合免疫治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：化療聯(lián)合免疫治療周期數(shù)少于2周期者；病歷、檢驗(yàn)、檢查資料不完善者；患有自身免疫性疾病、哮喘、活動(dòng)性感染等；結(jié)束放療3個(gè)月內(nèi)者。

1.2 方法

研究中所有病例均接受PD1治療。根據(jù)近兩年肺癌臨床診療指南[9]，鱗癌方案：吉西他濱/紫杉醇/白蛋白紫杉醇+鉑類聯(lián)合免疫治療，腺癌方案：培美曲塞/多西他賽/紫杉醇+鉑類聯(lián)合免疫治療。PD1選擇上，其中8例應(yīng)用卡瑞利珠單抗（恒瑞制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字 S200190027，規(guī)格：200 mg/瓶）200 mg，d1，q21 d；22例應(yīng)用信迪利單抗（信達(dá)生物，國(guó)藥準(zhǔn)字 S20180016，規(guī)格：100 mg/瓶）200 mg，d1，q21 d；4例應(yīng)用特瑞普利單抗（君實(shí)生物，國(guó)藥準(zhǔn)字 S20180015，規(guī)格：240 mg/瓶）3 mg/kg，d1，q14 d；4例應(yīng)用替雷利珠單抗（百濟(jì)神州，國(guó)藥準(zhǔn)字 S20190002，規(guī)格：100 mg/瓶）200 mg，d1，q21 d。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

療效評(píng)價(jià)按實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST V1.1[9]評(píng)價(jià)。完全緩解（CR）：CT或MRI上測(cè)量靶病灶完全消失，無新病灶出現(xiàn)；部分緩解（PR）：所有可測(cè)量病灶最大經(jīng)總和縮小＞30%；疾病進(jìn)展（PD）：所有可測(cè)量病灶最大經(jīng)總和增加＞20%；病情穩(wěn)定（SD）：介于PR與PD之間?？陀^緩解率（ORR）=CR+PR，疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。不良事件按照CSCO免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南2021版[10]分級(jí)評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組近期療效比較分析

三組患者的ORR分別為20.0%、33.3%和62.5%（χ2=3.602，P=0.165），DCR分 別 為80.0%、87.5%和100.0%（χ2=2.569，P=0.277），提示激素治療背景與免疫聯(lián)合化療療效并無相關(guān)性。見表1。

表1 激素治療背景與療效的相關(guān)性分析

2.2 三組不良反應(yīng)比較

irAEs特征：在所有接受免疫治療的42例患者中，29例患者出現(xiàn)不同臟器、嚴(yán)重程度不等的irAEs，總體發(fā)生率為69.1%。所有irAEs中，最常見的為皮疹、瘙癢等癥（23.8%），但整體反應(yīng)輕微。重要臟器irAEs中，甲狀腺功能減退發(fā)生率最高（11.9%），其次是肝臟毒性（9.5%）、免疫性肺炎（4.8%）、心肌炎（2.4%）。見表2。

表2 不同PD1治療后重要臟器irAEs發(fā)生情況表

2.3 激素治療背景與irAEs的相關(guān)性

三組患者總體irAEs發(fā)生率分別為100.0%、54.2%、75.0%（P=0.007），其中非重要臟器irAEs發(fā) 生 率 分 別 為40.0%、50.0%、50.0%（P=0.858），重要臟器irAEs發(fā)生率分別為60.0%、4.2%、25.0%（P=0.002），提示無激素治療背景患者irAEs發(fā)生率較高，有激素治療背景患者的重要臟器irAEs發(fā)生率較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表3。

表3 激素治療背景與irAEs的相關(guān)性[n（%）]

3 討論

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）能通過阻斷T細(xì)胞表面的細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen-4，CTLA-4）或PD-1/PD1-L1信號(hào)通路，恢復(fù)其殺傷腫瘤細(xì)胞的活性，目前已廣泛應(yīng)用于抗腫瘤治療的各大領(lǐng)域?；熉?lián)合免疫治療早已成為多種癌種的一線治療方案[2]?；熞鸬膼盒暮蛧I吐是癌癥患者最常見的不良反應(yīng)之一[11]。為預(yù)防高致吐風(fēng)險(xiǎn)化療藥所致的惡心、嘔吐，指南推薦含地塞米松的聯(lián)合止吐方案[12]。有研究[13]認(rèn)為，地塞米松聯(lián)合紫杉醇化療可能導(dǎo)致患者癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性，降低紫杉醇化療效果。另一研究[5]指出，糖皮質(zhì)激素顯著抑制非小細(xì)胞肺癌患者PD-L1蛋白表達(dá)，降低免疫治療療效。RICCIUTI等[14]在未進(jìn)行分層分析時(shí)的研究結(jié)論與前面研究結(jié)論一致，但分層分析后兩組患者的ORR和中位OS差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。本研究42例患者總的ORR為35.7%，DCR為88.1%，近期療效較KEYNOTE-189研究[15]（ORR：47.6%）一線治療略差，比CheckMate-078研究[16]（ORR：16.6%）二線治療略優(yōu)。三組患者的ORR、DCR差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），提示激素治療背景與免疫聯(lián)合化療療效并無相關(guān)性。此結(jié)果與KEYNOTE-189[16]、KEYNOTE-407[18]研究結(jié)果一致。在上述研究中，研究組和對(duì)照組均給予了地塞米松預(yù)防性止吐治療，另外，KEYNOTE-189[16]研究中還針對(duì)培美曲塞化療患者給予了地塞米松預(yù)處理，研究組的PFS和OS雙獲益，地塞米松并未影響免疫治療療效。

ICIs導(dǎo)致免疫耐受失衡累及正常組織時(shí)發(fā)生的不良反應(yīng)，屬于irAEs。irAEs可發(fā)生于全身各個(gè)器官，常表現(xiàn)為皮膚毒性（34%～45%）、胃腸毒性（＞30%）、肝臟毒性（5%～10%）、肺毒性（3%～5%）、神經(jīng)毒性（3.8%～6.1%）、心肌炎（0.06%～3.8%）[17]。不同免疫藥物的irAEs發(fā)生率、中位發(fā)生時(shí)間不同。irAEs管理指南[10]指出，irAEs治療措施包括中斷/停止治療、使用免疫抑制劑（如全身性皮質(zhì)類固醇）等。本研究42例患者中，29例患者出現(xiàn)不同臟器、嚴(yán)重程度不等的irAEs，總體發(fā)生率、發(fā)生部位與既往相關(guān)研究結(jié)果相似，無激素治療背景患者irAEs發(fā)生率較高，有一定劑量激素治療背景患者的重要臟器irAEs發(fā)生率較低，提示一定劑量激素治療背景可以一定程度上減少irAEs的發(fā)生，尤其是減少重要臟器irAEs的發(fā)生，但并不提倡應(yīng)用激素預(yù)防irAEs發(fā)生。

免疫性肺炎是免疫治療相關(guān)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中，免疫性肺炎發(fā)生率為4.8%，與金子妍等[17]報(bào)道的肺毒性相似，但處于上限水平，考慮可能與合并胸部放療、肺部基礎(chǔ)疾病病例較多有關(guān)。目前對(duì)免疫性肺炎發(fā)生機(jī)制尚不清楚，其危險(xiǎn)因素也存在一些爭(zhēng)議。有研究[18-19]認(rèn)為，胸部放療史是免疫性肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，胸部放療的患者更容易發(fā)生任何級(jí)別的免疫相關(guān)性肺炎，尤其是胸部放療后60 d內(nèi)，發(fā)生機(jī)制考慮與肺部疾病及系統(tǒng)性免疫炎癥指數(shù)引起的免疫失調(diào)有關(guān)。

由于本研究是回顧性小樣本分析，且影響因素眾多，是否一定劑量的糖皮質(zhì)激素可以一定程度上影響療效并預(yù)防irAEs的發(fā)生有待于更大樣本量、更嚴(yán)謹(jǐn)、更科學(xué)的前瞻性深入研究來探討證實(shí)。