楊 艷,胡麗娜

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶 400016)

馬方綜合征又稱馬凡綜合征(Marfan syndrome，MFS)，一種罕見的常染色體顯性遺傳病，多因FBN1(fibrillin-1)基因突變所致，少數(shù)新發(fā)基因突變也可致病，常累及全身多器官結(jié)締組織[1]。FBN1編碼的原纖維蛋白-1是為結(jié)締組織提供結(jié)構(gòu)支持的一種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，其破壞導(dǎo)致患者多器官組織結(jié)構(gòu)的完整性和功能喪失，累及心血管系統(tǒng)患者預(yù)后最差。MFS女性患者妊娠后致命性心血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)將顯著增加，不良妊娠結(jié)局及剖宮產(chǎn)率增加。目前缺乏相應(yīng)的隨機(jī)對(duì)照研究，臨床上對(duì)MFS患者妊娠時(shí)機(jī)及分娩方式的抉擇存在一定爭(zhēng)議，改善母兒結(jié)局仍是一大挑戰(zhàn)。本文就妊娠合并MFS目前最新的臨床研究成果及爭(zhēng)議進(jìn)行綜述，探討相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)及患者不同妊娠抉擇下的內(nèi)、外科處理。

1 流行病學(xué)

MFS為無性別、種族、地域、職業(yè)差異的罕見遺傳病,患病率約為(2～3)/10000[1]，患者發(fā)病和死亡的主要原因是主動(dòng)脈夾層(aortic dissection,AoD)[2]，男性患者發(fā)生主動(dòng)脈事件的風(fēng)險(xiǎn)高于女性。Silverman等[3]就該疾病生存率及死亡率進(jìn)行了探究，1972年至1993年期間，隨著臨床醫(yī)師治療經(jīng)驗(yàn)不斷的積累和手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，患者平均死亡年齡由32歲增長(zhǎng)至41歲。現(xiàn)如今患者平均預(yù)期壽命增加了30年或更久,可達(dá)72歲及以上，每個(gè)年齡段的人群存活到下一個(gè)年齡周期的概率均在不斷增加[4]。

2 診斷

MFS的修訂根特診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：(1)沒有家族史者：主動(dòng)脈根部直徑Z值≥2和晶狀體異位可診斷MFS；主動(dòng)脈根部直徑Z值≥2和FBN1基因突變可診斷MFS；主動(dòng)脈根部直徑Z值≥2和系統(tǒng)性評(píng)分≥7分可診斷MFS；晶狀體異位和與主動(dòng)脈疾病相關(guān)的FBN1基因突變可診斷MFS。(2)有家族史者：晶狀體異位可診斷MFS；系統(tǒng)性評(píng)分≥7分可診斷MFS；主動(dòng)脈根部直徑20歲以上Z值≥2，20歲以下Z值≥3可診斷MFS。2010修訂版根特診斷標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)評(píng)分表[5]，見表1。發(fā)現(xiàn)FBN1變異是MFS的基礎(chǔ)，并于2010年引入修訂的根特Ⅱ診斷標(biāo)準(zhǔn)后，MFS估計(jì)患病率的準(zhǔn)確性有所提高。

表1 2010修訂版根特診斷標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)評(píng)分表[5]

3 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

現(xiàn)有指南及研究指出，MFS女性孕前、孕期及產(chǎn)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估重點(diǎn)是心血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，尤其是AoD。主動(dòng)脈根部直徑變化被認(rèn)為是預(yù)測(cè)AoD發(fā)生的主要因素，首選心臟彩色多普勒超聲動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)孕前、孕期、產(chǎn)后的主動(dòng)脈、心瓣膜等結(jié)構(gòu)的變化情況[6-7]，必要時(shí)可借助無造影劑的心臟核磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)。三階段的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及管理應(yīng)在有豐富搶救經(jīng)驗(yàn)的三級(jí)醫(yī)院進(jìn)行，管理重點(diǎn)是預(yù)防和(或)積極診治AoD。

3.1 孕前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 MFS的早期診斷較困難，多數(shù)患者經(jīng)歷了并發(fā)癥后才被確診。研究顯示，早期確診女性的妊娠及分娩相關(guān)并發(fā)癥明顯少于后期確診女性[8]。一系列并發(fā)癥所帶來的痛苦以及對(duì)子代遺傳的憂慮，影響著MFS家庭的生育決策。加強(qiáng)遺傳疾病宣教，增強(qiáng)具備典型臨床特征的患者就診意識(shí)，進(jìn)行基因檢測(cè)以求早診斷，并為此類患者提供安全合理的孕前評(píng)估及干預(yù)至關(guān)重要，可明顯改善MFS患者的預(yù)后。妊娠次數(shù)、孕前主動(dòng)脈根部直徑和主動(dòng)脈擴(kuò)張速率是不良心血管結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，AoD可發(fā)生于所有MFS孕產(chǎn)婦，但孕前有主動(dòng)脈擴(kuò)張或有主動(dòng)脈夾層家族史的MFS孕產(chǎn)婦發(fā)生AoD的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于主動(dòng)脈直徑正常的MFS孕產(chǎn)婦[6，9-10]。

3.2 孕期及產(chǎn)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

3.2.1 孕產(chǎn)婦風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 除MFS本身的影響外，妊娠期雌孕激素的變化改變結(jié)締組織微觀結(jié)構(gòu)[11]，生理性交感神經(jīng)活動(dòng)增加，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，心臟負(fù)荷(如每搏量、心輸出量和心率等)增加，在妊娠晚期、分娩期間、產(chǎn)后早期最為顯著[12]。子宮收縮、體位變化、疼痛、焦慮、用力、出血和子宮復(fù)舊也會(huì)在分娩和產(chǎn)后引起顯著的血流動(dòng)力學(xué)變化，麻醉、感染也可能引起額外的心血管應(yīng)激[7]。動(dòng)物研究表明，哺乳可能增加產(chǎn)后主動(dòng)脈夾層的風(fēng)險(xiǎn)，但尚缺乏足夠的數(shù)據(jù)支持MFS患者應(yīng)避免母乳喂養(yǎng)的建議[13-14]。上述因素均增加了MFS孕產(chǎn)婦發(fā)生心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，尤其AoD所致的不良母胎結(jié)局廣受關(guān)注，妊娠期間AoD發(fā)生率是非妊娠狀態(tài)時(shí)的4～25倍[15]，可達(dá)5.3%[16]，以妊娠晚期和產(chǎn)褥期發(fā)生率最高[7,9]。

3.2.2 胎兒及新生兒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 新生基因突變是胎兒及新生兒MFS發(fā)生的主要原因[17]，排除FBN1基因外顯子24-32區(qū)域突變這部分致病因素，其余致病基因尚不明確。表現(xiàn)型被稱作早發(fā)型馬凡氏綜合征(early onset Marfan syndrome，EOMS)，EOMS非常罕見(1/10000)，是MFS最嚴(yán)重的形式，患兒死亡率高，約34.54%的病例在產(chǎn)前診斷為EOMS，通常新生兒在出生后前2年內(nèi)死于頑固性心力衰竭[18-20]。傳統(tǒng)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]并不能用于診斷產(chǎn)前EOMS病例[21]。且目前研究發(fā)表的EOMS病例均多在出生后確診，產(chǎn)前超聲常無異常發(fā)現(xiàn)[19]。若孕婦即為MFS患者或超聲提示胎兒主動(dòng)脈根部、二尖瓣環(huán)、主動(dòng)脈瓣環(huán)增大，建議行羊水穿刺等侵入性產(chǎn)前診斷操作，以明確胎兒是否患有MFS，但目前此類操作存在的風(fēng)險(xiǎn)使得MFS家庭接受度差[17，20]。一項(xiàng)研究表明，外周血樣本中提取的部分miRNAs和mRNA有希望作為預(yù)測(cè)MFS患者出現(xiàn)的生物標(biāo)志物[22]，這或?qū)⒃黾赢a(chǎn)前診斷的準(zhǔn)確率。

4 并發(fā)癥

4.1 母體并發(fā)癥

4.1.1 心血管系統(tǒng) 典型心血管表現(xiàn)包含大血管擴(kuò)張、動(dòng)脈瘤形成甚至破裂、主動(dòng)脈夾層，夾層可發(fā)生于升主動(dòng)脈、降主動(dòng)脈或腹主動(dòng)脈等不同部位,夾層可并發(fā)心肌梗死，心臟瓣膜脫垂和(或)返流、心律失常、室間隔矛盾運(yùn)動(dòng)、與瓣膜反流無關(guān)的心室功能不全、充血性心力衰竭、心臟擴(kuò)張、肺動(dòng)脈高壓等也偶有發(fā)生[18,23]。

4.1.2 其他組織、器官、系統(tǒng) 視覺系統(tǒng)主要病變包括近視、晶狀體異位、早發(fā)性白內(nèi)障、青光眼、視網(wǎng)膜脫落等[5，24]。累及骨骼系統(tǒng)的特征是骨不成比例過度生長(zhǎng)及韌帶松弛，這種過度生長(zhǎng)在幼年時(shí)期可能就很明顯，成年后可表現(xiàn)為蜘蛛指、不成比例的身高、長(zhǎng)而窄的顱面部、顴骨扁平、頜后縮、硬腭高拱、雞胸、漏斗胸、脊柱側(cè)彎、眼球內(nèi)陷、瞼裂下斜等，患者出現(xiàn)嚴(yán)重的腰背痛甚至限制性通氣功能障礙[20，25]。MFS患者還可因彈力纖維被破壞，導(dǎo)致皮膚、韌帶松弛甚至疝的形成，少數(shù)肺氣腫、肺大皰、多囊腎、腦動(dòng)脈瘤破裂和蛛網(wǎng)膜下腔出血病例也相繼被報(bào)道[20-21，26]。硬脊膜膨出存在于40%的兒童和90%的成人MFS患者[20，27]，患者麻醉風(fēng)險(xiǎn)較高。

4.2 胎兒臨床表現(xiàn)

4.2.1 心血管系統(tǒng) 研究發(fā)現(xiàn)，MFS胎兒常見的心血管表現(xiàn)有主動(dòng)脈和肺動(dòng)脈擴(kuò)張、心臟腫大、二尖瓣或三尖瓣反流、肺動(dòng)脈瓣或主動(dòng)脈瓣反流，少數(shù)病例可出現(xiàn)瓣膜脫垂、房室瓣瓣膜冗余、心包積液、持續(xù)性動(dòng)脈導(dǎo)管、卵圓孔未閉等[18-20，28-29]。

4.2.2 其他組織、器官、系統(tǒng) 胎兒視覺系統(tǒng)病變主要為雙側(cè)或單側(cè)晶狀體異位，以雙側(cè)多見；長(zhǎng)骨不成比例生長(zhǎng)是最常見的骨骼異常發(fā)育特征，但輕度骨骼發(fā)育異常超聲及X線下也不容易發(fā)現(xiàn)，偶可通過超聲觀察到胎兒關(guān)節(jié)攣縮、蜘蛛指等；胎兒磁共振可證實(shí)部分胎兒存在膈肌膨出、膈疝、輕度肺發(fā)育不全、肺氣腫等情況[19，28]。

5 產(chǎn)科結(jié)局

MFS孕婦或?qū)⒃谌焉锲诩爱a(chǎn)后經(jīng)歷妊娠期高血壓、子癇前期、靜脈血栓栓塞、產(chǎn)道并發(fā)癥(如宮頸、陰道裂傷等)、產(chǎn)后出血、主動(dòng)脈事件、死亡等；子代結(jié)局：流產(chǎn)(多數(shù)因新生基因突變致胎兒罡患MFS而選擇人工流產(chǎn))、死產(chǎn)(主要由母體主動(dòng)脈夾層和手術(shù)引起，少數(shù)因胎兒發(fā)生心血管事件致死)、早產(chǎn)(多為選擇性早產(chǎn)，近15%為自發(fā)性早產(chǎn))、小于孕齡兒(MFS孕產(chǎn)婦β受體阻滯劑的使用與其存在明顯關(guān)聯(lián))等[8，30]。MFS新生兒出生后常見的心血管表現(xiàn)是肺和主動(dòng)脈擴(kuò)張、瓣膜脫垂、三尖瓣反流和(或)二尖瓣反流，兒童患感染性心內(nèi)膜炎的風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加，患者通常在出生后2年內(nèi)死于充血性心力衰竭[19，31]。存活的新生兒隨著年齡增長(zhǎng)逐漸具備成年期MFS患者的特點(diǎn)。

6 孕前、孕期、產(chǎn)后管理

6.1 孕前管理 育齡期MFS患者的妊娠決策影響患者后期的生存質(zhì)量，合理的孕前管理將極大程度地改善患者的預(yù)后以及幫助其獲得良好的妊娠結(jié)局，孕前管理的重點(diǎn)圍繞著降低妊娠期AoD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行。

孕前有主動(dòng)脈夾層史、主動(dòng)脈修復(fù)手術(shù)史或主動(dòng)脈根部直徑>45mm的女性應(yīng)避免懷孕；當(dāng)前對(duì)主動(dòng)脈根部直徑測(cè)量值4～4.5cm是否是妊娠的相對(duì)安全區(qū)間以及是否應(yīng)選擇性修復(fù)主動(dòng)脈存在爭(zhēng)議[6-7，9，13，32]。Narula等[13]報(bào)道了169例妊娠狀態(tài)的MFS患者，該研究中接受前瞻性隨訪的女性主動(dòng)脈根部直徑在妊娠期間沒有明顯變化，包括13例產(chǎn)前主動(dòng)脈直徑在4.0～4.5cm之間的女性。這一發(fā)現(xiàn)支持主動(dòng)脈根部直徑4.5cm為MFS婦女安全妊娠閾值，并建議若患者不存在夾層的其他危險(xiǎn)因素，孕前不應(yīng)接受預(yù)防性的主動(dòng)脈手術(shù)，因?yàn)樯鲃?dòng)脈被替換后移植物遠(yuǎn)端的胸主動(dòng)脈很脆弱且不易見。Braverman等[32]研究中，3例發(fā)生A型主動(dòng)脈夾層的孕婦，其主動(dòng)脈根部直徑均大于40mm。目前公認(rèn)MFS患者孕前主動(dòng)脈根部直徑<40mm妊娠風(fēng)險(xiǎn)較低。

通過植入前基因檢測(cè)(preimplantation genetic testing,PGT)技術(shù)可為MFS家庭孕育出健康子代[33]，三代試管嬰兒技術(shù)將成為MFS家庭孕育健康后代的最佳選擇。

6.2 孕期及產(chǎn)后管理

6.2.1 合理終止妊娠 妊娠禁忌患者意外懷孕、侵入性診斷證實(shí)為EOMS、妊娠期間發(fā)生主動(dòng)脈事件等，孕婦將經(jīng)歷合法人工流產(chǎn)、中晚孕引產(chǎn)甚至急診手術(shù)。研究證明,無痛人工流產(chǎn)手術(shù)應(yīng)用于終止早期妊娠較藥物流產(chǎn)(米非司酮聯(lián)合米索前列醇)可顯著提高完全流產(chǎn)率，縮短患者的出血時(shí)間及月經(jīng)恢復(fù)時(shí)間，降低出血量及感染幾率，大大減輕患者的疼痛感，安全性高[34]，是MFS孕婦終止早期妊娠的較佳選擇。我國中晚孕常規(guī)引產(chǎn)方式中利凡諾引產(chǎn)操作簡(jiǎn)便、價(jià)格便宜、引產(chǎn)時(shí)間短、成功率高且對(duì)血壓、心率無明顯影響[35]，可推薦為MFS孕婦首選引產(chǎn)方式。

6.2.2 孕期基礎(chǔ)管理 2018年歐洲妊娠合并心臟病診治指南及各研究建議，MFS患者孕期至產(chǎn)后6個(gè)月每4～12周應(yīng)用超聲心動(dòng)圖監(jiān)測(cè)主動(dòng)脈直徑變化并嚴(yán)格控制血壓，尤其孕前即有主動(dòng)脈擴(kuò)張的婦女，建議行無造影劑的CMR檢查[6，32]。并推薦使用β受體阻滯劑預(yù)防心血管并發(fā)癥發(fā)生，但其實(shí)際益處廣受爭(zhēng)議，此類藥物的應(yīng)用與低體重新生兒之間存在明顯關(guān)聯(lián)[36]，故孕婦需充分知情同意。對(duì)于因心動(dòng)過緩或支氣管痙攣而不適合使用此類藥物或耐受不良的患者，氯沙坦是一種合適的替代方案[37]。

6.2.3 孕期AoD管理 妊娠期間臨床醫(yī)生應(yīng)高度關(guān)注孕產(chǎn)婦的臨床及影像學(xué)表現(xiàn)，多學(xué)科合作積極應(yīng)對(duì)孕期AoD的發(fā)生。針對(duì)孕28周前發(fā)生的A型AoD(TAAD)，首選緊急手術(shù)修復(fù)并積極監(jiān)測(cè)胎兒情況，因手術(shù)多在體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass,CPB)和低溫下進(jìn)行，胎兒極易宮內(nèi)死亡，孕產(chǎn)婦生存當(dāng)首要考慮。孕28周后發(fā)生TAAD，緊急剖宮產(chǎn)后立即進(jìn)行主動(dòng)脈修復(fù)似乎是母胎存活的最佳處理方案。對(duì)于B型AoD(TBAD)，首選藥物治療或胸主動(dòng)脈腔內(nèi)修復(fù)術(shù)(TEVAR)，除非灌注不良、持續(xù)疼痛、即將發(fā)生或已發(fā)生主動(dòng)脈夾層需行開放性手術(shù)修復(fù)[38]，根據(jù)胎兒存活幾率及家屬意愿決定主動(dòng)脈修補(bǔ)術(shù)前是否進(jìn)行急診產(chǎn)科手術(shù)。

6.2.4 產(chǎn)時(shí)、產(chǎn)后管理 正常妊娠及中孕引產(chǎn)分娩方式的選擇，當(dāng)主動(dòng)脈根部直徑小于40mm，建議嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下陰道分娩；當(dāng)直徑為40～45mm，應(yīng)考慮有效鎮(zhèn)痛并通過產(chǎn)鉗助產(chǎn)等手段加速第二產(chǎn)程的陰道分娩，陰道分娩期間盡量避免Valsalva呼吸，這些方式均有助于降低AoD發(fā)生幾率。主動(dòng)脈根直徑大于45mm、妊娠期間主動(dòng)脈根部直徑的進(jìn)行性增加、既往因夾層進(jìn)行主動(dòng)脈修復(fù)、嚴(yán)重的胎兒生長(zhǎng)遲緩、母體意愿、預(yù)期硬膜外導(dǎo)管放置困難(腰椎融合術(shù)或嚴(yán)重腰椎畸形)等情況應(yīng)擇期手術(shù)終止妊娠[6，39]。

有效鎮(zhèn)痛及良好的子宮復(fù)舊對(duì)降低心血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)尤為重要。因MFS孕產(chǎn)婦可能存在硬脊膜膨出，需磁共振成像進(jìn)行麻醉前評(píng)估，超聲介導(dǎo)可提高硬膜外鎮(zhèn)痛成功率，成功的麻醉明顯減輕陰道分娩時(shí)疼痛所致的應(yīng)激反應(yīng)。腰硬聯(lián)合麻醉(CSEA)可選擇麻醉平面，降低麻醉失敗風(fēng)險(xiǎn)，多用于擇期剖宮產(chǎn)，全身麻醉則多用于緊急手術(shù)，但目前尚無證據(jù)證明兩種麻醉技術(shù)的優(yōu)勢(shì)差異[40]。分娩前后需將孕產(chǎn)婦的收縮壓維持在基線值的80%～120%，靜脈注射尼卡地平可達(dá)到此目的，有β受體阻滯劑用藥史的孕產(chǎn)婦服藥至手術(shù)當(dāng)天或產(chǎn)前，可顯著降低主動(dòng)脈反流、主動(dòng)脈夾層、充血性心力衰竭和死亡的發(fā)生率[36，41]。產(chǎn)后或術(shù)后給予縮宮素加強(qiáng)宮縮被認(rèn)為是相對(duì)安全的，麥角新堿應(yīng)避免使用，產(chǎn)后持續(xù)輸注嗎啡維持鎮(zhèn)痛也可使產(chǎn)婦獲益[40-41]。患者產(chǎn)后應(yīng)定期行主動(dòng)脈成像檢查和進(jìn)行低強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)，食用富含白藜蘆醇的食物可增強(qiáng)體內(nèi)sirtuin-1(一種高度保守的去乙酰化酶)活性和延長(zhǎng)壽命，在動(dòng)物模型中已被證明其可抑制主動(dòng)脈根部擴(kuò)張。因此，白藜蘆醇可能改善MFS患者預(yù)后[42]。MFS患者應(yīng)避免多次妊娠[13]。

綜上所述，通過增加臨床醫(yī)生對(duì)MFS婦女的妊娠耐受性和MFS孕產(chǎn)婦及新生兒不良結(jié)局預(yù)期的理解，不斷規(guī)范孕前遺傳咨詢、孕期及產(chǎn)后多學(xué)科管理，可顯著改善母胎預(yù)后。目前MFS的治療還是以預(yù)防為主，期待基因療法為MFS患者的治療帶來曙光。