周竟雄，林嬌嬌，黃志欽，段紅紅，黃惠斌**

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 a.內(nèi)分泌科；b.婦產(chǎn)科，泉州 362000)

鐵是人體必需的微量元素，妊娠中期孕婦易發(fā)生鐵缺乏(iron deficiency,ID)，從而對(duì)妊娠安全及胚胎發(fā)育產(chǎn)生不利影響[1-2]。孕婦中甲狀腺功能障礙亦多發(fā)，即便是輕度甲狀腺功能不全也可能對(duì)妊娠結(jié)局及后代產(chǎn)生不良影響[3-4]。本研究旨在探討泉州地區(qū)妊娠中期婦女ID與低甲狀腺素(低T4)血癥的關(guān)系及可能影響因素，以助于提高孕期的鐵營(yíng)養(yǎng)管理水平和指導(dǎo)甲狀腺功能障礙的防治工作。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 從2015年10月至2018年3月在福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科門(mén)診接受甲狀腺功能篩查的13～27孕周孕婦中篩選出甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)陰性的單胎妊娠孕婦514例。妊娠中期甲狀腺激素及相關(guān)抗體參考值由制造商提供：游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)：12.0～22.0pmol/L；促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)：0.27～4.2mIU/L；TPOAb：0～34IU/mL。血清鐵(serum iron，SI)參考值由制造商提供，以SI<11.0μmol/L為ID。碘營(yíng)養(yǎng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照WHO的標(biāo)準(zhǔn)[5]。單純低T4血癥：甲狀腺自身抗體陰性，TSH水平正常，且FT4<參考值下限；亞臨床甲減：TSH水平升高且FT4水平正常；顯性甲減：TSH水平升高且FT4水平降低。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)甲狀腺疾病個(gè)人史或篩查提示甲亢者；(2)服用影響甲狀腺功能的藥物(雌激素類(lèi)除外)；(3)地中海貧血及其他血液系統(tǒng)疾病；(4)消化性潰瘍、痔瘡出血；(5)使用含鐵的藥物；(6)合并腫瘤、感染；(7)急慢性肝?。?8)妊娠劇吐、滋養(yǎng)層細(xì)胞病、先兆子癇。

1.2 方法 由專(zhuān)人進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，記錄人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)等。體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)=體重/身高2(kg/m2)。受試者均隔夜禁食8h以上,采集靜脈血，血樣離心分離出血清后送實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)或-80℃冰箱凍存直至進(jìn)一步分析。SI及血脂等生化指標(biāo)由全自動(dòng)生化分析儀(Cobas C701，Roche公司，瑞士)測(cè)定，試劑由德國(guó)Roche公司提供，SI批內(nèi)CV為1.31%～3.04%，批間CV為0.90%～1.50%；血紅蛋白(hemoglobin,Hb)使用自動(dòng)血液分析儀XE-5000(日本Sysmex診斷公司)測(cè)量；FT4、TSH、TPOAb測(cè)定采用固相化學(xué)發(fā)光酶免疫分析法(Cobas e601型，Roche公司，瑞士)，試劑盒由德國(guó)Roche公司提供，批內(nèi)CV、批間CV均<10%。本研究已通過(guò)福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理委員會(huì)審查。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 妊娠期非甲狀腺功能亢進(jìn)且TPOAb陰性的孕中期婦女514例，年齡(29.07±4.14)歲，BMI為21.49(19.82,23.53)kg/m2，尿碘濃度130.15(95.55,191.10)μg/L，碘缺乏患病率59.14%(514例)；SI濃度18.88(15.54,23.03)μmol/L，基于低SI水平計(jì)算的ID患病率7.59%(514例)。

2.2 SI三分位分類(lèi)的各組臨床資料比較 根據(jù)SI濃度將妊娠中期孕婦按三分位分類(lèi)分成3組，3組孕婦的年齡、總膽固醇(total cholesterol，TC)濃度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，中位數(shù)尿碘濃度先升后降，單因素方差分析組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.057)。隨著SI濃度升高，Hb、HDL-C水平逐漸升高(均P<0.01)，F(xiàn)T4水平也隨之升高(P<0.05)，三酰甘油(Triglycerides，TG)、BMI、載脂蛋白B(apolipoprotein B，APB)水平則逐步降低(均P<0.01)。載脂蛋白A(apolipoprotein A，APA)水平呈升高趨勢(shì)，但組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.072)，低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)水平逐漸降低，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.355)。見(jiàn)表1。

表1 妊娠中期孕婦血清鐵三分位分類(lèi)的臨床指標(biāo)比較中位數(shù)(四分位間距)]

2.3 鐵營(yíng)養(yǎng)對(duì)甲狀腺功能的影響情況 根據(jù)SI濃度將入組孕婦分成ID組和非ID組。ID孕婦FT4水平明顯低于非ID孕婦(P<0.01)，低T4血癥患病率明顯高于非ID孕婦(P<0.05)。兩組的年齡、尿碘濃度、TSH水平，以及亞甲減和甲減患病率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 缺鐵對(duì)孕婦甲狀腺功能的影響[中位數(shù)(四分位間距)或

2.4 多元線(xiàn)性逐步回歸分析 通過(guò)Spearman相關(guān)分析找出與SI及FT4存在相關(guān)關(guān)系的指標(biāo)：以SI為因變量，以Hb、HDL-C、FT4、BMI、TG、LDL-C、APA、APB、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)為自變量納入多元線(xiàn)性逐步回歸模型。結(jié)果顯示，校正TG、LDL-C、APA、DBP、FT4后，Hb、HDL-C與SI獨(dú)立正相關(guān)(分別為β=0.245，P<0.001；β=0.124，P=0.004)，BMI、APB與SI獨(dú)立負(fù)相關(guān)(分別為β=-0.139，P=0.001；β=-0.169，P<0.001)；以FT4為因變量，以年齡、TC、TG、LDL-C、HDL-C、空腹血糖、APB、SI、BMI為自變量納入多元線(xiàn)性逐步回歸模型，結(jié)果顯示，校正TC、LDL-C、HDL-C、空腹血糖、SI后，BMI、APB、年齡、TG與SI獨(dú)立負(fù)相關(guān)(分別為β=-0.265，P<0.001；β=-0.177，P<0.001；β=-0.137，P=0.001；β=-0.102，P=0.025)。見(jiàn)表3。

表3 妊娠中期婦女以SI、FT4為因變量的多元線(xiàn)性回歸模型

3 討 論

臨床研究常使用血清鐵蛋白(serum ferritin，SF)作為評(píng)估妊娠期ID的指標(biāo),但考慮到炎癥和妊娠期生理性血液稀釋會(huì)影響SF濃度[6]，而懷孕本身也是一種炎癥狀態(tài)，因此SF作為妊娠期ID指標(biāo)的有效性值得商榷。SI是評(píng)估鐵狀態(tài)的生物標(biāo)志物之一，其診斷ID的敏感性和特異性雖稍遜于血清鐵蛋白，但測(cè)定技術(shù)成熟，即使在基層醫(yī)療單位也容易檢測(cè)。羅曉華等[7]研究顯示，妊娠期健康婦女SI、SF都隨著妊娠孕周增加逐漸降低。以SI評(píng)估妊娠中期鐵營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)是可行的。本研究中妊娠中期孕婦以SI評(píng)估的ID患病率7.59%。

妊娠期甲狀腺功能減退癥和單純性低T4血癥與不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。Peltier等[8]結(jié)果顯示，妊娠期甲狀腺功能減退癥增加其后代診斷為多動(dòng)癥的風(fēng)險(xiǎn)。伊朗一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[9]中，妊娠期單純性低T4血癥者的胎膜早破、分娩低體重兒、新生兒頭圍小的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于甲狀腺功能正常的對(duì)照組。Gong等[3]一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究(ChiCTR-TRC-12002326)對(duì)碘充足地區(qū)3398例孕婦女進(jìn)行跟蹤觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比，妊娠中期婦女孤立性低T4血癥是巨大兒(調(diào)整后的OR=1.942，95%CI為1.076～3.503，P=0.027)和妊娠高血壓(調(diào)整后的OR=4.203，95%CI為1.661～10.968，P<0.01)的危險(xiǎn)因素，而妊娠早期孤立性母體低T4血癥與不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)。早診斷、早治療可能有利于改善妊娠甲狀腺功能障礙患者的妊娠結(jié)局。

近年來(lái)陸續(xù)有關(guān)于鐵營(yíng)養(yǎng)與甲狀腺功能關(guān)系的研究報(bào)道。巴西一項(xiàng)前瞻性研究[10]以SF為鐵營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)對(duì)早孕期婦女進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與沒(méi)有鐵缺乏婦女比較，鐵缺乏婦女的低T4血癥發(fā)病率顯著升高。Yu等[11]對(duì)碘充足孕早期婦女的觀察顯示，以全身鐵(total body iron，TBI)測(cè)算的ID孕婦患輕度和重度低T4血癥風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，而ID與亞臨床甲減之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)。該研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步的研究中，橫斷面多元線(xiàn)性回歸分析顯示，在妊娠早期和中期，以SF定義的鐵狀況與血清FT4水平呈正相關(guān)，而在妊娠晚期與血清FT4水平無(wú)關(guān)。與無(wú)ID孕婦相比，妊娠中期或晚期低T4血癥發(fā)生率較高。推測(cè)ID是預(yù)測(cè)妊娠早期和中期甲狀腺激素減少的危險(xiǎn)因素，但在妊娠晚期不是[12]。本課題組前期研究顯示，泉州地區(qū)為碘充足地區(qū)[13]。本研究中，泉州妊娠中期婦女中位數(shù)尿碘濃度130.15μg/L，為邊緣性碘缺乏，其中碘缺乏患病率達(dá)59.14%，ID患病率達(dá)7.59%。迄今未見(jiàn)在碘充足地區(qū)邊緣性碘缺乏人群中開(kāi)展以SI為指標(biāo)評(píng)估鐵營(yíng)養(yǎng)與甲狀腺功能關(guān)系的研究報(bào)道。為減少免疫因素對(duì)甲狀腺功能的影響，本研究納入TPOAb陰性且非甲亢孕婦，其中ID孕婦與非ID孕婦的尿碘濃度無(wú)差異，多元線(xiàn)性回歸分析中尿碘與SI未顯示有相關(guān)性，可見(jiàn)碘缺乏非ID的危險(xiǎn)因素。本研究中，孕婦FT4水平隨著SI濃度增加而升高。相較于非ID孕婦，患ID孕婦的FT4水平明顯降低，其低T4血癥的患病風(fēng)險(xiǎn)更高，而ID與亞臨床甲減及臨床甲減的患病風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有關(guān)聯(lián)。這些發(fā)現(xiàn)與Rosario[10]及Yu等[11]研究結(jié)果相同。本研究發(fā)現(xiàn)，妊娠中期ID孕婦的FT4水平和低T4血癥患病率明顯高于非ID孕婦，但以SI為因變量的多元線(xiàn)性逐步模型中，Hb及有血管保護(hù)作用的HDL-C與SI獨(dú)立正相關(guān)(分別為β=0.245，P<0.001；β=0.124，P=0.004)，BMI、APB水平與SI濃度獨(dú)立負(fù)相關(guān)(分別為β=-0.139，P=0.001；β=-0.169，P<0.001)；而以FT4為因變量進(jìn)行多元線(xiàn)性逐步回歸分析時(shí)，BMI、APB、TG、年齡與FT4水平相關(guān)。在這兩個(gè)模型中，F(xiàn)T4與SI均未顯示出相關(guān)性，考慮是由于BMI、APB都對(duì)SI和FT4產(chǎn)生了影響所致。

本研究的局限性：樣本量偏少，未納入甲亢患者；未包括妊娠早期和妊娠晚期的孕婦；SI指標(biāo)臨床上容易獲得但對(duì)診斷妊娠ID的敏感性和特異性不夠高，未同時(shí)檢測(cè)SF等評(píng)估鐵狀態(tài)的生物標(biāo)志物作對(duì)照。

綜上所述，泉州妊娠中期婦女處于邊緣性碘缺乏狀態(tài)。ID孕婦單純性低T4血癥風(fēng)險(xiǎn)高，超重/肥胖、高APB血癥可能是其ID和低T4血癥的共同危險(xiǎn)因素。對(duì)本地區(qū)易感和高危人群，如超重/肥胖和血脂異常的孕婦加強(qiáng)體重、血脂管理及增加鐵的攝入有助于降低因ID和低T4血癥導(dǎo)致的妊娠不良結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。