李 茜，王麗竹，朱祎容，邵 清，向 艷，郭晶晶

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院，浙江杭州 310009

重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit，ICU)是集中收治急危重癥患者的場所，隨著有創(chuàng)操作、檢查治療、廣譜抗菌藥物等的廣泛使用，多重耐藥菌(multi-drug resistance organisms，MDRO)不斷增長[1]。由MDRO引起的醫(yī)療相關(guān)性感染，如菌血癥、肺部感染等，導(dǎo)致住院時間延長、護(hù)理成本增高，不利于患者預(yù)后，甚至引起患者死亡或醫(yī)院感染的暴發(fā)流行。因此，對ICU患者M(jìn)DRO感染的預(yù)防及控制較為重要[2-3]。本研究基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，提取有效醫(yī)療數(shù)據(jù)，通過Logistic回歸分析ICU患者感染MDRO的危險因素并構(gòu)建預(yù)測模型，繪制列線圖，幫助早期篩查高風(fēng)險患者，及早進(jìn)行干預(yù)，從而降低ICU患者M(jìn)DRO感染率，并減少患者醫(yī)療費用及科室管理成本。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究選取2017年10月至2019年4月所有入住ICU的MDRO感染患者共606例，并按照1∶1比例隨機(jī)選取同時期內(nèi)非MDRO感染患者，共1 212例患者作為建模組；另外收集2019年 5月入住綜合ICU的265例患者作為驗證組。納入標(biāo)準(zhǔn)：入住ICU時間≥48 h；年齡≥18周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：入科時已是MDRO感染患者；病例數(shù)據(jù)有缺失；MDRO定植患者。MDRO醫(yī)院感染需首先符合《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)》的規(guī)定，同時其病原學(xué)診斷是MDRO感染(MDRO感染是指檢出MDRO且經(jīng)醫(yī)院感染管理科及臨床醫(yī)生判斷后排除定植或標(biāo)本污染)。由感染監(jiān)測軟件信息提示，臨床醫(yī)生作出判斷，醫(yī)院感染管理科專人審核。對于符合納入標(biāo)準(zhǔn)，在入組時間段多次發(fā)生MDRO感染的患者，只分析其首次感染。本研究已獲倫理委員會批準(zhǔn)，審批號：2020倫審研第(455)號。根據(jù)建模樣本量要求為自變量的10倍，本研究納入變量21個，考慮20%的資料流失率，計算所需樣本量至少為252例。

1.2 研究方法

1.2.1資料收集

基于文獻(xiàn)回顧，提出可能對因變量有影響的自變量共21個，包括患者一般資料(性別、年齡、入院方式、手術(shù)等)、醫(yī)源性因素(機(jī)械通氣>3 d、導(dǎo)尿管留置>5 d、動脈導(dǎo)管留置>2 d等)、患者自身相關(guān)因素(是否并發(fā)惡性腫瘤、高血壓、糖尿病等)及醫(yī)院感染結(jié)局，共4個方面。

1.2.2質(zhì)量控制

由兩名研究者通過醫(yī)院感染系統(tǒng)導(dǎo)出MDRO感染病例；通過微生物實驗室系統(tǒng)導(dǎo)出同時期內(nèi)非MDRO感染病例。通過電子信息平臺進(jìn)入病歷系統(tǒng)，查閱患者電子病歷及相關(guān)資料，雙人核對，確認(rèn)無誤后進(jìn)行基本數(shù)據(jù)Excel錄入。對不符合納入標(biāo)準(zhǔn)或符合納入標(biāo)準(zhǔn)而臨床資料中有缺失變量的病例，雙人核對后剔除。

1.2.3統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 26.0及Stata 15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。呈正態(tài)分布的連續(xù)變量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布的連續(xù)變量資料采用中位數(shù)(四分位數(shù))表示；分類變量資料的描述采用頻數(shù)(百分比)表示；正態(tài)分布的連續(xù)變量資料兩樣本均數(shù)的比較采用t檢驗，非正態(tài)分布的連續(xù)變量資料兩獨立樣本的比較采用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗；兩組分類變量資料的比較采用x2檢驗或Fisher精確檢驗；對具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)的單因素作為自變量，進(jìn)行基于最大似然比的逐步回歸法的多因素Logistic回歸分析及預(yù)測模型建立，并繪制列線圖進(jìn)行模型量化；繪制Calibration圖及受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic cure,簡稱ROC曲線)評估模型預(yù)測效果。

2 結(jié)果

2.1 MDRO感染影響因素單因素分析

2017年10月至2019年4月所有入住ICU未發(fā)生MDRO感染的患者為8 134例，發(fā)生MDRO感染的患者有606例，ICU患者M(jìn)DRO感染率為6.93%。1 212例建模組患者中男754例、女458例；年齡20～92歲，平均(58.00±16.11)歲；入院主診斷呼吸系統(tǒng)疾病253例、神經(jīng)系統(tǒng)疾病246例、心血管系統(tǒng)疾病178例、消化系統(tǒng)疾病167例、多發(fā)傷燒傷163例、骨科系統(tǒng)疾病85例、其他疾病120例。單因素分析結(jié)果顯示，在納入的21個因素中有11個因素具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 MDRO感染影響因素單因素分析

表1(續(xù))

2.2 MDRO感染影響因素多因素分析及預(yù)測模型構(gòu)建

將上述單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的預(yù)測因素作為自變量，以是否發(fā)生MDRO 感染作為因變量(1=MDRO感染，0=非MDRO感染)進(jìn)行Logistic回歸分析，自變量賦值見表2。Logistic回歸分析結(jié)果顯示：入院方式、手術(shù)、抗生素使用>4 d、使用糖皮質(zhì)激素、原發(fā)性肺部感染、低蛋白血癥為ICU患者M(jìn)DRO感染的獨立危險因素，見表3。Logistic回歸方程：LogitP=-3.252+1.859X1+1.219X2+0.335X3+0.738X4+1.924X5+0.325X6，并將此模型繪制成列線圖，見圖1。使用方法：首先對每個入選變量的不同的取值通過垂直線在評分標(biāo)尺上獲得相應(yīng)的分值，然后將所有變量所對應(yīng)的分值相加取得總分，最后通過總分垂直在預(yù)測線上得到相應(yīng)的預(yù)測風(fēng)險值。

圖1 MDRO感染風(fēng)險預(yù)測列線圖

2.3 Logistic回歸模型評價

模型校準(zhǔn)度評價：Calibration圖示校準(zhǔn)曲線與參考線吻合良好，見圖2。模型判別能力檢驗：采用ROC曲線檢驗判別模型，測得曲線下面積為0.849，95%CI：0.827～0.871，P<0.001，認(rèn)為此模型判別效果良好，靈敏度為85.8%，特異度為71.6%，約登指數(shù)為0.574，所對應(yīng)的最佳臨界值為0.465。依據(jù)本預(yù)測模型公式，LogitP≥0.465時，認(rèn)為ICU患者可能會發(fā)生MDRO感染，見圖3。

圖2 MDRO感染預(yù)測模型Calibration校準(zhǔn)曲線圖

圖3 MDRO感染預(yù)測模型ROC曲線

2.4 模型外部驗證

收集2019年5月入住綜合ICU的265例患者作為研究對象，其中男186例(70.19%)、女79例(29.81%)，年齡18～89歲，平均(57.26±15.94)歲。實際有34例患者感染MDRO，模型判斷為26例，誤判8例，靈敏度為76.47%；實際未感染MDRO患者有231例，模型判斷為192例，誤判39例，特異度為83.12%。模型總正確率為(26+192)/265=82.26%。

3 討論

3.1 建立ICU患者M(jìn)DRO感染風(fēng)險預(yù)測模型的必要性

MDRO通常通過接觸傳播方式引發(fā)醫(yī)院感染，MDRO感染者、定植者以及受到污染的醫(yī)護(hù)人員的手、醫(yī)療設(shè)備和醫(yī)院環(huán)境等均可成為傳染源，從而造成患者之間的傳播[4-6]。為了防止MDRO的傳播，醫(yī)院通常采用集束化的策略，如醫(yī)護(hù)人員手衛(wèi)生教育、主動病原菌監(jiān)測培養(yǎng)、接觸隔離、環(huán)境消毒和抗生素使用限制等[7-10]。對于醫(yī)院MDRO感染的風(fēng)險需進(jìn)行前瞻性的預(yù)測，并進(jìn)行早期控制。通過主動監(jiān)測培養(yǎng)，早期發(fā)現(xiàn)MDRO定植仍是控制MDRO感染的重要措施[10]。但是，從人員配備和患者醫(yī)療費用的角度來看，建議采用有針對性的監(jiān)測而不是廣泛監(jiān)測。因此，構(gòu)建ICU患者M(jìn)DRO感染風(fēng)險預(yù)測模型，對個體進(jìn)行感染風(fēng)險預(yù)測并進(jìn)行分級，幫助早期篩查高風(fēng)險患者，針對不同級別制定并實施不同干預(yù)計劃，提高醫(yī)護(hù)人員感染防控執(zhí)行力，有效調(diào)配和利用資源，從而最大限度降低ICU患者M(jìn)DRO感染率，與此同時減少患者醫(yī)療費用及科室管理成本等。

表2 自變量賦值

表3 MDRO感染危險因素的Logistic回歸分析

3.2 構(gòu)建的ICU患者M(jìn)DRO感染風(fēng)險預(yù)測模型具有科學(xué)性及實用性

本研究通過數(shù)據(jù)分析構(gòu)建的ICU患者M(jìn)DRO感染風(fēng)險預(yù)測模型結(jié)果顯示：模型ROC曲線下面積為0.849，95%CI：0.827～0.871，認(rèn)為此模型區(qū)分MDRO感染與非MDRO感染的準(zhǔn)確度較高，即模型的區(qū)分度好；模型校準(zhǔn)度曲線與參考線吻合良好，表示模型預(yù)測發(fā)生MDRO感染的概率與實際發(fā)生率接近，即模型的校準(zhǔn)度好。在外部驗證中顯示，模型的靈敏度為76.47%、特異度為83.12%、總正確率為82.26%。綜合說明本研究構(gòu)建的模型可以很好地預(yù)測ICU患者M(jìn)DRO感染發(fā)生的風(fēng)險。為了方便臨床統(tǒng)計分析及醫(yī)護(hù)人員使用，本研究將離散型數(shù)值變量轉(zhuǎn)變?yōu)槎诸愖兞窟M(jìn)行回歸方程計算。本研究模型中納入的預(yù)測因素皆為臨床診療中的客觀數(shù)據(jù)，易于獲取。由于預(yù)測模型數(shù)學(xué)公式計算復(fù)雜繁瑣，本研究基于該模型繪制了可視化的列線圖，操作簡便，便于臨床應(yīng)用。因此本預(yù)測模型具有一定的科學(xué)性和實用性。

3.3 ICU患者M(jìn)DRO感染相關(guān)危險因素分析

本研究模型顯示與ICU患者M(jìn)DRO感染相關(guān)的獨立危險因素主要包括入院方式、手術(shù)、抗生素使用>4 d、使用糖皮質(zhì)激素、原發(fā)肺部感染及低蛋白血癥。

3.3.1由急診轉(zhuǎn)入ICU和手術(shù)均會增加MDRO感染風(fēng)險

本研究顯示由急診轉(zhuǎn)入ICU的患者M(jìn)DRO感染風(fēng)險較他科轉(zhuǎn)入ICU增加至6.420倍。可能由于急診入院之前患者已在社區(qū)或當(dāng)?shù)蒯t(yī)院入住多天，住院時間延長，特別是入住ICU時間延長，接觸各類病原微生物的機(jī)會增多，暴露于定植菌環(huán)境，感染機(jī)會相應(yīng)增加[11-12]，而他科轉(zhuǎn)入患者多為術(shù)后監(jiān)護(hù)轉(zhuǎn)入，病房住院時間不長，因此較急診入院患者感染風(fēng)險低。急診入院作為高危因素與國外研究[13]結(jié)果相似。此外，本研究中手術(shù)患者M(jìn)DRO感染風(fēng)險較非手術(shù)患者增加至3.385倍。手術(shù)等侵入性操作使機(jī)體正常的皮膚或黏膜、血管、臟器暴露于外界或可能有微生物侵害的內(nèi)環(huán)境中，特別是無菌部位受損的狀態(tài)為外界微生物侵入提供了通道和載體，從而增加了MDRO感染風(fēng)險[14]。因此，應(yīng)嚴(yán)格遵守有創(chuàng)手術(shù)和操作的無菌技術(shù)原則及相關(guān)規(guī)范，盡可能地減少侵入性的有創(chuàng)操作。

3.3.2使用糖皮質(zhì)激素和抗生素使用時間延長會增加MDRO感染風(fēng)險

糖皮質(zhì)激素的使用可造成免疫抑制，從而造成繼發(fā)的醫(yī)院內(nèi)細(xì)菌感染，并增加耐藥機(jī)會[15]。此外，使用抗生素時間的延長也會增加細(xì)菌耐藥機(jī)會。ICU患者由于病情危重、免疫力低下、各項有創(chuàng)操作及治療的增加，特別是廣譜抗菌藥物第三代頭孢菌素的廣泛使用，使得細(xì)菌在藥物的選擇壓力下產(chǎn)生耐藥基因突變，同時耐藥基因能夠通過轉(zhuǎn)移耐藥基因元件構(gòu)成多耐藥基因的復(fù)合體，產(chǎn)生多重耐藥[16-17]。規(guī)范臨床抗菌藥物的使用在降低醫(yī)院感染方面起到重要作用。相關(guān)研究[18]顯示：遵照指南實施“抗生素管理計劃”，不僅有效降低了廣譜抗生素和抗生素總量的使用，也降低了MDRO及艱難梭菌感染的發(fā)生。

3.3.3原發(fā)性肺部感染和低蛋白血癥會增加MDRO感染風(fēng)險

本研究結(jié)果顯示，原發(fā)性肺部感染的患者M(jìn)DRO感染風(fēng)險較其他患者增加至6.847倍。肺部感染會造成患者呼吸道屏障受損，宿主防御能力降低，增加細(xì)菌入侵、定植的概率，進(jìn)一步加重肺部感染。肺部感染的致病原多為細(xì)菌，其治療方法主要是使用抗菌藥物，長期廣譜抗菌藥物的使用也使得發(fā)生MDRO感染的風(fēng)險不斷增加。一項[19]來自于西部地區(qū)10家三級甲等醫(yī)院的研究結(jié)果顯示，微生物實驗室分離的5 768株多重耐藥鮑曼不動桿菌有80.97%來自于呼吸道。此外，本研究中低蛋白血癥患者 MDRO感染風(fēng)險較無低蛋白血癥患者增加至1.383倍。研究[20-22]表明：低蛋白血癥與病毒、細(xì)菌和真菌感染的發(fā)生和嚴(yán)重程度相關(guān)，并可預(yù)測非感染性疾病的感染并發(fā)癥及其預(yù)后。白蛋白的氧化和分解在抗菌防御及修復(fù)過程中起著重要作用，完整的先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)均依賴于白蛋白。研究[23-24]顯示，通過靜脈輸注人血白蛋白可影響先天性和適應(yīng)性的免疫反應(yīng)，并產(chǎn)生有益效果。

3.4 本研究的局限性及展望

本研究屬于單中心研究建立的預(yù)測模型，下一步應(yīng)進(jìn)行本中心以外的數(shù)據(jù)驗證，以修正和完善預(yù)測模型。另外本文涉及多個ICU，因內(nèi)外科疾病、ICU環(huán)境、診療文化等的不同，是否在模型建立時會有所差異，可進(jìn)一步探究。