李 茜，王麗竹，朱祎容，邵 清，向 艷，郭晶晶

浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院，浙江杭州 310009

重癥監(jiān)護病房(intensive care unit，ICU)是集中收治急危重癥患者的場所，隨著有創(chuàng)操作、檢查治療、廣譜抗菌藥物等的廣泛使用，多重耐藥菌(multi-drug resistance organisms，MDRO)不斷增長[1]。由MDRO引起的醫(yī)療相關性感染，如菌血癥、肺部感染等，導致住院時間延長、護理成本增高，不利于患者預后，甚至引起患者死亡或醫(yī)院感染的暴發(fā)流行。因此，對ICU患者MDRO感染的預防及控制較為重要[2-3]。本研究基于數(shù)據(jù)挖掘技術，提取有效醫(yī)療數(shù)據(jù)，通過Logistic回歸分析ICU患者感染MDRO的危險因素并構建預測模型，繪制列線圖，幫助早期篩查高風險患者，及早進行干預，從而降低ICU患者MDRO感染率，并減少患者醫(yī)療費用及科室管理成本。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究選取2017年10月至2019年4月所有入住ICU的MDRO感染患者共606例，并按照1∶1比例隨機選取同時期內非MDRO感染患者，共1 212例患者作為建模組；另外收集2019年 5月入住綜合ICU的265例患者作為驗證組。納入標準：入住ICU時間≥48 h；年齡≥18周歲。排除標準：入科時已是MDRO感染患者；病例數(shù)據(jù)有缺失；MDRO定植患者。MDRO醫(yī)院感染需首先符合《醫(yī)院感染診斷標準(試行)》的規(guī)定，同時其病原學診斷是MDRO感染(MDRO感染是指檢出MDRO且經(jīng)醫(yī)院感染管理科及臨床醫(yī)生判斷后排除定植或標本污染)。由感染監(jiān)測軟件信息提示，臨床醫(yī)生作出判斷，醫(yī)院感染管理科專人審核。對于符合納入標準，在入組時間段多次發(fā)生MDRO感染的患者，只分析其首次感染。本研究已獲倫理委員會批準，審批號：2020倫審研第(455)號。根據(jù)建模樣本量要求為自變量的10倍，本研究納入變量21個，考慮20%的資料流失率，計算所需樣本量至少為252例。

1.2 研究方法

1.2.1資料收集

基于文獻回顧，提出可能對因變量有影響的自變量共21個，包括患者一般資料(性別、年齡、入院方式、手術等)、醫(yī)源性因素(機械通氣>3 d、導尿管留置>5 d、動脈導管留置>2 d等)、患者自身相關因素(是否并發(fā)惡性腫瘤、高血壓、糖尿病等)及醫(yī)院感染結局，共4個方面。

1.2.2質量控制

由兩名研究者通過醫(yī)院感染系統(tǒng)導出MDRO感染病例；通過微生物實驗室系統(tǒng)導出同時期內非MDRO感染病例。通過電子信息平臺進入病歷系統(tǒng)，查閱患者電子病歷及相關資料，雙人核對，確認無誤后進行基本數(shù)據(jù)Excel錄入。對不符合納入標準或符合納入標準而臨床資料中有缺失變量的病例，雙人核對后剔除。

1.2.3統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0及Stata 15.0軟件進行統(tǒng)計分析。呈正態(tài)分布的連續(xù)變量資料采用均數(shù)±標準差表示，非正態(tài)分布的連續(xù)變量資料采用中位數(shù)(四分位數(shù))表示；分類變量資料的描述采用頻數(shù)(百分比)表示；正態(tài)分布的連續(xù)變量資料兩樣本均數(shù)的比較采用t檢驗，非正態(tài)分布的連續(xù)變量資料兩獨立樣本的比較采用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗；兩組分類變量資料的比較采用x2檢驗或Fisher精確檢驗；對具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)的單因素作為自變量，進行基于最大似然比的逐步回歸法的多因素Logistic回歸分析及預測模型建立，并繪制列線圖進行模型量化；繪制Calibration圖及受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic cure,簡稱ROC曲線)評估模型預測效果。

2 結果

2.1 MDRO感染影響因素單因素分析

2017年10月至2019年4月所有入住ICU未發(fā)生MDRO感染的患者為8 134例，發(fā)生MDRO感染的患者有606例，ICU患者MDRO感染率為6.93%。1 212例建模組患者中男754例、女458例；年齡20～92歲，平均(58.00±16.11)歲；入院主診斷呼吸系統(tǒng)疾病253例、神經(jīng)系統(tǒng)疾病246例、心血管系統(tǒng)疾病178例、消化系統(tǒng)疾病167例、多發(fā)傷燒傷163例、骨科系統(tǒng)疾病85例、其他疾病120例。單因素分析結果顯示，在納入的21個因素中有11個因素具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 MDRO感染影響因素單因素分析

表1(續(xù))

2.2 MDRO感染影響因素多因素分析及預測模型構建

將上述單因素分析中有統(tǒng)計學意義的預測因素作為自變量，以是否發(fā)生MDRO 感染作為因變量(1=MDRO感染，0=非MDRO感染)進行Logistic回歸分析，自變量賦值見表2。Logistic回歸分析結果顯示：入院方式、手術、抗生素使用>4 d、使用糖皮質激素、原發(fā)性肺部感染、低蛋白血癥為ICU患者MDRO感染的獨立危險因素，見表3。Logistic回歸方程：LogitP=-3.252+1.859X1+1.219X2+0.335X3+0.738X4+1.924X5+0.325X6，并將此模型繪制成列線圖，見圖1。使用方法：首先對每個入選變量的不同的取值通過垂直線在評分標尺上獲得相應的分值，然后將所有變量所對應的分值相加取得總分，最后通過總分垂直在預測線上得到相應的預測風險值。

圖1 MDRO感染風險預測列線圖

2.3 Logistic回歸模型評價

模型校準度評價：Calibration圖示校準曲線與參考線吻合良好，見圖2。模型判別能力檢驗：采用ROC曲線檢驗判別模型，測得曲線下面積為0.849，95%CI：0.827～0.871，P<0.001，認為此模型判別效果良好，靈敏度為85.8%，特異度為71.6%，約登指數(shù)為0.574，所對應的最佳臨界值為0.465。依據(jù)本預測模型公式，LogitP≥0.465時，認為ICU患者可能會發(fā)生MDRO感染，見圖3。

圖2 MDRO感染預測模型Calibration校準曲線圖

圖3 MDRO感染預測模型ROC曲線

2.4 模型外部驗證

收集2019年5月入住綜合ICU的265例患者作為研究對象，其中男186例(70.19%)、女79例(29.81%)，年齡18～89歲，平均(57.26±15.94)歲。實際有34例患者感染MDRO，模型判斷為26例，誤判8例，靈敏度為76.47%；實際未感染MDRO患者有231例，模型判斷為192例，誤判39例，特異度為83.12%。模型總正確率為(26+192)/265=82.26%。

3 討論

3.1 建立ICU患者MDRO感染風險預測模型的必要性

MDRO通常通過接觸傳播方式引發(fā)醫(yī)院感染，MDRO感染者、定植者以及受到污染的醫(yī)護人員的手、醫(yī)療設備和醫(yī)院環(huán)境等均可成為傳染源，從而造成患者之間的傳播[4-6]。為了防止MDRO的傳播，醫(yī)院通常采用集束化的策略，如醫(yī)護人員手衛(wèi)生教育、主動病原菌監(jiān)測培養(yǎng)、接觸隔離、環(huán)境消毒和抗生素使用限制等[7-10]。對于醫(yī)院MDRO感染的風險需進行前瞻性的預測，并進行早期控制。通過主動監(jiān)測培養(yǎng)，早期發(fā)現(xiàn)MDRO定植仍是控制MDRO感染的重要措施[10]。但是，從人員配備和患者醫(yī)療費用的角度來看，建議采用有針對性的監(jiān)測而不是廣泛監(jiān)測。因此，構建ICU患者MDRO感染風險預測模型，對個體進行感染風險預測并進行分級，幫助早期篩查高風險患者，針對不同級別制定并實施不同干預計劃，提高醫(yī)護人員感染防控執(zhí)行力，有效調配和利用資源，從而最大限度降低ICU患者MDRO感染率，與此同時減少患者醫(yī)療費用及科室管理成本等。

表2 自變量賦值

表3 MDRO感染危險因素的Logistic回歸分析

3.2 構建的ICU患者MDRO感染風險預測模型具有科學性及實用性

本研究通過數(shù)據(jù)分析構建的ICU患者MDRO感染風險預測模型結果顯示：模型ROC曲線下面積為0.849，95%CI：0.827～0.871，認為此模型區(qū)分MDRO感染與非MDRO感染的準確度較高，即模型的區(qū)分度好；模型校準度曲線與參考線吻合良好，表示模型預測發(fā)生MDRO感染的概率與實際發(fā)生率接近，即模型的校準度好。在外部驗證中顯示，模型的靈敏度為76.47%、特異度為83.12%、總正確率為82.26%。綜合說明本研究構建的模型可以很好地預測ICU患者MDRO感染發(fā)生的風險。為了方便臨床統(tǒng)計分析及醫(yī)護人員使用，本研究將離散型數(shù)值變量轉變?yōu)槎诸愖兞窟M行回歸方程計算。本研究模型中納入的預測因素皆為臨床診療中的客觀數(shù)據(jù)，易于獲取。由于預測模型數(shù)學公式計算復雜繁瑣，本研究基于該模型繪制了可視化的列線圖，操作簡便，便于臨床應用。因此本預測模型具有一定的科學性和實用性。

3.3 ICU患者MDRO感染相關危險因素分析

本研究模型顯示與ICU患者MDRO感染相關的獨立危險因素主要包括入院方式、手術、抗生素使用>4 d、使用糖皮質激素、原發(fā)肺部感染及低蛋白血癥。

3.3.1由急診轉入ICU和手術均會增加MDRO感染風險

本研究顯示由急診轉入ICU的患者MDRO感染風險較他科轉入ICU增加至6.420倍?？赡苡捎诩痹\入院之前患者已在社區(qū)或當?shù)蒯t(yī)院入住多天，住院時間延長，特別是入住ICU時間延長，接觸各類病原微生物的機會增多，暴露于定植菌環(huán)境，感染機會相應增加[11-12]，而他科轉入患者多為術后監(jiān)護轉入，病房住院時間不長，因此較急診入院患者感染風險低。急診入院作為高危因素與國外研究[13]結果相似。此外，本研究中手術患者MDRO感染風險較非手術患者增加至3.385倍。手術等侵入性操作使機體正常的皮膚或黏膜、血管、臟器暴露于外界或可能有微生物侵害的內環(huán)境中，特別是無菌部位受損的狀態(tài)為外界微生物侵入提供了通道和載體，從而增加了MDRO感染風險[14]。因此，應嚴格遵守有創(chuàng)手術和操作的無菌技術原則及相關規(guī)范，盡可能地減少侵入性的有創(chuàng)操作。

3.3.2使用糖皮質激素和抗生素使用時間延長會增加MDRO感染風險

糖皮質激素的使用可造成免疫抑制，從而造成繼發(fā)的醫(yī)院內細菌感染，并增加耐藥機會[15]。此外，使用抗生素時間的延長也會增加細菌耐藥機會。ICU患者由于病情危重、免疫力低下、各項有創(chuàng)操作及治療的增加，特別是廣譜抗菌藥物第三代頭孢菌素的廣泛使用，使得細菌在藥物的選擇壓力下產(chǎn)生耐藥基因突變，同時耐藥基因能夠通過轉移耐藥基因元件構成多耐藥基因的復合體，產(chǎn)生多重耐藥[16-17]。規(guī)范臨床抗菌藥物的使用在降低醫(yī)院感染方面起到重要作用。相關研究[18]顯示：遵照指南實施“抗生素管理計劃”，不僅有效降低了廣譜抗生素和抗生素總量的使用，也降低了MDRO及艱難梭菌感染的發(fā)生。

3.3.3原發(fā)性肺部感染和低蛋白血癥會增加MDRO感染風險

本研究結果顯示，原發(fā)性肺部感染的患者MDRO感染風險較其他患者增加至6.847倍。肺部感染會造成患者呼吸道屏障受損，宿主防御能力降低，增加細菌入侵、定植的概率，進一步加重肺部感染。肺部感染的致病原多為細菌，其治療方法主要是使用抗菌藥物，長期廣譜抗菌藥物的使用也使得發(fā)生MDRO感染的風險不斷增加。一項[19]來自于西部地區(qū)10家三級甲等醫(yī)院的研究結果顯示，微生物實驗室分離的5 768株多重耐藥鮑曼不動桿菌有80.97%來自于呼吸道。此外，本研究中低蛋白血癥患者 MDRO感染風險較無低蛋白血癥患者增加至1.383倍。研究[20-22]表明：低蛋白血癥與病毒、細菌和真菌感染的發(fā)生和嚴重程度相關，并可預測非感染性疾病的感染并發(fā)癥及其預后。白蛋白的氧化和分解在抗菌防御及修復過程中起著重要作用，完整的先天性和適應性免疫反應均依賴于白蛋白。研究[23-24]顯示，通過靜脈輸注人血白蛋白可影響先天性和適應性的免疫反應，并產(chǎn)生有益效果。

3.4 本研究的局限性及展望

本研究屬于單中心研究建立的預測模型，下一步應進行本中心以外的數(shù)據(jù)驗證，以修正和完善預測模型。另外本文涉及多個ICU，因內外科疾病、ICU環(huán)境、診療文化等的不同，是否在模型建立時會有所差異，可進一步探究。