中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)

婦科腫瘤是威脅女性身體健康的重大疾病，其發(fā)生發(fā)展與其他實(shí)體腫瘤一樣有賴(lài)于血液供應(yīng)，阻斷血管生成是抑制腫瘤生長(zhǎng)的新型治療策略。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是促進(jìn)血管生成的主要生長(zhǎng)因子，靶向VEGF的貝伐珠單抗在多種腫瘤的臨床治療中顯示顯著療效，在婦科腫瘤治療方面業(yè)已廣泛應(yīng)用。為規(guī)范用藥，指導(dǎo)臨床實(shí)踐，2020年中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)組織專(zhuān)家依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，結(jié)合臨床治療經(jīng)驗(yàn)，制定了《婦科腫瘤抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子單克隆抗體臨床應(yīng)用指南》，該指南對(duì)指導(dǎo)臨床實(shí)踐發(fā)揮了重要作用，隨著臨床研究數(shù)據(jù)的不斷更新和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的積累，有必要對(duì)第一版指南進(jìn)行修訂，經(jīng)中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)編寫(xiě)組專(zhuān)家充分討論和投票表決、常務(wù)委員審議，形成《婦科腫瘤抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子單克隆抗體臨床應(yīng)用指南(2022版)》。

本指南采用中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)推薦分類(lèi)，見(jiàn)表1。

表1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)推薦分類(lèi)

1 概述

實(shí)體腫瘤生長(zhǎng)有賴(lài)于新生血管的支持，當(dāng)腫瘤最大徑≤3mm，其營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)來(lái)自細(xì)胞間彌散，處于無(wú)血管期，但當(dāng)腫瘤最大徑>3mm，若缺乏新生血管提供血液，腫瘤生長(zhǎng)將受到抑制。隨后為了生存和進(jìn)一步獲取養(yǎng)分，腫瘤生長(zhǎng)進(jìn)入血管期。1971年Folkman首次提出通過(guò)抑制腫瘤新生血管進(jìn)行靶向治療腫瘤的理論。與化療藥物直接作用于腫瘤細(xì)胞本身不同，抗血管生成治療作用于腫瘤微環(huán)境，可使腫瘤血管退化，并抑制新生血管形成?？寡苌伤幬锫?lián)合化療或其他藥物可產(chǎn)生抗腫瘤聯(lián)合效應(yīng)。

VEGF是促進(jìn)血管生成的主要生長(zhǎng)因子，通過(guò)3種酪氨酸激酶受體發(fā)揮作用。參與VEGF信號(hào)傳導(dǎo)的主要為VEGF受體2(vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2)，另外還包括VEGFR1和VEGFR3?；谧钄嗄[瘤血管生成機(jī)制研發(fā)的靶向VEGF、VEGFR和其他相關(guān)分子的藥物，統(tǒng)稱(chēng)為抗血管生成藥物，可分為4大類(lèi)：大分子單克隆抗體藥物、競(jìng)爭(zhēng)性受體類(lèi)藥物、受體酪氨酸激酶小分子抑制劑、非受體酪氨酸激酶抑制劑類(lèi)小分子藥物。

首個(gè)抗血管生成靶向藥物——貝伐珠單抗(bevacizumab，商品名avastin)，是一種靶向VEGF的人源化IgG1型單克隆抗體，2004年由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)上市。貝伐珠單抗需靜脈注射給藥，可經(jīng)對(duì)流或內(nèi)吞作用，通過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入間質(zhì)。由于其分子量大且親脂性差，表觀分布容積小，中央室表觀分布容積2.9L，主要分布于血液、細(xì)胞外基質(zhì)和淋巴系統(tǒng)中。其藥代動(dòng)力學(xué)呈線性，預(yù)計(jì)84d達(dá)到90%以上穩(wěn)態(tài)濃度，其代謝和消除與內(nèi)源性IgG相似，預(yù)測(cè)半衰期為20d(11～50d)，且在不同年齡段無(wú)顯著差異。

隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的積累，貝伐珠單抗在國(guó)際上被批準(zhǔn)用于結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、腦膠質(zhì)瘤、肝癌、卵巢癌和子宮頸癌的治療，在我國(guó)也被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌、復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、肝細(xì)胞癌、上皮性卵巢癌(含輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌)、子宮頸癌的治療。在婦科腫瘤領(lǐng)域，貝伐珠單抗獲美國(guó)FDA、歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)和中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，其適應(yīng)證見(jiàn)表2。

表2 貝伐珠單抗在EMA或美國(guó)FDA或中國(guó)NMPA獲批婦科腫瘤領(lǐng)域適應(yīng)證(截至2022年10月)

除貝伐珠單抗原研藥物外，近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外研發(fā)了多種貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥。生物類(lèi)似藥是指在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲批準(zhǔn)注冊(cè)的原研產(chǎn)品具有相似性的治療用生物制品，主要包括結(jié)構(gòu)和功能明確的治療用重組蛋白質(zhì)制品。2015年原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局指出生物類(lèi)似藥的研發(fā)有助于提高生物藥的可及性、降低價(jià)格，滿(mǎn)足群眾用藥需求。2017年美國(guó)FDA批準(zhǔn)第一個(gè)貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥上市。近年來(lái)經(jīng)過(guò)全面的質(zhì)量相似性研究、非臨床相似性研究和臨床比對(duì)研究，進(jìn)行藥理毒理評(píng)價(jià)、臨床藥理學(xué)評(píng)價(jià)、有效性評(píng)價(jià)，證實(shí)生物類(lèi)似藥與參照藥在藥學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)，非臨床、臨床有效性和安全性方面具有相似性。目前，我國(guó)已有多個(gè)貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥獲批進(jìn)入臨床應(yīng)用(表3)。2019年開(kāi)始，國(guó)內(nèi)外多部臨床指南推薦貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥可以替代貝伐珠單抗用于卵巢癌和子宮頸癌的臨床治療。目前，已有多個(gè)國(guó)產(chǎn)貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥獲批與原研藥同樣的卵巢癌、子宮頸癌治療適應(yīng)證。

表3 中國(guó)NMPA批準(zhǔn)的貝伐珠單抗及其生物類(lèi)似藥(截至2022年10月)

多項(xiàng)臨床研究顯示，貝伐珠單抗與化療聯(lián)合應(yīng)用顯著提高臨床療效。已有研究顯示，貝伐珠單抗與多腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP ribose polymerase，PARP)抑制劑、免疫治療聯(lián)合應(yīng)用可使患者獲益。貝伐珠單抗亦可用于單藥治療或治療緩解后的維持治療。國(guó)產(chǎn)貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥在非小細(xì)胞肺癌或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床研究中顯示相似的有效性和安全性。

2 卵巢惡性腫瘤

卵巢惡性腫瘤包括上皮性卵巢癌、生殖細(xì)胞惡性腫瘤、卵巢性索間質(zhì)惡性腫瘤和轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤等。除常規(guī)手術(shù)和化療外，靶向治療是目前卵巢癌治療的新模式，貝伐珠單抗在卵巢癌的初始治療、維持治療和復(fù)發(fā)后治療中均已廣泛應(yīng)用。

2.1 上皮性卵巢癌

2.1.1 初始治療與維持治療 上皮性卵巢癌術(shù)后給予鉑類(lèi)聯(lián)合化療是標(biāo)準(zhǔn)初始治療模式。ICON7和GOG-0218旨在研究卵巢癌初始化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療并序貫應(yīng)用貝伐珠單抗維持治療的有效性和安全性。ICON7研究納入早期高危和晚期卵巢癌患者，2011年公布最初研究結(jié)果，化療聯(lián)合貝伐珠單抗并序貫應(yīng)用貝伐珠單抗維持治療組與單純化療組，中位無(wú)進(jìn)展生存(progression-free survival，PFS)時(shí)間分別為19.8個(gè)月和17.4個(gè)月(HR=0.87，95%CI為0.77～0.99，P=0.04)。高風(fēng)險(xiǎn)亞組(包括Ⅳ期和Ⅲ期且殘留病灶>1cm)患者中位PFS時(shí)間分別為16.0個(gè)月和10.5個(gè)月(HR=0.73，95%CI為0.60～0.93，P=0.002)，中位總生存(overall survival，OS)時(shí)間分別為36.6個(gè)月和28.8個(gè)月(HR=0.64，95%CI為0.48～0.85，P=0.002)[2]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2015年ICON7研究公布最終結(jié)果，化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療并序貫應(yīng)用貝伐珠單抗維持治療組與單純化療組患者，總?cè)巳褐形籓S時(shí)間分別為58.0個(gè)月和58.6個(gè)月(HR=0.99，95%CI為0.85～1.14，P=0.85)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但高風(fēng)險(xiǎn)亞組患者中位OS時(shí)間分別為39.7個(gè)月和30.2個(gè)月(HR=0.78，95%CI為0.63～0.97，P=0.03)[9]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。GOG-0218研究?jī)H納入Ⅲ期和Ⅳ期卵巢癌患者，2011年最初結(jié)果顯示研究一組(化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療)、研究二組(化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療并序貫應(yīng)用貝伐珠單抗維持治療)和對(duì)照組(單純化療)患者中位PFS時(shí)間分別為11.2個(gè)月、14.1個(gè)月和10.3個(gè)月，研究二組患者較對(duì)照組復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低28.3%(HR=0.717，95%CI為0.625～0.824，P<0.001)[1]。2019年公布了GOG-0218研究的最終結(jié)果，三組患者中位OS時(shí)間分別為40.8個(gè)月、43.4個(gè)月和41.1個(gè)月，組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與組間交叉和其他治療因素影響有關(guān)；在Ⅳ期患者中，研究二組和對(duì)照組患者的中位OS時(shí)間分別為42.8個(gè)月和32.6個(gè)月(HR=0.75，95%CI為0.59～0.95)[10]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。GOG-0218亞組分析顯示有腹水者(>50cm3)，研究二組與對(duì)照組患者中位PFS時(shí)間分別為15.2個(gè)月和10.4個(gè)月(P<0.001)，中位OS時(shí)間分別為43.3個(gè)月和39.9個(gè)月(P=0.035)[11]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

基于反映化療敏感性的糖類(lèi)抗原125(carboh-ydrate antigen 125，CA125)消除速率常數(shù)K[12](CA125 elimination rate constant K，KELIM)，分析ICON7研究和GOG-0218研究中化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療并序貫應(yīng)用貝伐珠單抗維持治療獲益最大人群。ICON7研究顯示，化療聯(lián)合貝伐珠單抗初始治療并序貫應(yīng)用貝伐珠單抗維持治療組與單純化療組患者，高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)且化療不敏感組(KELIM低分)的中位OS時(shí)間分別為29.7個(gè)月和20.6個(gè)月(HR=0.78，95%CI為0.58～1.04)[13]；GOG-0218研究顯示，化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療并序貫應(yīng)用貝伐珠單抗維持治療組與單純化療組患者，高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)且化療不敏感組的中位OS時(shí)間分別為35.1個(gè)月和29.1個(gè)月(HR=0.79，95%CI為0.65～0.97，P=0.023)[14]。因此，高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)且化療不敏感組的晚期卵巢癌患者化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療并序貫應(yīng)用貝伐珠單抗維持治療的OS獲益最大。

AGO-OVAR 17 BOOST/GINECO OV118/ENGOT Ov-15研究是一項(xiàng)旨在探索貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇化療并序貫應(yīng)用貝伐珠單抗維持治療用于初治卵巢癌患者最佳治療時(shí)長(zhǎng)的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究。該研究中患者隨機(jī)接受貝伐珠單抗治療22個(gè)周期/15個(gè)月(標(biāo)準(zhǔn)組)或44個(gè)周期/30個(gè)月(試驗(yàn)組)，標(biāo)準(zhǔn)組和試驗(yàn)組患者的中位PFS時(shí)間分別為24.2個(gè)月和26.0個(gè)月(HR=0.99，95%CI為0.85～1.15，P=0.90)，中位OS時(shí)間分別為54.3個(gè)月和60.0個(gè)月(HR=1.04，95%CI為0.87～1.23，P=0.68)；延長(zhǎng)貝伐珠單抗使用時(shí)間并未改善PFS時(shí)間和OS時(shí)間[15]。因此，貝伐珠單抗治療22個(gè)周期/15個(gè)月應(yīng)為晚期卵巢癌患者一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。

GOG-0262研究比較標(biāo)準(zhǔn)的3周紫杉醇和卡鉑方案與劑量密集型紫杉醇周療聯(lián)合卡鉑3周方案用于卵巢癌一線治療，入組患者中應(yīng)用貝伐珠單抗的比例為84%，結(jié)果顯示兩組患者PFS時(shí)間和OS時(shí)間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。亞組分析顯示未應(yīng)用貝伐珠單抗人群周療組PFS時(shí)間有所改善(14.2個(gè)月 vs 10.3個(gè)月；HR=0.62，95%CI為0.40～0.95，P=0.03)；但應(yīng)用貝伐珠單抗者兩組PFS時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(14.9個(gè)月 vs 14.7個(gè)月；HR=0.99，95%CI為0.83～1.20，P=0.60)[16]。

GOG252研究是一項(xiàng)對(duì)Ⅱ～Ⅳ期滿(mǎn)意腫瘤減滅術(shù)后上皮性卵巢癌患者開(kāi)展腹腔化療與靜脈化療的隨機(jī)對(duì)照研究，所有入組患者均接受貝伐珠單抗聯(lián)合治療。紫杉醇和卡鉑靜脈用藥組(IV卡鉑組)、紫杉醇和卡鉑腹腔用藥組(IP卡鉑組)患者的中位PFS時(shí)間分別為24.9個(gè)月和27.4個(gè)月(HR=0.925，95%CI為0.802～1.070)，中位OS時(shí)間分別為75.5個(gè)月和78.9個(gè)月(HR=0.949，95%CI為0.799～1.128)，兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。紫杉醇靜脈聯(lián)合紫杉醇和順鉑腹腔用藥組(IV順鉑組)患者的中位PFS時(shí)間為26.2個(gè)月，與IV卡鉑組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(HR=0.977，95%CI為0.847～1.130)；中位OS時(shí)間為72.9個(gè)月，與IV卡鉑組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(HR=1.05，95%CI為0.884～1.240)[17]。研究結(jié)果表明，貝伐珠單抗聯(lián)合各種化療時(shí)，腹腔化療并不額外獲益。

依據(jù)上述研究證據(jù)，對(duì)晚期高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(Ⅳ期和未行手術(shù)及手術(shù)未達(dá)R0的Ⅲ期)患者和(或)化療反應(yīng)性差者優(yōu)先推薦應(yīng)用化療聯(lián)合貝伐珠單抗初始治療，達(dá)到完全緩解、部分緩解者序貫應(yīng)用貝伐珠單抗維持治療(Ⅰ類(lèi)推薦)。對(duì)晚期卵巢癌合并腹水者推薦應(yīng)用化療聯(lián)合貝伐珠單抗初始治療，達(dá)到完全緩解、部分緩解者序貫應(yīng)用貝伐珠單抗維持治療(ⅡA類(lèi)推薦)。對(duì)晚期低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者推薦應(yīng)用化療聯(lián)合貝伐珠單抗初始治療，達(dá)到完全緩解、部分緩解者序貫應(yīng)用貝伐珠單抗維持治療(ⅡB類(lèi)推薦)。對(duì)于貝伐珠單抗用于初始治療推薦22個(gè)周期/15個(gè)月(Ⅰ類(lèi)推薦)。對(duì)于化療聯(lián)合貝伐珠單抗者，不推薦周療模式(ⅡA類(lèi)證據(jù))或腹腔化療模式(Ⅰ類(lèi)證據(jù))。

PARP抑制劑是在同源重組缺陷(homologous recombination deficiency，HRD)基礎(chǔ)上，通過(guò)“合成致死”效應(yīng)發(fā)揮抗腫瘤作用的靶向藥物。隨機(jī)對(duì)照研究顯示PARP抑制劑單藥和(或)貝伐珠單抗用于一線維持治療，可使部分晚期卵巢癌患者顯著獲益。

PAOLA-1研究是一項(xiàng)針對(duì)一線含鉑藥物聯(lián)合貝伐珠單抗治療有效的晚期上皮性卵巢癌患者，在繼續(xù)應(yīng)用貝伐珠單抗維持治療的同時(shí)加用或不加用奧拉帕利的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究。在貝伐珠單抗聯(lián)合奧拉帕利組和貝伐珠單抗聯(lián)合安慰劑組中，BRCA突變患者的中位PFS時(shí)間分別為37.2個(gè)月和21.7個(gè)月(HR=0.31，95%CI為0.20～0.47)；BRCA野生型/HRD陽(yáng)性患者中位PFS時(shí)間分別為28.1個(gè)月和16.6個(gè)月(HR=0.43，95%CI為0.28～0.66)；BRCA野生型/HRD陰性/未知患者中位PFS時(shí)間分別為16.9個(gè)月和16.0個(gè)月(HR=0.92，95%CI為0.72～1.17)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]。OS分析顯示，在貝伐珠單抗聯(lián)合奧拉帕利組和貝伐珠單抗聯(lián)合安慰劑組中，BRCA突變患者的5年OS率分別為73.2%和53.8%(HR=0.60，95%CI為0.39～0.93)；BRCA野生型/HRD陽(yáng)性患者分別為54.7%和44.2%(HR=0.71，95%CI為0.45～1.13)；BRCA野生型/HRD陰性患者分別為25.7%和32.3%(HR=1.19，95%CI為0.88～1.63)[18]，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究表明，在貝伐珠單抗維持治療的基礎(chǔ)上加用奧拉帕利可使BRCA突變和BRCA野生型/HRD陽(yáng)性患者獲益，但對(duì)BRCA野生型/HRD陰性(雙陰性)患者加用奧拉帕利沒(méi)有獲益。

OVARIO研究是評(píng)估貝伐珠單抗聯(lián)合尼拉帕利用于新診斷晚期卵巢癌患者一線維持治療的Ⅱ期單臂臨床研究，主要研究終點(diǎn)為18個(gè)月PFS率。研究顯示整體人群18個(gè)月、24個(gè)月的PFS率分別為62%和53%，HRD陽(yáng)性人群分別為76%和63%，HRD陰性人群分別為47%和42%，HRD未知人群分別為56%和50%。中位隨訪時(shí)間28.7個(gè)月，整體人群中位PFS時(shí)間為19.6個(gè)月，BRCA突變、BRCA野生型/HRD陽(yáng)性、HRD陰性、HRD未知人群分別為未達(dá)到、28.3個(gè)月、14.2個(gè)月和12.1個(gè)月[19-20]。該研究初步顯示貝伐珠單抗聯(lián)合尼拉帕利用于一線維持治療也是一種有效治療方案。

依據(jù)上述研究證據(jù)，推薦初始化療聯(lián)合使用貝伐珠單抗者，BRCA突變患者和BRCA野生型/HRD陽(yáng)性患者應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合奧拉帕利維持治療(Ⅰ類(lèi)推薦)；貝伐珠單抗聯(lián)合尼拉帕利維持治療(ⅡA類(lèi)推薦)；BRCA野生型/HRD陰性患者應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合尼拉帕利維持治療(ⅡB類(lèi)推薦)。

2.1.2 新輔助化療 貝伐珠單抗用于新輔助化療的研究較少。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期GEICO 1205研究比較化療與化療聯(lián)合貝伐珠單抗用于晚期卵巢癌患者術(shù)前新輔助治療，兩組患者術(shù)后均接受化療聯(lián)合貝伐珠單抗并序貫應(yīng)用貝伐珠單抗維持治療，術(shù)前及術(shù)后28d內(nèi)需停用貝伐珠單抗，結(jié)果顯示新輔助化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療的晚期卵巢癌患者中位PFS時(shí)間并無(wú)獲益(20.1個(gè)月 vs 20.4個(gè)月，P=0.66)，但新輔助化療聯(lián)合貝伐珠單抗組的中間型腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(interval debulking surgery，IDS)的可行性高于單純化療組(67% vs 89%，P=0.029)[21]。ANTHALYA研究[22]是一項(xiàng)Ⅱ期研究，術(shù)前最后1周期及術(shù)后第1周期停用貝伐珠單抗，其主要研究終點(diǎn)聯(lián)合貝伐珠單抗組IDS的完全切除率為58.6%，超出原統(tǒng)計(jì)學(xué)預(yù)設(shè)的45%。MITO-16A-MaNGO OV2A研究[23]是一項(xiàng)評(píng)估貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑化療的Ⅳ期非隨機(jī)對(duì)照研究，IDS術(shù)前貝伐珠單抗中位停用時(shí)間為38(34～47)d，IDS亞組分析顯示86.5%行IDS者術(shù)后殘留病灶≤1cm，圍手術(shù)期不良反應(yīng)發(fā)生率與未應(yīng)用貝伐珠單抗者類(lèi)似。

依據(jù)上述研究證據(jù)，慎重推薦貝伐珠單抗用于新輔助化療(Ⅲ類(lèi)推薦)。新輔助化療中應(yīng)用貝伐珠單抗需在停藥4～6周后行IDS。

2.1.3 復(fù)發(fā)治療 腫瘤復(fù)發(fā)后治療為挽救治療。卵巢癌復(fù)發(fā)分為鉑敏感復(fù)發(fā)和鉑耐藥復(fù)發(fā)兩種類(lèi)型，前者指完全緩解后6個(gè)月以上復(fù)發(fā)，后者指完全緩解后不足6個(gè)月復(fù)發(fā)。貝伐珠單抗在復(fù)發(fā)性卵巢癌治療中具有顯著療效。

2.1.3.1 鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌治療 化療聯(lián)合貝伐珠單抗用于治療初次鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)OCEANS研究(吉西他濱+卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗治療并序貫應(yīng)用貝伐珠單抗維持治療)和GOG-0213研究(紫杉醇+卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗治療并序貫應(yīng)用貝伐珠單抗維持治療)均顯示出明顯的療效。OCEANS研究顯示單純化療組和化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療并序貫應(yīng)用貝伐珠單抗維持治療組患者的中位PFS時(shí)間分別為8.4個(gè)月和12.4個(gè)月(HR=0.484，95%CI為0.388～0.605，P<0.0001)[3]，中位OS時(shí)間分別為33.6個(gè)月和32.9個(gè)月(HR=0.95，P=0.65)[24]。GOG-0213研究顯示患者中位PFS時(shí)間分別為10.4個(gè)月和13.8個(gè)月(HR=0.628，95%CI為0.534～0.739，P<0.0001)，中位OS時(shí)間分別為37.3個(gè)月和42.2個(gè)月(HR=0.829，95%CI為0.683～1.005，P=0.056)，校正無(wú)治療間期后，OS的敏感性分析提示HR為0.823(95%CI為0.680～0.996，P=0.0447)[6]。上述兩項(xiàng)研究表明化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者較單純化療顯著獲益。

MITO16B-MaNGO OV2B-ENGOT OV17研究評(píng)估貝伐珠單抗聯(lián)合鉑類(lèi)聯(lián)合化療并序貫應(yīng)用貝伐珠單抗維持治療對(duì)于既往一線已接受貝伐珠單抗治療的鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者的療效。結(jié)果顯示貝伐珠單抗聯(lián)合化療并序貫應(yīng)用貝伐珠單抗維持治療組與單純化療組患者的中位PFS時(shí)間分別為11.8個(gè)月和8.8個(gè)月(HR=0.51，95%CI為0.41～0.65，P<0.0001)[25]。該研究表明既往一線使用過(guò)貝伐珠單抗的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者繼續(xù)使用貝伐珠單抗仍可獲益。

NSGO-AVANOVA2/ENGOT-ov24研究為一項(xiàng)比較貝伐珠單抗聯(lián)合尼拉帕利與尼拉帕利單藥治療(不限既往治療線數(shù))鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者的Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照研究。結(jié)果顯示，中位隨訪時(shí)間16.9個(gè)月，貝伐珠單抗聯(lián)合尼拉帕利治療組與尼拉帕利單藥治療組患者的中位PFS時(shí)間分別為11.9個(gè)月和5.5個(gè)月(HR=0.35，95%CI為0.21～0.57，P<0.0001)，客觀緩解率(objective response rate，ORR)分別為60%和27%(OR=4.23，P=0.001)。其中，BRCA突變患者中位PFS時(shí)間分別為14.4個(gè)月和9.0個(gè)月(HR=0.49，95%CI為0.21～1.15)；BRCA野生型/HRD陽(yáng)性患者中位PFS時(shí)間分別為11.9個(gè)月和4.1個(gè)月(HR=0.19，95%CI為0.06～0.59)；BRCA野生型/HRD陰性患者中位PFS時(shí)間分別為11.3個(gè)月和4.2個(gè)月(HR=0.40，95%CI為0.19～0.85)[26]。OS分析顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合尼拉帕利治療組與尼拉帕利單藥治療組的中位OS時(shí)間分別為29.4個(gè)月和27.8個(gè)月(HR=0.75，95%CI為0.44～1.28，P=0.30)[27]。

依據(jù)上述研究證據(jù)，對(duì)于鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者優(yōu)先推薦化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療，有效者繼續(xù)使用貝伐珠單抗維持治療(Ⅰ類(lèi)推薦)，一線應(yīng)用過(guò)貝伐珠單抗治療的患者，鉑敏感復(fù)發(fā)后可以繼續(xù)應(yīng)用貝伐珠單抗治療(ⅡA類(lèi)推薦)。對(duì)無(wú)法進(jìn)行化療的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，可以應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合尼拉帕利治療(ⅡB類(lèi)推薦)。

2.1.3.2 鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌治療 2013年公布的AURELIA Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究結(jié)果顯示，在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者中，紫杉醇周療/拓?fù)涮婵?多柔比星脂質(zhì)體單藥化療組和聯(lián)合貝伐珠單抗治療組患者中位PFS時(shí)間分別為3.4個(gè)月和6.7個(gè)月(HR=0.48，95%CI為0.38～0.60，P<0.001)，因組間交叉等原因，中位OS時(shí)間無(wú)顯著延長(zhǎng)[4]。亞組分析顯示紫杉醇周療聯(lián)合貝伐珠單抗組患者生存獲益最大(22.4個(gè)月 vs 13.2個(gè)月，HR=0.65，95%CI為0.42～1.02)[28]。

JGOG3023研究是一項(xiàng)評(píng)估貝伐珠單抗聯(lián)合非鉑類(lèi)單藥化療對(duì)于既往已接受貝伐珠單抗治療的鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者療效的Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照研究?；熃M與貝伐珠單抗聯(lián)合化療組患者的中位PFS時(shí)間分別為3.1個(gè)月和4.0個(gè)月(HR=0.54，95%CI為0.32～0.90，P=0.0082)，中位OS時(shí)間分別為11.3個(gè)月和15.3個(gè)月(HR=0.67，95%CI為0.38～1.17，P=0.1556)，ORR分別為13.7%和25.0%(P=0.0599)[29]。

依據(jù)上述研究證據(jù)，推薦貝伐珠單抗聯(lián)合化療用于鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的治療(Ⅰ類(lèi)推薦)。既往使用過(guò)貝伐珠單抗聯(lián)合化療的鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者可以繼續(xù)使用貝伐珠單抗治療(ⅡB類(lèi)推薦)。

2.2 其他卵巢惡性腫瘤 貝伐珠單抗治療其他卵巢惡性腫瘤的研究較少。在復(fù)發(fā)性卵巢性索間質(zhì)腫瘤患者中，ALIENOR Ⅱ期研究對(duì)比紫杉醇周療與紫杉醇周療聯(lián)合貝伐珠單抗并序貫應(yīng)用貝伐珠單抗維持治療，結(jié)果顯示兩組患者中位PFS時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但聯(lián)合應(yīng)用貝伐珠單抗組患者的ORR較化療組從25%提高至44%[30]。另一項(xiàng)Ⅱ期GOG251研究，使用貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)性卵巢性索間質(zhì)腫瘤，16.7%的患者疾病部分緩解，77.8%的患者達(dá)到疾病穩(wěn)定狀態(tài)，中位PFS時(shí)間為9.3個(gè)月[31]。一項(xiàng)回顧性研究表明，接受貝伐珠單抗治療的8例復(fù)發(fā)性卵巢顆粒細(xì)胞瘤患者的中位PFS時(shí)間為7.2個(gè)月，臨床獲益率為63%[32]。

依據(jù)上述研究證據(jù)，推薦貝伐珠單抗可以用于復(fù)發(fā)性卵巢性索間質(zhì)腫瘤患者的治療(Ⅲ類(lèi)推薦)。

2.3 貝伐珠單抗治療卵巢惡性腫瘤的推薦使用方案 參考臨床研究設(shè)計(jì)的藥物劑量，見(jiàn)表4。

表4 貝伐珠單抗治療卵巢惡性腫瘤的推薦使用方案

3 子宮頸癌

復(fù)發(fā)性、轉(zhuǎn)移性和持續(xù)性宮頸癌是子宮頸癌治療的難點(diǎn)，手術(shù)和放化療等常規(guī)治療方法對(duì)于此類(lèi)子宮頸癌的治療效果較差，患者生存期較短。貝伐珠單抗聯(lián)合化療對(duì)此類(lèi)疾病是常用治療方法。

GOG 240研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照、開(kāi)放的Ⅲ期臨床研究，主要目的是探討在傳統(tǒng)聯(lián)合化療方案基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗能否使復(fù)發(fā)性、轉(zhuǎn)移性和持續(xù)性子宮頸癌患者獲益。該研究將452例復(fù)發(fā)性、轉(zhuǎn)移性和持續(xù)性子宮頸癌患者隨機(jī)分為四組，其中兩組患者分別采用紫杉醇/順鉑和拓?fù)涮婵?紫杉醇聯(lián)合化療方案，另外兩組患者則在聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗治療。結(jié)果顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合化療組與單純化療組患者的中位OS時(shí)間分別為17.0個(gè)月和13.3個(gè)月(HR=0.71，98%CI為0.54～0.95，P=0.004)，中位PFS時(shí)間分別為8.2個(gè)月和5.9個(gè)月(HR=0.67，95%CI為0.54～0.82，P=0.002)[5]。最終OS分析顯示：隨訪時(shí)間延長(zhǎng)，與單純化療組相比，貝伐珠單抗聯(lián)合化療組OS時(shí)間仍顯著獲益(16.8個(gè)月 vs 13.3個(gè)月；HR=0.77，95%CI為0.62～0.95，P=0.007)，兩組疾病進(jìn)展后的OS時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(8.4個(gè)月 vs 7.1個(gè)月；HR=0.83，95%CI為0.66～1.05，P=0.06)[33]。

KEYNOTE-826研究是一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，旨在評(píng)價(jià)持續(xù)性、復(fù)發(fā)性、轉(zhuǎn)移性子宮頸癌患者一線含鉑化療(加用或不加用貝伐珠單抗)聯(lián)合帕博利珠單抗的療效和安全性。研究結(jié)果顯示帕博利珠單抗聯(lián)合化療(加用或不加用貝伐珠單抗)可顯著改善持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性子宮頸癌患者的PFS和24個(gè)月OS率，聯(lián)合陽(yáng)性評(píng)分(combined positive score，CPS)高者獲益更大；亞組分析提示，聯(lián)合貝伐珠單抗者PFS時(shí)間的HR為0.61(95%CI為0.47～0.79)，OS時(shí)間的HR為0.63(95%CI為0.47～0.87)，未聯(lián)合貝伐珠單抗者PFS時(shí)間的HR為0.74(95%CI為0.54～1.01)，OS時(shí)間的HR為0.74(95%CI為0.53～1.04)[8]。該研究顯示化療聯(lián)合帕博利珠單抗加用貝伐珠單抗者可能獲益更大。

JGOG1079研究是評(píng)估紫杉醇和卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗用于持續(xù)性、復(fù)發(fā)性和轉(zhuǎn)移性子宮頸癌的一線治療后，采用貝伐珠單抗維持治療的Ⅱ期單臂研究。其中28例(40%)患者接受貝伐珠單抗維持治療，41例(60%)患者未接受維持治療。接受維持治療患者和未接受維持治療患者的中位PFS時(shí)間分別為14.3個(gè)月和7.4個(gè)月(P=0.0449)，中位OS時(shí)間分別為23.4個(gè)月和20.4個(gè)月(P=0.0232)[34]。該研究初步顯示持續(xù)、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌一線治療后繼續(xù)應(yīng)用貝伐珠單抗維持治療可以獲益。

此外，一項(xiàng)Ⅱ期GOG227C臨床研究對(duì)既往接受一線至二線全身化療的46例復(fù)發(fā)子宮頸癌患者采用貝伐珠單抗單藥治療，最終結(jié)果顯示，患者的6個(gè)月PFS率為23.9%，反應(yīng)率為10.9%，中位OS時(shí)間為7.29個(gè)月，中位PFS時(shí)間為3.40個(gè)月，經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化后，發(fā)現(xiàn)與其他化療方案相比，貝伐珠單抗單藥治療并無(wú)劣效[35]。

依據(jù)上述研究證據(jù)，推薦化療聯(lián)合貝伐珠單抗用于轉(zhuǎn)移性、復(fù)發(fā)性和持續(xù)性子宮頸癌的一線治療(Ⅰ類(lèi)推薦)；對(duì)于PD-L1陽(yáng)性(CPS≥1)的轉(zhuǎn)移性、復(fù)發(fā)性和持續(xù)性子宮頸癌患者，優(yōu)先推薦化療聯(lián)合帕博利珠單抗和貝伐珠單抗作為一線治療方案(Ⅰ類(lèi)推薦)；貝伐珠單抗可作為轉(zhuǎn)移性、復(fù)發(fā)性和持續(xù)性子宮頸癌一線治療后的序貫維持治療方案(ⅡB類(lèi)推薦)；貝伐珠單抗亦可作為復(fù)發(fā)性子宮頸癌放化療治療失敗后的治療選擇(Ⅲ類(lèi)推薦)。

貝伐珠單抗治療子宮頸癌的推薦使用方案見(jiàn)表5。

表5 貝伐珠單抗治療子宮頸癌的推薦使用方案

4 子宮體惡性腫瘤

子宮體惡性腫瘤主要包括子宮內(nèi)膜癌和子宮肉瘤，以手術(shù)治療為主，輔以放療、化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療、免疫治療等。

4.1 子宮內(nèi)膜癌 貝伐珠單抗在子宮內(nèi)膜癌的臨床研究較少。

GOG229E是一項(xiàng)前瞻性單臂Ⅱ期研究，共入組52例患者，對(duì)接受過(guò)一線和二線化療的持續(xù)性或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者使用貝伐珠單抗單藥治療，結(jié)果顯示患者6個(gè)月PFS率為40.4%，研究認(rèn)為貝伐珠單抗單藥可用于接受過(guò)一線和二線化療后持續(xù)性或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者的治療[36]。一項(xiàng)前瞻性單臂Ⅱ期研究入組15例晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者，貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑、紫杉醇治療6～8個(gè)周期，再用貝伐珠單抗維持治療16個(gè)周期，6個(gè)月PFS率93%，ORR為73%，中位PFS時(shí)間為18個(gè)月，安全性良好[37]。

GOG-86P研究以GOG209研究紫杉醇和卡鉑化療組作為歷史對(duì)照，評(píng)估紫杉醇和卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗、紫杉醇和卡鉑聯(lián)合替西羅莫司、伊沙匹隆和卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗用于晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的一線治療。結(jié)果顯示：與歷史對(duì)照相比，3個(gè)治療組患者的中位PFS時(shí)間均無(wú)顯著延長(zhǎng)(P>0.039)，HR(92%CI)分別為0.81(0.63～1.02)、1.22(0.96～1.55)和0.87(0.68～1.11)；紫杉醇和卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗組患者的中位OS時(shí)間顯著延長(zhǎng)(P<0.039)，其他2個(gè)治療組未見(jiàn)顯著延長(zhǎng)，HR(92%CI)分別為0.71(0.55～0.91)、0.99(0.78～1.26)和0.97(0.77～1.23)[38]。分子標(biāo)志物探索性分析顯示，TP53突變者，與聯(lián)合西羅莫司治療組相比，聯(lián)合貝伐珠單抗治療組患者PFS時(shí)間(HR=0.48，95%CI為0.31～0.75)和OS時(shí)間均改善(HR=0.61，95%CI為0.38～0.98)；而TP53野生者各治療組間PFS時(shí)間和OS時(shí)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[39]。

MITO END-2研究是評(píng)估既往≤一線含鉑化療的復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌紫杉醇和卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗治療并在化療結(jié)束后序貫應(yīng)用貝伐珠單抗維持治療的Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照研究。結(jié)果顯示，單純化療組與貝伐珠單抗聯(lián)合治療組患者的中位PFS時(shí)間分別為10.5個(gè)月和13.7個(gè)月(HR=0.84，P=0.43)，ORR分別為53.1%和74.4%，中位OS時(shí)間分別為29.7個(gè)月和40.0個(gè)月(HR=0.71，P=0.24)，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。應(yīng)用Breslow檢驗(yàn)探索分析顯示貝伐珠單抗聯(lián)合治療組患者的PFS時(shí)間顯著延長(zhǎng)；貝伐珠單抗聯(lián)合治療組患者的6個(gè)月疾病控制率顯著升高(70.4% vs 90.7%)[40]。

依據(jù)上述研究證據(jù)，推薦貝伐珠單抗治療持續(xù)性或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者(聯(lián)合用藥ⅡB類(lèi)推薦；單藥Ⅲ類(lèi)推薦)，優(yōu)先推薦貝伐珠單抗用于TP53突變的晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者(ⅡA類(lèi)推薦)。

4.2 子宮肉瘤 貝伐珠單抗在子宮肉瘤中的研究較少。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照、雙盲、多中心的Ⅲ期研究納入107例轉(zhuǎn)移性、不可切除的子宮平滑肌肉瘤患者，隨機(jī)分為吉西他濱聯(lián)合多西他賽和貝伐珠單抗組與吉西他濱聯(lián)合多西他賽組，兩組患者的ORR分別為35.8%和31.5%；PFS時(shí)間分別為4.2個(gè)月和6.2個(gè)月(HR=1.12，P=0.58)，OS時(shí)間分別為23.3個(gè)月和26.9個(gè)月(HR=1.07，P=0.81)，結(jié)果表明在多西他賽聯(lián)合吉西他濱化療基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療轉(zhuǎn)移性、不可切除的子宮平滑肌肉瘤患者并不能提高療效[41]。另外，一項(xiàng)研究對(duì)納入符合條件的6篇文獻(xiàn)中的69例轉(zhuǎn)移、無(wú)法手術(shù)切除的子宮平滑肌肉瘤患者的分析結(jié)果也顯示化療聯(lián)合貝伐珠單抗的療效并不優(yōu)于化療[42]。目前尚無(wú)貝伐珠單抗在早期子宮肉瘤中的研究數(shù)據(jù)。

依據(jù)上述研究證據(jù)，不推薦貝伐珠單抗用于治療轉(zhuǎn)移、不可切除的子宮平滑肌肉瘤(Ⅰ類(lèi)證據(jù))。

4.3 貝伐珠單抗治療子宮內(nèi)膜癌的推薦使用方案 見(jiàn)表6。

表6 貝伐珠單抗治療子宮內(nèi)膜癌的推薦使用方案

5 不良反應(yīng)及其管理

由于幾乎所有的器官組織均表達(dá)VEGF，抑制VEGF通路可能導(dǎo)致多種相關(guān)的不良反應(yīng)。從貝伐珠單抗全球獲批適應(yīng)證的相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)以及臨床應(yīng)用情況來(lái)看，其治療期間的不良反應(yīng)基本可控，安全性良好；常見(jiàn)的≥3級(jí)不良事件包括高血壓、蛋白尿、出血和血栓栓塞事件等。

在貝伐珠單抗治療過(guò)程中，不推薦劑量調(diào)整，即不推薦降低貝伐珠單抗的使用劑量。停止使用貝伐珠單抗指征主要包括：胃腸道穿孔(胃腸道穿孔、胃腸道瘺形成、腹腔膿腫)，內(nèi)臟瘺；需要干預(yù)治療的切口裂開(kāi)以及切口愈合并發(fā)癥；重度出血(如需要干預(yù)治療)；重度動(dòng)脈血栓事件；危及生命(4級(jí))的靜脈血栓栓塞事件，包括肺栓塞；高血壓危象或高血壓腦?。豢赡嫘院蟛堪踪|(zhì)腦病綜合征；腎病綜合征。暫停使用貝伐珠單抗指征：擇期手術(shù)前至少4周；藥物控制不良的重度高血壓；中至重度的蛋白尿需要進(jìn)一步評(píng)估；重度輸液反應(yīng)。

5.1 常見(jiàn)不良反應(yīng)及其處理

5.1.1 高血壓 ≥3級(jí)高血壓的發(fā)生率為5%～30%。貝伐珠單抗聯(lián)合PARP抑制劑治療與單獨(dú)使用相比，不良反應(yīng)發(fā)生率有所升高但并未出現(xiàn)新的安全信號(hào)。在PAOLA-1研究中，與貝伐珠單抗單藥組相比，奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗組患者高血壓發(fā)生率有所下降。

貝伐珠單抗引起高血壓的機(jī)制，一是由于VEGF通路被阻斷，導(dǎo)致一氧化氮水平下降，進(jìn)而導(dǎo)致血管無(wú)法擴(kuò)張，外周阻力增加，引發(fā)高血壓；二是由于一氧化氮水平降低還與腎排泄量減少有關(guān)，繼而導(dǎo)致水鈉潴留，引發(fā)血壓升高。

使用貝伐珠單抗治療時(shí)，需動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者血壓；如發(fā)生高血壓，或患者血壓較基線明顯升高，則推薦開(kāi)始使用降壓藥物，以達(dá)到良好的血壓控制，推薦低?；颊叩难獕嚎刂颇繕?biāo)為140/90mmHg，高?；颊邽?30/80mmHg。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑或利尿劑都是可選擇的降壓藥物。Ⅰ級(jí)高血壓(140～159/90～99mmHg)選擇1種降壓藥物，Ⅱ級(jí)及以上高血壓(≥160/100mmHg)選擇2種降壓藥物；如患者存在蛋白尿、慢性腎功能不全，宜給予ACEI或ARB類(lèi)降壓藥物；接受CYP450抑制劑者不宜使用二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑。對(duì)貝伐珠單抗引起的高血壓，有些降壓藥物宜謹(jǐn)慎選擇。一是鈣通道阻滯劑中二氫吡啶類(lèi)的硝酸鹽降壓藥物，如硝苯地平，因其通過(guò)激活一氧化氮通路引起血管擴(kuò)張，而與貝伐珠單抗合用有可能拮抗后者的抗腫瘤作用，在需要長(zhǎng)期給藥的患者中尤其需要考慮。利尿劑中的呋塞米亦要考慮避免，其有促進(jìn)腎素分泌的作用，會(huì)加重貝伐珠單抗引起的高血壓。

如出現(xiàn)中度以上的高血壓(高于160/100mmHg)，且降壓藥物暫不能控制血壓，則應(yīng)暫停貝伐珠單抗治療，直至血壓恢復(fù)至可控狀態(tài)。如果高血壓經(jīng)治療1個(gè)月仍未控制或出現(xiàn)高血壓危象或高血壓腦病，則需停用貝伐珠單抗治療。

5.1.2 蛋白尿 ≥3級(jí)蛋白尿的發(fā)生率為1.0%～8.1%。發(fā)生機(jī)制是由于抑制VEGF通路可導(dǎo)致腎臟血管網(wǎng)內(nèi)皮細(xì)胞損傷，破壞濾過(guò)屏障的完整性，導(dǎo)致蛋白尿。

在每次開(kāi)始貝伐珠單抗治療前都應(yīng)進(jìn)行尿蛋白的檢測(cè)。如果出現(xiàn)24h尿蛋白水平≥2g，應(yīng)暫停貝伐珠單抗治療，并密切觀察，直至24h尿蛋白水平<2g。腎病綜合征(24h尿蛋白水平>3.5g)患者應(yīng)停用貝伐珠單抗。推薦使用ACEI和ARB類(lèi)降壓藥物，可降低蛋白尿的嚴(yán)重程度和終末期腎病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

5.1.3 出血 ≥3級(jí)出血的發(fā)生率為0.4%～6.9%。在貝伐珠單抗臨床試驗(yàn)中觀察到的出血類(lèi)型主要是與腫瘤相關(guān)的出血，其次是黏膜與皮膚的出血(如鼻出血)。發(fā)生機(jī)制是由于VEGF的失活以及阻斷VEGF通路后導(dǎo)致一氧化氮水平下調(diào)而影響血小板活化；同時(shí)阻斷VEGF通路會(huì)影響內(nèi)皮細(xì)胞存活和增殖，導(dǎo)致血管完整性受損，尤其在具有高VEGF依賴(lài)性的組織中，從而引起出血。

開(kāi)始治療前應(yīng)評(píng)價(jià)潛在風(fēng)險(xiǎn)因素，識(shí)別出血高風(fēng)險(xiǎn)人群。如存在活動(dòng)性胃潰瘍會(huì)增加胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)；近期瘤塊中有出血征象的患者使用抗血管生成藥物時(shí)應(yīng)持審慎態(tài)度；3個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)肺出血/咯血的患者不應(yīng)使用貝伐珠單抗治療；監(jiān)測(cè)患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血相關(guān)癥狀和體征，一旦出現(xiàn)顱內(nèi)出血應(yīng)中斷貝伐珠單抗治療。治療過(guò)程中發(fā)生1級(jí)出血事件，不需停藥；發(fā)生2級(jí)出血事件，應(yīng)暫停治療；發(fā)生≥3級(jí)出血事件，應(yīng)永久停用貝伐珠單抗治療。

5.1.4 血栓栓塞 血栓栓塞的發(fā)生機(jī)制是由于阻斷VEGF通路可能影響受損血管內(nèi)皮表面的修復(fù)，導(dǎo)致內(nèi)皮組織暴露和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，進(jìn)而引發(fā)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，形成血凝塊；細(xì)胞凋亡可能導(dǎo)致磷脂酰絲氨酸的重新分布，后者可增強(qiáng)凝血因子Ⅹ的促凝活性；凋亡細(xì)胞中還可出現(xiàn)抗凝血因子血栓調(diào)節(jié)蛋白和硫酸乙酰肝素下調(diào)；阻斷VEGF通路還可誘導(dǎo)組織因子(凝血因子Ⅲ)，觸發(fā)凝血過(guò)程。在針對(duì)各種適應(yīng)證的臨床試驗(yàn)中，貝伐珠單抗組患者靜脈血栓栓塞的總發(fā)生率為2.8%～17.3%，化療對(duì)照組為3.2%～15.6%。靜脈血栓栓塞事件(venous thromboembolic event，VTE)包括深靜脈血栓和肺栓塞。在采用化療加貝伐珠單抗治療的患者中，≥3級(jí)VTE的發(fā)生率最高為7.8%，在僅采用化療的患者中最高為4.9%。與單獨(dú)采用化療的患者相比，曾出現(xiàn)過(guò)VTE的患者接受貝伐珠單抗和化療聯(lián)合治療后，可能具有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)使用貝伐珠單抗治療中出現(xiàn)VTE的患者，應(yīng)停止治療，并推薦使用低分子量肝素(low molecular weight heparin，LMWH)進(jìn)行抗凝治療；對(duì)于出現(xiàn)≤3級(jí)VTE的患者，在開(kāi)始LMWH治療后可恢復(fù)貝伐珠單抗治療；對(duì)于出現(xiàn)≥4級(jí)VTE或抗凝治療后復(fù)發(fā)性或難治性血栓栓塞的患者，應(yīng)終止貝伐珠單抗治療。

所有使用貝伐珠單抗治療的患者都應(yīng)考慮存在動(dòng)脈血栓栓塞事件(arterial thromboembolic event，ATE)的風(fēng)險(xiǎn)。在不同臨床試驗(yàn)中，貝伐珠單抗組ATE的總發(fā)生率為5.9%，與之相比較的是在化療對(duì)照組為1.7%。有動(dòng)脈血栓栓塞史、糖尿病病史或年齡>65歲，以及易發(fā)血管病(如心臟支架置入史)的患者，使用貝伐珠單抗時(shí)應(yīng)慎重；治療過(guò)程中出現(xiàn)任何級(jí)別的ATE，急性期應(yīng)中止貝伐珠單抗治療；近期發(fā)生過(guò)ATE的患者，至少在ATE發(fā)生后6個(gè)月內(nèi)不能使用貝伐珠單抗治療。開(kāi)始貝伐珠單抗治療前應(yīng)確定患者處于穩(wěn)定狀態(tài)或無(wú)癥狀。必要時(shí)請(qǐng)專(zhuān)科醫(yī)生會(huì)診。

5.2 少見(jiàn)但嚴(yán)重的不良反應(yīng)及其處理

5.2.1 胃腸道事件 胃腸道事件是少見(jiàn)但嚴(yán)重的并發(fā)癥，尤其是穿孔和吻合口漏，一旦發(fā)生應(yīng)停藥，并針對(duì)并發(fā)癥進(jìn)行治療。一項(xiàng)針對(duì)持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性子宮頸癌患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)(GOG 240研究)，接受貝伐珠單抗治療的患者胃腸道穿孔(任一級(jí)別)的發(fā)生率為3.2%，所有患者均有既往盆腔放療史。在貝伐珠單抗臨床試驗(yàn)中，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和卵巢癌患者中胃腸道瘺(所有級(jí)別)的發(fā)病率最高達(dá)2%，但在其他類(lèi)型的腫瘤治療中較少報(bào)道。

5.2.2 非胃腸道瘺 有一些接受貝伐珠單抗治療的患者發(fā)生嚴(yán)重的瘺。一項(xiàng)針對(duì)持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性子宮頸癌患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)顯示，貝伐珠單抗治療組和對(duì)照組患者胃腸道-陰道瘺的發(fā)生率分別為8.3%和0.9%，所有患者均有既往盆腔放療史。出現(xiàn)胃腸道-陰道瘺的患者可能也會(huì)出現(xiàn)腸梗阻，需要手術(shù)治療和分流造口。

5.2.3 心臟毒性 心臟毒性表現(xiàn)為充血性心力衰竭，發(fā)生率為3.5%。抑制VEGF通路引起毛細(xì)血管密度下降，導(dǎo)致心肌纖維化和收縮障礙、心肌修復(fù)受損、外周血管阻力增加，這些都可能是導(dǎo)致心力衰竭的原因。

使用貝伐珠單抗治療的患者應(yīng)監(jiān)測(cè)心電圖、心臟功能變化。有心血管疾病的患者要慎用。對(duì)Ⅲ～Ⅳ級(jí)充血性心力衰竭患者，應(yīng)停用貝伐珠單抗治療，并進(jìn)行相應(yīng)的抗心力衰竭治療。

6 應(yīng)用貝伐珠單抗相關(guān)注意事項(xiàng)

6.1 用藥劑量、時(shí)機(jī)和途徑 應(yīng)用貝伐珠單抗必須選擇恰當(dāng)?shù)挠盟巹┝?，還應(yīng)考慮用藥時(shí)機(jī)和用藥途徑。目前國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)臨床研究中貝伐珠單抗應(yīng)用劑量不同，為5～15mg/kg，間隔2周或3周用藥。在非小細(xì)胞肺癌患者中開(kāi)展的一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照AVAil研究評(píng)估貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療方案，與單純化療組相比，貝伐珠單抗的劑量為7.5mg/(kg·3w)和15mg/(kg·3w)的2個(gè)聯(lián)合治療組預(yù)后均顯著改善，但并未顯示顯著差異[43]。婦科腫瘤相關(guān)臨床研究中貝伐珠單抗常用劑量為7.5mg/(kg·3w)、10mg/(kg·2w)(化療周期為4周，間隔2周貝伐珠單抗用藥)或15mg/(kg·3w)。ICON7研究中貝伐珠單抗的劑量為7.5mg/(kg·3w)，其余主要研究均為15mg/(kg·3w)。本指南推薦貝伐珠單抗的劑量為7.5～15.0mg/kg，間隔3周用藥。在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床研究中，貝伐珠單抗治療前28～60d接受重大手術(shù)的患者，術(shù)后出血或切口愈合并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)未見(jiàn)增加，因此，術(shù)后如需貝伐珠單抗治療，至少術(shù)后4周開(kāi)始使用。新輔助化療應(yīng)謹(jǐn)慎聯(lián)用貝伐珠單抗，若應(yīng)用，至少術(shù)前4～6周停用貝伐珠單抗治療。

關(guān)于貝伐珠單抗的使用途徑，在婦科惡性腫瘤輔助治療和維持治療時(shí)，推薦靜脈滴注；合并腹水或胸腔積液患者，可以考慮腔內(nèi)灌注。

6.2 老年患者 目前，老年婦科惡性腫瘤患者使用貝伐珠單抗的研究較少。年齡>65歲的患者采用貝伐珠單抗治療時(shí)，發(fā)生腦血管意外、短暫性腦缺血發(fā)作和心肌梗死等ATE的風(fēng)險(xiǎn)可能大于年齡≤65歲的患者。其他發(fā)生率較高的不良反應(yīng)包括3～4級(jí)白細(xì)胞和血小板減少、腹瀉、惡心、頭痛和疲勞等。但是一項(xiàng)針對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌AVF2107臨床研究顯示，在接受貝伐珠單抗治療的老年患者(>65歲)中，包括胃腸道穿孔、切口愈合并發(fā)癥、充血性心力衰竭和出血在內(nèi)的其他不良反應(yīng)的發(fā)生率并不高于采用貝伐珠單抗治療的年齡≤65歲的患者。老年患者使用貝伐珠單抗治療時(shí)，一般不需要進(jìn)行劑量調(diào)整，但是老年人本身心腦血管等年齡相關(guān)的疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)當(dāng)引起重視。

6.3 妊娠、哺乳與保育 血管生成在女性生殖系統(tǒng)中具有重要生理功能，卵巢的原始卵泡成熟、黃體成熟和子宮內(nèi)膜周期變化與血管生成和血管破壞有關(guān)。因此，貝伐珠單抗可能損害女性生育能力。故在使用貝伐珠單抗治療前，應(yīng)該與有生育要求的患者討論生育力的保護(hù)問(wèn)題。使用貝伐珠單抗治療時(shí)應(yīng)該采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧?。鑒于貝伐珠單抗藥代動(dòng)力學(xué)特征，在最后一次貝伐珠單抗治療結(jié)束后至少6個(gè)月內(nèi)，仍應(yīng)采取避孕措施。

已有研究表明血管生成對(duì)胎兒的發(fā)育至關(guān)重要。雖然在妊娠女性中未開(kāi)展過(guò)貝伐珠單抗研究，但已知IgG可穿透胎盤(pán)屏障，可能抑制胎兒的血管生成，導(dǎo)致不良的妊娠結(jié)局。因此，妊娠期間不建議使用貝伐珠單抗。

貝伐珠單抗是否可通過(guò)人乳排泄尚不明確。因?yàn)槟阁wIgG可以通過(guò)乳汁排泄，故貝伐珠單抗同樣可能通過(guò)乳汁排泄，危害嬰兒的生長(zhǎng)和發(fā)育。因此，建議哺乳期女性在采用貝伐珠單抗治療時(shí)應(yīng)停止哺乳，且在最后一次貝伐珠單抗治療后至少6個(gè)月內(nèi)不要母乳喂養(yǎng)。

6.4 放射治療 盡管目前尚未確定放療與貝伐珠單抗聯(lián)合治療的安全性與有效性，但子宮頸癌GOG 240臨床研究顯示，轉(zhuǎn)移性、復(fù)發(fā)性和持續(xù)性晚期宮頸癌患者應(yīng)用貝伐珠單抗治療前接受盆腔放療，則貝伐珠單抗治療后腸瘺(8.6%)和腸穿孔(2.3%)的發(fā)生率均明顯高于化療組。因此，婦科腫瘤盆腔放療患者應(yīng)慎用貝伐珠單抗，使用時(shí)酌情減少藥物劑量。

6.5 在腹水和(或)胸腔積液控制中的應(yīng)用 腫瘤細(xì)胞分泌大量的VEGF，其具有促進(jìn)血管生成和誘導(dǎo)血管通透性增加的作用，多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)惡性腹水和(或)胸腔積液中存在大量的VEGF，貝伐珠單抗腹腔內(nèi)灌注作為姑息治療手段，在控制晚期惡性腫瘤腹水和(或)胸腔積液產(chǎn)生、改善癥狀方面發(fā)揮良好作用[44]。雖然缺少大樣本的臨床研究證據(jù)，但已有一些小樣本的臨床報(bào)道顯示貝伐珠單抗腹腔內(nèi)灌注在減少腹水產(chǎn)生和緩解臨床癥狀方面有一定療效[45]?？捎秘惙ブ閱慰?.0～7.5mg/kg+生理鹽水250mL腹腔灌注(控制胸腔積液時(shí)酌情減量)，間隔2～3周可重復(fù)給藥。

7 結(jié)語(yǔ)

抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子單克隆抗體(貝伐珠單抗)是一種高效、安全的抗血管生成藥物，在婦科惡性腫瘤臨床已經(jīng)廣泛應(yīng)用，目前業(yè)已獲得卵巢癌和子宮頸癌治療適應(yīng)證。在新診斷的晚期高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)卵巢癌患者的初始治療、卵巢癌復(fù)發(fā)后治療以及轉(zhuǎn)移性和復(fù)發(fā)性子宮頸癌的治療中療效顯著。貝伐珠單抗多用于聯(lián)合治療，亦可單獨(dú)應(yīng)用。常規(guī)劑量的貝伐珠單抗治療多數(shù),患者能夠耐受，安全可控，但應(yīng)注意觀察和處理高血壓、蛋白尿、出血、血栓等常見(jiàn)不良反應(yīng)，對(duì)少見(jiàn)的腸穿孔不良事件亦應(yīng)高度重視。獲批臨床應(yīng)用的貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥具有藥學(xué)等效性，臨床上可以替代使用。

指南專(zhuān)家組成員：

孔北華 劉繼紅 姜 潔 殷愛(ài)軍 尹如鐵

李小平 李秀琴 李艷芳 李 曉 靳英輝

鄭文新 汪 輝 王建六 張國(guó)楠 梁志清

向 陽(yáng) 謝 幸 馬 丁

指南評(píng)審組成員(以姓氏筆畫(huà)為序)：

馬 丁 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院

王 薇 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

王丹波 遼寧省腫瘤醫(yī)院

王世宣 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院

王建六 北京大學(xué)人民醫(yī)院

王新宇 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院

尹如鐵 四川大學(xué)華西第二醫(yī)院

孔北華 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院

曲芃芃 天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院

向 陽(yáng) 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院

劉開(kāi)江 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院

劉繼紅 中山大學(xué)腫瘤防治中心

李 曉 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院

李小平 北京大學(xué)人民醫(yī)院

李秀琴 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院

楊佳欣 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院

汪 輝 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院

宋 坤 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院

張國(guó)楠 四川省腫瘤醫(yī)院

陳 剛 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院

鄭文新 美國(guó)西南醫(yī)學(xué)中心婦科腫瘤病理科

鄭 虹 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

孟元光 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院

趙 霞 四川大學(xué)華西第二醫(yī)院

哈春芳 寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院

姜 潔 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院

徐叢劍 復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院

殷愛(ài)軍 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院

郭瑞霞 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院

康 山 河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院

梁志清 陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院

程文俊 江蘇省人民醫(yī)院

謝 幸 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院

靳英輝 武漢大學(xué)中南醫(yī)院循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心

臧榮余 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院