徐麗珍，孫彩虹，杜鋒蔚，羅皓蔚，施 慧，殷 鈺，黃麗華

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，浙江杭州 310003

多發(fā)性骨髓瘤是起源于漿細胞的惡性克隆性疾病，能破壞人體造血功能及骨骼、腎臟等系統(tǒng)，愈后不良，好發(fā)于老年人，發(fā)病率逐年增高，占所有惡性腫瘤的1%，占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%，居第二位[1]。以硼替佐米為基礎(chǔ)藥物的聯(lián)合化療可以顯著提高疾病緩解率并延長患者生存期，但其最主要的不良反應(yīng)是引起周圍神經(jīng)病變[2]。研究[3-4]顯示，多發(fā)性骨髓瘤患者化療所致周圍神經(jīng)病變(chemotherapy-induced peripheral neuropathy,CIPN)發(fā)生率為50%～81%,癥狀復(fù)雜多樣，化療結(jié)束后癥狀可持續(xù)存在，影響患者生活質(zhì)量，嚴(yán)重時會導(dǎo)致藥物使用劑量減小、延遲治療甚至停藥[5-7]。當(dāng)前干預(yù)CIPN的方法以營養(yǎng)神經(jīng)和止痛對癥處理為主，但效果局限[8-9]。研究[10]提出，癌癥患者運動(exercise for cancer patients，EXCAP)能有效減輕實體腫瘤患者化療所致的周圍神經(jīng)病變程度，是一種個性化、循序漸進、無需監(jiān)督、低至中等強度的居家有氧聯(lián)合抗阻運動。本研究將EXCAP鍛煉引入多發(fā)性骨髓瘤化療所致周圍神經(jīng)病變患者的管理中，探討該運動方案對血液病患者的實踐效果，以期促進患者康復(fù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

采用便利抽樣法，選取2021年1月至12月,在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院血液科接受以硼替佐米為基礎(chǔ)藥物化療后出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變的多發(fā)性骨髓瘤患者86例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南2020》多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]，并且使用以硼替佐米為基礎(chǔ)藥物的化療方案至少2個周期；使用美國國立癌癥研究所研制的藥物毒性判定標(biāo)準(zhǔn)(National Cancer Institue-Common Toxicity Criteria，NCI-CTC)4.0版評定周圍神經(jīng)病變分級處于2～3級[12]；美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體能分級標(biāo)準(zhǔn)評分0～1分；年齡18～70周歲，同時具備能準(zhǔn)確理解研究者相關(guān)問題的能力；知情同意并自愿加入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：具有明顯精神疾病患者；有嚴(yán)重心肺功能、肝功能不全者，接受血液透析者；有糖尿病病史、靜脈血栓、3個月內(nèi)骨折病史，嚴(yán)重骨質(zhì)疏松、肢體功能活動障礙的患者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：患者未完成EXCAP鍛煉方案的90%。本研究已通過所在醫(yī)院臨床研究倫理委員會倫理審查，批件號：(2021)IIT快審第(110)號。以避免研究對象間相互影響，遵循同期對照原則，按患者收治不同病區(qū)進行分組。

1.2 干預(yù)方法

1.2.1對照組

對患者實施多發(fā)性骨髓瘤化療常規(guī)護理。藥物使用：遵醫(yī)囑口服甲鈷胺片(每片0.5 mg)，每次1片，3次/d；硼替佐米采用皮下注射方式給藥。指導(dǎo)患者自我評估周圍神經(jīng)病變癥狀；給予患者日常生活指導(dǎo)、飲食指導(dǎo)、安全指導(dǎo)，加強心理護理等。

1.2.2試驗組

在對照組的治療和護理基礎(chǔ)上借鑒EXCAP鍛煉方案[10]，根據(jù)多發(fā)性骨髓瘤的疾病特點對訓(xùn)練方案進行修訂并實施。

1.2.2.1 修訂EXCAP鍛煉方案

針對多發(fā)性骨髓瘤患者易發(fā)生骨折的特點，討論分析EXCAP鍛煉處方運動機制。由于CIPN患者可出現(xiàn)下肢麻木無力，為保證運動安全，鍛煉方案中第一部分有氧運動項目不考慮步幅、步速及行走距離，以步數(shù)作為鍛煉指標(biāo)。鍛煉方案的第二部分為使用漸進式彈力帶抗阻訓(xùn)練，首先由康復(fù)醫(yī)學(xué)醫(yī)生正確演示每一個抗阻動作，根據(jù)人體力學(xué)進行分析，剔除了劃船運動、軀體側(cè)彎、深蹲、擴胸這4個對多發(fā)性骨髓瘤患者具有潛在骨折風(fēng)險的動作，初步保留了針對肱二頭肌、肱三頭肌、臀部肌群及下肢肌群所設(shè)定的6個動作清單。運動頻率每周5次，持續(xù)6周作為一個療程。研究者對10例患者進行預(yù)試驗，6周后予以效果評估并根據(jù)患者反饋意見進行第2輪鍛煉方案修訂。新修訂的EXCAP鍛煉方案中第一部分有氧運動仍為步行，鍛煉開始前先測評患者步行基數(shù)，干預(yù)1周后鼓勵患者每周鍛煉日步數(shù)在上周平均數(shù)上遞增10%。第二部分抗阻訓(xùn)練中最終保留坐姿抬腿、坐姿踢腿、坐姿手臂抬舉、立位手臂抬舉4個動作結(jié)合拉伸彈力帶，運動方式、方法、強度見表1?？棺柽\動由康復(fù)醫(yī)學(xué)醫(yī)生正確演示并錄制視頻。

1.2.2.2 實施EXCAP鍛煉方案

發(fā)放運動工具包。每個工具包里含3根不同顏色的彈力帶(每根長1.8 m、寬0.15 m，阻力程度以拉伸1倍長度為參考，按照阻力從小到大排列依次有：紅色3.7磅、綠色4.6磅、藍色5.8磅)、1個計步器、1份運動注意事項宣教單、1份步行記錄清單、1個運動視頻掃描二維碼。研究者指導(dǎo)患者工具包內(nèi)物品使用方法。每周運動5 d，化療日及次日休息，連續(xù)6周為一個鍛煉療程。步行基數(shù)測量方法：干預(yù)正式實施前患者起床后腰間佩戴計步器，連續(xù)4 d記錄日常步數(shù)，再根據(jù)這4 d的平均步數(shù)作為第一周鍛煉日行走的基數(shù)；漸進式抗阻力訓(xùn)練采取4個動作，結(jié)合適合患者力量的彈力帶，一舉一回為一個完整動作，拉伸過程中需保持肌肉緊張感3 s，然后放松3 s，單個動作重復(fù)10～15次，每組動作完成后間歇3 min，一次運動需20～40 min，患者也可根據(jù)自身體力在1 d內(nèi)分次完成。彈力帶阻力大小選擇以患者運動過程中稍微出汗或稍感吃力為宜。囑患者運動時著寬松衣物和防滑鞋，選擇安全的場所，避免人多、空氣差的環(huán)境，抗阻運動選擇在兩餐之間進行，當(dāng)患者出現(xiàn)冒冷汗、頭暈、心慌、胸悶、疼痛等不適立即停止運動，在運動記錄清單上備注并及時聯(lián)系研究者。每周對患者進行2次隨訪，1次為入院化療時，另1次微信或電話詢問患者居家鍛煉情況，確保患者能適應(yīng)每周的運動任務(wù)。

1.3 研究工具

1.3.1一般資料調(diào)查表

通過查閱文獻，研究團隊討論后設(shè)計一般資料調(diào)查表，內(nèi)容包括人口社會學(xué)資料(性別、年齡、職業(yè)狀況、受教育程度等)及疾病相關(guān)資料(化療方案、化療周期、周圍神經(jīng)病變持續(xù)時間等)。

1.3.2NCI-CTC 4.0版[13]

該量表常用于評估化療患者用藥安全性，從感覺神經(jīng)和運動神經(jīng)病變后的癥狀是否造成軀體功能障礙，對日常生活能力的影響兩個維度評估。每個維度從0級(正常)到5級(死亡)描述。周圍神經(jīng)病變程度評判，惡化：神經(jīng)毒性分級上升；無效：神經(jīng)毒性分級未改變；改善：麻木、疼痛、感覺異常等癥狀好轉(zhuǎn)，神經(jīng)毒性分級下降。

1.3.3疼痛數(shù)字評定量表(Numerical Rating Scale，NRS)

NRS為0～10分11個數(shù)字，0分為無痛、1～3分是輕度疼痛(能忍，不影響睡眠)、4～6分是中度疼痛(影響睡眠)、7～10分是重度疼痛。數(shù)字越大，則表示疼痛越明顯。

1.3.4癌癥治療相關(guān)神經(jīng)毒性功能評估量表(Functional Assessment of Cancer Therapy /Gynaecologic Oncology Group-Neurotoxicity Scale，F(xiàn)ACT/GOG-Ntx)[14]

該量表包括感覺、運動、聽覺、功能障礙4個維度(11個條目)，采用Likert 5級評分，從“沒有”到“非常嚴(yán)重”依次記為0～4分，總分為0～44分，得分越高表明CIPN癥狀越嚴(yán)重，對日常生活質(zhì)量的影響也越大，Cronbach’s α系數(shù)為0.82～0.89。

1.3.5匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)

該量表從主觀睡眠質(zhì)量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、使用催眠藥物以及日間功能障礙7個維度評估成年人睡眠質(zhì)量。每個維度得分為0～3分，總分為0～21分，得分越高表示睡眠質(zhì)量越差。0～5分，睡眠質(zhì)量很好；6～10分，睡眠質(zhì)量還行；11～15分，睡眠質(zhì)量一般；16～21分，睡眠質(zhì)量很差。本研究以PSQI評分>7分為臨床界定患者存在睡眠障礙。劉賢臣等[15]進行信效度檢驗發(fā)現(xiàn)，該量表的內(nèi)部一致性α系數(shù)為0.842。

表1 修訂后EXCAP鍛煉方案(第二部分：抗阻運動)

1.4 資料收集方法與質(zhì)量控制措施

由進行統(tǒng)一培訓(xùn)過的研究組內(nèi)專職調(diào)查者收集問卷。其中一般資料調(diào)查量表干預(yù)前收集一次，其他測評工具分別在干預(yù)前和干預(yù)后6周共收集2次。調(diào)查人員對患者進行一對一指導(dǎo)，完成量表填寫時間約為20 min。除NCI-CTC 4.0版由經(jīng)管醫(yī)生評估外，其他調(diào)查表由患者填寫，由于客觀原因無法親自填寫的由調(diào)查者在無誘導(dǎo)情況下為患者閱讀并協(xié)助填寫。量表回收時再次核對患者相關(guān)信息以確保無誤。研究者和調(diào)查者進行雙人核對問卷并分類登記。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 23.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計數(shù)資料(性別、受教育程度、化療方案、CIPN病程等)采用例數(shù)(百分比)描述，組間比較采用x2檢驗。計量資料(年齡,兩組患者之間以及干預(yù)前后的FACT/GOG-Ntx癥狀評分、NRS、PSQI等)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)(四分位間距)描述，對于正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用兩獨立樣本t檢驗；NCI-CTC 4.0版周圍神經(jīng)病變分級屬于非正態(tài)分布，采用Mann-WhitneyU檢驗，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

本研究共納入試驗組和對照組各43例，兩組患者一般資料具有可比性，見表2。

2.2 兩組患者干預(yù)前后NCI-CTC 4.0版周圍神經(jīng)病變程度比較

兩組患者干預(yù)前后周圍神經(jīng)病變程度比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表2 兩組患者一般資料比較

表2(續(xù))

表3 兩組患者干預(yù)前后NCI-CTC 4.0版程度比較 例(%)

2.3 兩組患者干預(yù)后NRS評分比較

兩組患者干預(yù)前后神經(jīng)疼痛NRS評分及干預(yù)差值比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組干預(yù)前后NRS評分比較

2.4 兩組患者干預(yù)前后CIPN的癥狀比較

兩組患者干預(yù)前后FACT/GOG-Ntx總分、維度得分及干預(yù)差值比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

2.5 兩組患者干預(yù)前后睡眠狀態(tài)比較

兩組患者干預(yù)前后PSQI總分、各維度得分及干預(yù)差值比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表6。

表5 兩組患者干預(yù)前后FACT/GOG-Ntx得分比較

表6 兩組患者干預(yù)前后PSQI評分比較

表6(續(xù))

3 討論

3.1 EXCAP鍛煉能減輕多發(fā)性骨髓瘤CIPN癥狀程度

本研究結(jié)果顯示，干預(yù)后試驗組與對照組的FACT/GOG-Ntx總分分別為(5.090±3.450)分、(10.650±3.920)分，t=6.979，P<0.001，試驗組NCI-CTC 4.0程度優(yōu)于對照組(P<0.001)，與黃孟秋[16]在婦科腫瘤CIPN患者中實施運動療法的結(jié)果一致。Kleckner等[10]對170例腫瘤化療患者行6周EXCAP鍛煉后,試驗組四肢麻木刺痛癥狀及雙下肢無力程度比對照組下降，且老年男性患者的獲益感強于其他組別。Streckmann等[17]對30例CIPN患者實施6周，每周2次運動訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)手足麻木癥狀明顯緩解。研究[18-19]證明，運動療法可減輕化療相關(guān)周圍神經(jīng)病變癥狀，降低CIPN的發(fā)生率。多發(fā)性骨髓瘤化療相關(guān)周圍神經(jīng)病變主要原因有：硼替佐米改變神經(jīng)元細胞代謝，造成線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷，抑制神經(jīng)生長因子釋放；沙利度胺抑制毛細血管生成,導(dǎo)致神經(jīng)纖維缺血低氧[20]。EXCAP鍛煉能改善CIPN的可能機制：有氧運動加速血液循環(huán)，清除神經(jīng)毒性，促使神經(jīng)生長因子釋放[21-22]；抗阻運動刺激毛細血管生成，增加末梢循環(huán)中血氧含量，促進受損神經(jīng)纖維再生,提高正常神經(jīng)纖維的代償能力[23]。步行是最常見的有氧運動方式，安全簡單、患者接受度高；使用彈力帶抗阻訓(xùn)練，攜帶方便,鍛煉場地不受限制。此外，本研究發(fā)現(xiàn)患者聽力損害沒有改善，這與化療引起的耳毒性仍以藥物治療為主觀點一致。由于多發(fā)性骨髓瘤患者發(fā)生骨折的風(fēng)險較高，缺乏大樣本量的運動研究，在借鑒國內(nèi)外高質(zhì)量研究基礎(chǔ)上，要嚴(yán)格評估患者身體狀況。本研究中，患者未發(fā)生安全不良事件。

3.2 EXCAP鍛煉能降低多發(fā)性骨髓瘤患者的疼痛水平

本研究結(jié)果顯示，干預(yù)后試驗組與對照組神經(jīng)疼痛NRS評分分別為(1.140±0.970)分、(2.210±0.910)分，t=5.275，P<0.001，與彭玉曉[24]對CIPN患者進行運動研究后效果相似。CIPN患者會出現(xiàn)四肢肢端針刺樣、燒灼樣、蟻爬樣疼痛以及肌肉酸痛等不適[25]。Dhawan等[26]研究，對19例CIPN患者作為試驗組在家中進行中等水平力量和平衡運動訓(xùn)練，每周5 d，每天30 min，持續(xù)10周后評估周圍神經(jīng)疼痛水平，結(jié)果顯示鍛煉能減少化療引起的周圍神經(jīng)疼痛程度。 Kanzawa等[27]研究結(jié)果提示，有氧運動對化療藥物引起的手指鎮(zhèn)痛效果明顯。運動可以減輕機體炎癥反應(yīng)，使機體通過中樞敏化過程，減少神經(jīng)源性疼痛因子的產(chǎn)生和對神經(jīng)根的刺激；血液循環(huán)改善后加速了對致痛化學(xué)介質(zhì)(組織胺類等)的稀釋和迅速排除，緩解或解除疼痛，刺激內(nèi)源性阿片類物質(zhì)及5-羥色胺產(chǎn)生，起到鎮(zhèn)痛作用[28-29]。另外，可能與運動鍛煉轉(zhuǎn)移了患者對疼痛的注意力，減輕其心理緊張、焦慮程度有關(guān)。

3.3 EXCAP鍛煉能提高多發(fā)性骨髓瘤CIPN患者的睡眠質(zhì)量

本研究結(jié)果顯示，試驗組PSQI總分(8.280±2.530)分，明顯低于對照組總分(12.980±3.200)分，t=7.558，P<0.001，與張麗鳳等[30]在老年肺癌化療患者中實施有氧加抗阻運動后的研究結(jié)果相吻合。研究[31-32]指出，多發(fā)性骨髓瘤患者因疾病本身、醫(yī)療費用、焦慮情緒等原因存在睡眠障礙。其他學(xué)者[33-34]也指出，麻木、疼痛等不適癥狀通常會在夜間加劇，引起睡眠困擾。有研究[35-36]顯示，有氧聯(lián)合抗阻運動有利于癌癥患者恢復(fù)睡眠，減輕疼痛，且血液病患者進行中低水平運動后有利于睡眠障礙及癌性疲乏的恢復(fù)。本研究結(jié)果顯示，兩組患者在干預(yù)前均存在較重的睡眠障礙，干預(yù)后試驗組患者睡眠功能和整體生活質(zhì)量優(yōu)于對照組。這表明EXCAP鍛煉能有效改善患者的睡眠狀況，其原因可能是適度的有氧聯(lián)合抗阻運動有效激發(fā)機體主動睡眠機制正?；?，提高荷爾蒙水平，增加夜間睡眠時間；促進機體分泌內(nèi)源性大麻素和內(nèi)啡肽，緩解焦慮緊張狀況[37]。本次研究還發(fā)現(xiàn)，患者經(jīng)過運動干預(yù)后對催眠藥物的依賴程度并未明顯下降，這可能與多發(fā)性骨髓瘤化療方案需要間斷性使用激素，同時本研究中納入的對象口服催眠藥物目的以改善使用激素當(dāng)晚引起失眠為主，與長期依賴催眠藥物患者較少有關(guān)。本研究中，試驗組PSQI總分仍高于常模，后續(xù)研究中需通過延長運動療程觀察效果。