張繼偉，王浩，任凱，郭俊，趙子維，馬東岳，郭軍

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院男科，北京 100091)

特發(fā)性弱精子癥是臨床常見病。據(jù)統(tǒng)計(jì)全世界大約有4 850萬(wàn)夫婦(8%～12%)患有不孕不育[1]，約30%～40%男性不育的病因仍然未知，稱為特發(fā)性男性不育[2]，其中特發(fā)性弱精子癥的發(fā)生率為24%～30%[3-4]。隨著世界范圍內(nèi)男性不育癥的不斷增多，特別是2016年我國(guó)全面實(shí)施二孩政策以來(lái)，特發(fā)性弱精子癥受到了臨床醫(yī)生更多關(guān)注，其發(fā)病率增高可能與遺傳學(xué)因素[5]、環(huán)境污染[6]、飲食結(jié)構(gòu)[7]等改變有關(guān)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療特發(fā)性弱精子癥缺乏針對(duì)性病因治療，特發(fā)性弱精子癥是中醫(yī)藥治療臨床優(yōu)勢(shì)病種，已經(jīng)成為臨床研究的熱點(diǎn)。金龜毓麟方為中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院男科經(jīng)驗(yàn)方，本方根據(jù)“腎主生殖”“肝腎同源”“精血互生”思想凝煉而成，臨床應(yīng)用其治療特發(fā)性弱精子癥，取得一定療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、研究對(duì)象

收集2019年12月至2020年12月就診于中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院男科門診的特發(fā)性弱精子癥患者(符合腎虛肝郁證中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn))124例為研究對(duì)象。本研究取得了中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，倫理批號(hào)2019XLA064-3。

男性不育癥西醫(yī)診斷參照《歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)(EAU)男性不育癥指南(2019年版)》[8]男性不育癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)夫妻同居有正常且規(guī)律的性生活(性生活大于2次/月)；(2)未避孕超過(guò)1年；(3)由于男方因素致使女方未能受孕。具備以上3項(xiàng)診斷為男性不育癥。

特發(fā)性弱精子癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：(1)精子濃度≥15×106/ml；(2)進(jìn)行2次或以上精液分析，精子活力中，前向運(yùn)動(dòng)精子(PR)<32%，且PR+非前向運(yùn)動(dòng)精子(NP)<40%；(3)導(dǎo)致弱精子癥的原因不明。具備以上3項(xiàng)診斷為特發(fā)性弱精子癥。

腎虛肝郁證中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]、《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)(證候部分)》[10]及《男性不育癥中西醫(yī)結(jié)合診療指南(試行版)》[11]有關(guān)腎虛肝郁證的辨證標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)由3名以上中醫(yī)高級(jí)職稱專家組指導(dǎo)下擬定。主癥：(1)腰膝酸痛；(2)情志不暢。次癥：(1)遺精；(2)耳鳴；(3)善太息；(4)脅肋脹滿；(5)健忘；(6)盜汗。舌脈：舌質(zhì)紅，苔薄白，脈弦細(xì)。主癥(1)、(2)必具，次癥至少具備2項(xiàng)，結(jié)合舌脈，即可辨證為腎虛肝郁證。參考相關(guān)文獻(xiàn)制定中醫(yī)證候評(píng)分表[10]，根據(jù)癥狀輕重程度主癥分值為0、2、4、6分；次癥分值為0、1、2、3分；各項(xiàng)評(píng)分值總和為中醫(yī)癥候評(píng)分值。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)22周歲≤年齡≤45周歲；(2)符合男性不育癥及特發(fā)性弱精子癥的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)符合腎虛肝郁證中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；(4)充分知情同意后自愿簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)配偶女方因素影響生育者；(2)有染色體異?；蚬Ｗ栊詿o(wú)精子癥而導(dǎo)致不育者；(3)合并有精索靜脈曲張或隱睪疾病者；(4)合并睪丸炎、附睪炎、支原體、衣原體感染等影響精液質(zhì)量的疾病；(5)合并有不射精、逆行射精等性功能障礙者；(6)合并有嚴(yán)重肝腎功能不全、心腦血管疾病、造血系統(tǒng)疾病者；(7)合并有嚴(yán)重精神疾患，伴有神志異常或喪失生活自理能力者；(8)對(duì)試驗(yàn)藥物過(guò)敏者；(9)有長(zhǎng)期吸煙、飲酒等可能影響生育力的不良嗜好；(10)研究前3個(gè)月參加過(guò)其他臨床研究者。符合上述10項(xiàng)任何一項(xiàng)者，即符合排除標(biāo)準(zhǔn)，不納入本研究。

二、研究方法

本研究采用隨機(jī)、對(duì)照的方法進(jìn)行分組設(shè)計(jì)。使用SAS軟件按1∶1的比例生成隨機(jī)數(shù)字表，按隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組(金龜毓麟方組)和對(duì)照組(左卡尼汀口服液組)，每組各62例。

1.研究組治療方案：研究組給予金龜毓麟方治療。本方釆用單味中藥配方顆粒，藥物組成包括制龜甲15 g、郁金12 g、柴胡12 g、熟地黃15 g、鹿角膠6 g、菟絲子10 g、覆盆子10 g、生麥芽12 g、雞血藤10 g、炙甘草6 g。由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院顆粒藥房提供，生產(chǎn)廠家為康仁堂藥業(yè)。服用方法：每日2次，一次1袋，采用100 ml開水沖化，放置30℃～40℃飯后30 min服用。療程為連續(xù)服藥12周，隨訪4周。

2.對(duì)照組治療方案：參考《左卡尼汀在男性不育中臨床應(yīng)用專家共識(shí)(2014版)》[12]對(duì)照藥物選擇左卡尼汀口服液(國(guó)藥準(zhǔn)字H19990372；規(guī)格10 ml∶1 g；東北制藥)。用法：每次10 ml，每日3次，飯后30 min口服。療程同研究組。

3.觀察指標(biāo)：主要療效指標(biāo)：(1)PR；(2)精子總活力(PR+NP)。次要療效指標(biāo)：(1)中醫(yī)證候評(píng)分；(2)精液量；(3)精子濃度；(4)配偶受孕率。安全性指標(biāo)：血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能[谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)]、腎功能[尿素氮(BUN)、肌酐(CREA)]、心電圖。用藥前和觀察完畢后各檢查1次。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、患者一般資料

本研究共納入患者124例，均符合特發(fā)性弱精子癥的納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，且滿足腎虛肝郁證的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)，隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，每組各62例。其中對(duì)照組脫落7例(5例失訪，2例因治療效果不佳自愿退出)，研究組脫落4例(2例失訪，1例因治療效果不佳自愿退出，1例因就診不方便自愿退出)，總脫落率為8.87%。

對(duì)照組55例和研究組58例納入最終分析。兩組患者間年齡、病程及中醫(yī)證候評(píng)分、精液常規(guī)參數(shù)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者一般資料比較(-±s)

二、治療后主要療效指標(biāo)變化

與治療前比較，對(duì)照組治療4周后PR級(jí)精子、PR+NP級(jí)精子比例的改變無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療8周、12周后PR級(jí)精子、PR+NP級(jí)精子比例顯著改善(P<0.05)。與治療前比較，研究組在治療4周、8周、12周后PR級(jí)精子、PR+NP級(jí)精子比例均顯著改善(P<0.05)(表2)。

治療4周后，兩組間PR級(jí)精子、PR+NP級(jí)精子比例均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療8周、12周后，研究組在提高PR級(jí)精子、PR+NP級(jí)精子比例方面顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)(表2)。

兩組患者在治療8周、12周時(shí)，有配偶自然受孕者；配偶受孕后，該病例自然出組，不再納入統(tǒng)計(jì)分析。

表2 兩組患者治療前后主要療效指標(biāo)比較(-±s)

三、治療后次要療效指標(biāo)變化

與治療前比較，治療4周、8周、12周后，兩組患者精液量、精子濃度均無(wú)顯著改善(P>0.05)。與治療前比較，對(duì)照組治療4周、8周、12周后，中醫(yī)證候評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；與治療前比較，研究組治療4周、8周、12周后可顯著降低中醫(yī)證候評(píng)分(P<0.05)(表3)。

表3 兩組患者治療前后次要療效指標(biāo)比較(-±s)

與治療前比較，對(duì)照組治療8周、12周后主癥評(píng)分顯著減低(P<0.05)，而研究組自治療4周后主癥評(píng)分即顯著降低(P<0.05)，且較對(duì)照組同期降幅更著(P<0.05)(表4)。

表4 兩組患者治療前后中醫(yī)主癥評(píng)分比較(-±s)

與治療前比較，對(duì)照組部分次癥評(píng)分自治療4周后開始降低，治療8周、12周后普遍顯著降低(P<0.05)；研究組自治療4周后次癥評(píng)分即普遍顯著降低(P<0.05)，且降幅顯著優(yōu)于同期對(duì)照組(P<0.05)(表5)。

表5 兩組患者治療前后中醫(yī)次癥評(píng)分變化比較(-±s)

兩組患者在治療及隨訪期間配偶受孕率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表6)。

表6 兩組患者治療后配偶受孕情況比較[n(%)]

四、安全性分析

本研究共發(fā)生7例輕度不良事件，其中研究組發(fā)生4例(2例服藥后輕度胃部不適；1例輕度腹脹；1例牙齦疼痛)，對(duì)照組3例(1例輕度惡心；1例輕度腹脹；1例輕度腹瀉)。以上不良事件均為輕度，不適癥狀在給予指導(dǎo)服用方法后自行緩解，未見不良反應(yīng)。兩組血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能(ALT、AST)和腎功能(BUN、CREA)、心電圖均未見明顯異常。

討 論

特發(fā)性弱精子癥屬于中醫(yī)“不育”“無(wú)子”“艱嗣”“精冷”等范疇，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病屬于本虛標(biāo)實(shí)之證，腎精虧虛為病機(jī)之本，而氣郁、血瘀、痰凝為病機(jī)之標(biāo)，腎虛肝郁為特發(fā)性弱精子癥的基本證型[13]?！端貑?wèn)·上古天真論》云“腎主生殖”，腎開竅于二陰，主生殖，化生天癸，促進(jìn)生殖器官發(fā)育，調(diào)節(jié)生殖機(jī)能，腎精足是充養(yǎng)精室的前提條件，以使精室藏泄有度，精竅開闔有序，精滿外溢故能“有子”。然腎虛又有精氣陰陽(yáng)之別，二者既相互為用又相互制約，任何一方出現(xiàn)問(wèn)題都可致精液質(zhì)量失常，出現(xiàn)特發(fā)性弱精子癥。臨床中以補(bǔ)腎為核心治法治療特發(fā)性弱精子癥較多，如郭軍教授基于“腦-心-腎-精室”軸理論，將腎作為弱精子癥發(fā)病的核心要素，選用鹿角膠、車前子等補(bǔ)中有通，治療精虧血少之不育[14]；徐福松教授臨證常從“補(bǔ)腎”入手，兼顧后天，徐教授認(rèn)為提高精子質(zhì)量不僅要補(bǔ)腎以蘊(yùn)藏“生殖之精”，還要注重補(bǔ)脾以充養(yǎng)“后天之精”，基于此創(chuàng)立聚精散，在提高精子活力方面取得了較好療效[15]。張志杰等[16]認(rèn)為特發(fā)性不育癥中少弱精子癥患者占很大比重，治療上喜用熟地、黃精、龜板膠等以大滋真陰，以助精液產(chǎn)生。

陳士鐸《辨證錄》云：“凡男子不生育有六病”，郁常單獨(dú)為病，也可相兼為病。其中氣郁即為肝郁。隨著人們生活水平的提高，生活壓力、精神壓力亦逐漸增大，往往伴有情志的不暢。受中國(guó)傳統(tǒng)生育思想影響，婚后不育癥容易引起肝氣不舒，氣機(jī)疏泄失常；另外加之現(xiàn)代人熬夜、久坐易導(dǎo)致陰血暗耗，氣滯不暢，日久則成氣血運(yùn)行障礙，導(dǎo)致精室失養(yǎng)，同時(shí)肝郁化火亦可暗耗陰液，損傷精液生化之基礎(chǔ)，影響精子質(zhì)量。如郭軍教授認(rèn)為特發(fā)性弱精子癥實(shí)多于虛，肝失疏泄，氣機(jī)郁滯，瘀血阻絡(luò)而致腎精不足是其關(guān)鍵所在[17]。

生殖之精與“肝腎同源”理論密切相關(guān)，腎為藏精之所，肝為藏血之臟，二者在經(jīng)絡(luò)上相互溝通絡(luò)屬，在陰陽(yáng)氣血方面互藏互用，功能上密切相連，病理上亦息息相關(guān)。二者在男性生殖之精的化生和蓄養(yǎng)方面起到重要作用，若腎精不足可引起肝之陰血不充，導(dǎo)致肝體失養(yǎng)與精室失藏，最終引起肝用失常；若肝氣郁滯則肝血不能順利化生腎精，致腎精、精室虧虛。同樣在腎精過(guò)耗不足以化生肝血時(shí)亦會(huì)導(dǎo)致生殖之精失去濡養(yǎng)。因此，金龜毓麟方以“肝腎同源”理論為基礎(chǔ)，以補(bǔ)腎疏肝為治法治療精子活力低下。金龜毓麟方以補(bǔ)腎疏肝通絡(luò)為治法，在藥物組成方面剛?cè)嵯酀?jì)，寒溫并用，全方整體上相對(duì)平和，適用于不育患者的長(zhǎng)療程治療。腎虛、肝郁在特發(fā)性弱精子癥的發(fā)病中較為常見，補(bǔ)腎疏肝法亦得到眾多醫(yī)者的重視與運(yùn)用，效果顯著[13，18]。崔云教授言本病病因病機(jī)復(fù)雜，應(yīng)始終堅(jiān)持從肝腎立論，基于精室藏瀉兼?zhèn)?，以通為用的生理特性，在疏肝化瘀通絡(luò)的同時(shí)酌加補(bǔ)腎生精之品，恐單純通利，精室瀉而不藏，最終無(wú)精可藏之弊，且善用平和之生麥芽，順肝之性[19]。此外，腎虛肝郁乃復(fù)合證型，其治法為補(bǔ)腎疏肝無(wú)疑，然肝郁者，肝氣盛可郁，肝氣、肝陽(yáng)虛綏亦可致郁；腎弱者，又可分精、氣、陰、陽(yáng)之別，臨床中需明辨病因病機(jī)，不可一概冒用疏肝、補(bǔ)腎之法，且用藥上亦需多變，根據(jù)疾病之虛實(shí)，脈之有力無(wú)力，靈活應(yīng)用相關(guān)藥物配伍。

金龜毓麟方為中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院男科經(jīng)驗(yàn)方，君藥制龜甲血肉有情之品，咸寒入腎，大滋真陰，《本草求真》記載龜甲可“補(bǔ)水以通心陰”，其滋補(bǔ)陰血作用較好[20]。郁金辛香不烈善于疏肝行氣，《本草備要》中敘述為“行氣、解郁……破瘀”，研究提示郁金疏肝解郁主要通過(guò)γ-氨基丁酸信號(hào)突觸等信號(hào)通路發(fā)揮作用[21]，在本方中與制龜甲共為君藥。柴胡疏肝解郁，研究表明柴胡皂苷在抗抑郁方面具較好作用[22]；熟地味厚善于滋陰填精，提取成份具有增強(qiáng)免疫、抗氧化等功效[23]；少量鹿角膠填精血，陽(yáng)中求陰，岳甫嘉種子方中鹿角膠的配伍應(yīng)用靈活寓“柔劑陽(yáng)藥”[24]；覆盆子補(bǔ)肝腎之陰且味酸有一定收澀之性，可有助于“腎主閉藏”之特性，覆盆子活性成分可提高精子活力[25]；菟絲子補(bǔ)益腎氣，菟絲子黃酮可預(yù)防氧化應(yīng)激引起的生精細(xì)胞損傷[26]，降低少弱精子癥大鼠睪丸組織中粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)表達(dá)[27]以改善精子質(zhì)量，以上諸藥共為臣藥。生麥芽健脾行氣之品以助脾運(yùn)，提取物改善大鼠激素水平[28]；不育癥多病程較久，“久病多瘀”，雞血藤補(bǔ)血活血，具有雙向調(diào)節(jié)酪氨酸酶、抗氧化等功效[29]。炙甘草為使，調(diào)和諸藥，為使藥，可調(diào)節(jié)Nrf2/ARE或NF-κB等途徑，起到抗氧化作用[30]。

綜上所述，金龜毓麟方治療4周、8周、12周后可明顯提高腎虛肝郁型特發(fā)性弱精子癥患者PR級(jí)、PR+NP級(jí)精子比例；治療8周、12周后金龜毓麟方在提高PR級(jí)及PR+NP級(jí)精子比例方面療效優(yōu)于左卡尼汀口服液；在治療4周、8周、12周后，金龜毓麟方可顯著降低特發(fā)性弱精子癥腎虛肝郁型中醫(yī)證候評(píng)分，且優(yōu)于左卡尼汀口服液。金龜毓麟方治療特發(fā)性弱精子癥(腎虛肝郁型)未見明顯不良反應(yīng)，安全性較好，值得在臨床推廣。