陳曉珠，陳偉萍，陳小平

(廣東省第二中醫(yī)院，廣東 廣州 510095)

卵巢儲備功能減退(diminished ovarian reserve，DOR)是婦科常見病之一，是指在各種因素作用下，卵巢內(nèi)存留的卵泡數(shù)目不足、卵母細(xì)胞質(zhì)量降低，從而導(dǎo)致生殖、生育能力低下，可伴有竇卵泡計數(shù)(antral follicle count，AFC)減少、抗苗勒管激素水平降低、基礎(chǔ)卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)水平升高[1]。研究指出，若干預(yù)不及時，相當(dāng)部分患者會演變?yōu)槁殉补δ茉缢?，?yán)重影響育齡婦女的生活質(zhì)量及身心健康。目前，西醫(yī)治療DOR大多數(shù)以激素方案治療為主，然而激素治療存在治療周期長、個體化療效差異明顯且容易發(fā)生藥物不良反應(yīng)等情況[2]。中醫(yī)學(xué)從調(diào)理臟腑氣血陰陽角度出發(fā)，對DOR患者采用補腎健脾，行氣養(yǎng)血填精的治療，能夠有效改善DOR患者的卵巢功能[3]。復(fù)方左歸膠囊是臨床驗方及院內(nèi)制劑，具有滋補肝腎、活血化瘀的作用，通過探討其對DOR的療效及調(diào)節(jié)卵巢動脈血流和性激素水平的作用，為中醫(yī)藥治療DOR提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用隨機對照平行設(shè)計，選取2020年1月—2021年12月廣東省第二中醫(yī)院婦科收治的60例DOR患者，隨機分為對照組和治療組，每組各30例。對照組年齡25～40歲，平均年齡(33.93±4.10)歲；病程4～20個月，平均病程(11.23±4.40)個月。治療組年齡25～40歲，平均年齡(34.43±3.50)歲；病程5～19個月，平均病程(12.23±4.10)個月。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性(P>0.05)。臨床研究經(jīng)廣東省第二中醫(yī)院倫理審查委員會批準(zhǔn)通過。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《實用婦科內(nèi)分泌學(xué)》[4]制定：(1)年齡18～40歲。(2)患者有正常的月經(jīng)及生育史，然后突然出現(xiàn)月經(jīng)稀少，甚至閉經(jīng)。(3)月經(jīng)第2～5 d查血清FSH：10IU/L

中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]腎虛證：精神萎靡，腰膝酸軟，發(fā)槁齒搖，頭暈健忘，耳鳴耳聾，面色晄白或黧黑，月經(jīng)淋漓不盡或量少，甚至閉經(jīng)，性欲減退或亢進(jìn)，或畏寒肢冷或五心煩熱，自汗或盜汗，夜尿頻多，下肢浮腫，失眠，舌質(zhì)紅、少津，少苔、無苔，脈細(xì)數(shù)或舌質(zhì)淡苔白，脈沉遲。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者。(2)年齡18～40歲。(3)患者知情同意并簽署同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)不符合上述診斷者。(2)3個月內(nèi)應(yīng)用激素類藥物治療者。(3)雙側(cè)卵巢或單側(cè)卵巢切除引起的卵巢儲備功能減退。(4)合并心腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病、精神病患者。(5)患有腫瘤或傳染性疾病者。(6)原因不明的陰道出血未治愈者及子宮內(nèi)膜增生患者。(7)正在參與其他試驗者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 月經(jīng)第5 d開始予戊酸雌二醇(拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，國藥準(zhǔn)字J20171038，規(guī)格：1 mg)1 mg，每日1次，連續(xù)服用21 d，服用戊酸雌二醇的第11 d予服用黃體酮膠丸((浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，國藥準(zhǔn)字H20040982，規(guī)格：100 mg)100 mg，每日2次，連續(xù)服用10 d。連續(xù)治療3個月。

1.5.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上，于月經(jīng)第5 d開始服用復(fù)方左歸膠囊(廣州一方藥業(yè)制備，處方藥物組成：熟地黃、山萸肉、山藥、女貞子、旱蓮草、淫羊藿、菟絲子、續(xù)斷)，每次4粒，每天3次，連續(xù)治療3個月。

1.6 觀察指標(biāo) (1)彩色多普勒超聲指標(biāo)：月經(jīng)來潮第2～5 d進(jìn)行經(jīng)陰道彩超檢查并記錄治療前后的卵巢體積(OV)、卵巢基礎(chǔ)竇卵泡(AFC)、子宮內(nèi)膜厚度及其動脈阻力指數(shù)(RI值)、搏動指數(shù)(PI值)。(2)血清治療激素水平：月經(jīng)來潮第 2～5 d抽取靜脈血，記錄治療前后卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)的水平。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]、《中華婦產(chǎn)科學(xué)》[6]進(jìn)行判定，治愈：治療后月經(jīng)周期、經(jīng)量恢復(fù)正常，不孕者妊娠成功，各種臨床癥狀完全消失，中醫(yī)證候積分減少≥90%；顯效：治療后各種臨床癥狀基本消失，激素水平基本恢復(fù)正常，月經(jīng)月經(jīng)周期、經(jīng)量明顯改善，中醫(yī)證候積分減少≥70%；有效：治療后各種臨床癥狀有所改善，激素水平、月經(jīng)周期、經(jīng)量有所改善，中醫(yī)證候積分減少≥30%；無效：治療后各種臨床癥狀未見明顯改善，激素水平、月經(jīng)周期、經(jīng)量均未顯著改變，中醫(yī)證候積分減少<30%，甚至有所增加。總有效率=(治愈+顯效+有效)÷總例數(shù)×100%。中醫(yī)證候積分根據(jù)患者病情的嚴(yán)重程度主癥0～6分，次癥0～3分進(jìn)行積分，主癥積分得分+次癥積分得分=中醫(yī)證候積分。同時觀察2組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，計算不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后平均卵巢體積、竇卵泡計數(shù)、子宮內(nèi)膜厚度比較 治療前，2組患者的平均卵巢體積、竇卵泡計數(shù)、子宮內(nèi)膜厚度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組患者的平均卵巢體積、竇卵泡計數(shù)、子宮內(nèi)膜厚度均增加，與治療前相比，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后，治療組的平均卵巢體積、竇卵泡計數(shù)、子宮內(nèi)膜厚度均明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者平均卵巢體積、竇卵泡計數(shù)、子宮內(nèi)膜厚度比較

2.2 2組患者卵巢動脈血流指標(biāo)情況比較 治療前，2組患者的左側(cè)RI、右側(cè)RI、左側(cè)PI、右側(cè)PI比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組患者的左側(cè)RI、右側(cè)RI、左側(cè)PI、右側(cè)PI均降低，與治療前相比，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后，治療組的左側(cè)RI、右側(cè)RI、左側(cè)PI、右側(cè)PI均低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者卵巢動脈血流指標(biāo)情況比較

2.3 2組患者性激素水平情況比較 治療前，2組患者的FSH水平、LH水平、E2水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組患者的FSH水平、LH水平、E2水平均降低，與治療前相比，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后，治療組的FSH水平、LH水平、E2水平均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者性激素水平情況比較

2.4 2組患者臨床療效比較 經(jīng)治療，對照組無效10例，總有效率為66.70%；治療組無效3例，總有效率為9.00%；經(jīng)確切概率法比較，2組總有效率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者臨床療效比較 n(%)

2.5 2組不良反應(yīng)比較 治療期間，對照組中2例患者出現(xiàn)惡心伴嘔吐、2例患者出現(xiàn)頭暈，1例患者出現(xiàn)煩躁失眠，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.70%；治療組中1例患者出現(xiàn)惡心伴嘔吐，1例患者出現(xiàn)惡心無嘔吐，1例患者出現(xiàn)頭暈，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%。經(jīng)確切概率法比較，2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

卵巢儲備功能減退(DOR)多見于育齡期婦女，研究表明DOR在人群中的患病率大約為10%～35%[7]，在40歲以上女性群體的發(fā)病率甚至可能高于50%[8]。由于DOR具有隱匿性和漸變性，目前檢測卵巢儲備功能的方法不夠精確，DOR的實際患病率可能更高[9]。DOR的病因目前尚未完全明確，目前普遍認(rèn)為年齡、基因遺傳、感染與自身免疫疾病、醫(yī)源性損傷、環(huán)境與社會精神心理因素是導(dǎo)致DOR發(fā)病的主要危險因素。大多數(shù)DOR患者會出現(xiàn)不孕或受孕困難、早期流產(chǎn)或反復(fù)流產(chǎn)等生育能力低下情況，同時伴有或者不伴有各種月經(jīng)紊亂、性激素缺乏或波動。由于沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，國內(nèi)外對于DOR的治療缺乏一致的共識，西醫(yī)方面治療往往是醫(yī)生的根據(jù)臨床經(jīng)驗結(jié)合患者病情特點進(jìn)行經(jīng)驗性用藥，但是總體療效情況參差不齊，效果尚無定論。中醫(yī)學(xué)通過辨證論治治療該病，其通過調(diào)節(jié)心腎-子宮軸，改善卵巢儲備功能，提高卵巢反應(yīng)性，增加妊娠機會，從整體上改善患者癥狀，患者滿意度高且無明顯不良反應(yīng)[10]；但仍需要大規(guī)模RCT研究進(jìn)一步提供更多循證依據(jù)。

卵巢儲備功能減退在中醫(yī)學(xué)古籍記載內(nèi)容中無明確的對應(yīng)病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)特點，可將DOR歸屬于“月經(jīng)不調(diào)”、“閉經(jīng)”、“不孕癥”、“血枯”等疾病范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“腎藏精、主生殖”，為先天之本，“腎”在月經(jīng)產(chǎn)生、人體發(fā)育生殖等過程中發(fā)揮主導(dǎo)的作用。人體的氣血精液始發(fā)于腎，腎中精氣旺盛，人體才能正常生長發(fā)育，才能正常完成生殖繁衍。又因“腎為天癸之源”，“經(jīng)水出諸腎”，所以女子二七之后“天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下”方能有子。《黃帝內(nèi)經(jīng)》又云“脾胃乃后天之本、氣血生化之源”，可見脾胃在人體氣血生成、輔助人體生長發(fā)育方面的作用同樣至關(guān)重要。由此可見，倘若腎虛精虧，血?？仗?，脾胃失養(yǎng)，氣血生化乏源，任沖二脈不能充盈，必然會導(dǎo)致天癸不足或早枯，形壞體衰而無子；也就表現(xiàn)出現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所說的“卵巢早衰”的種種癥狀。因此，“脾腎虛弱，天癸不充，沖任不盛”為卵巢儲備功能減退或者卵巢功能障礙的基本病機；治療上應(yīng)當(dāng)補腎健脾，行氣養(yǎng)血填精，可以使用坤泰膠囊、左歸丸、滋腎育胎丸等藥物，而且相關(guān)研究已經(jīng)表明這些藥物能夠有效地改善DOR患者的卵巢功能且不良反應(yīng)少[3，9]。

本研究在常規(guī)西藥治療(戊酸雌二醇+黃體酮膠丸)的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用復(fù)方左歸膠囊進(jìn)行治療。復(fù)方左歸膠囊為本院謝波教授根據(jù)“陰中求陽，陽中求陰”理論改良的經(jīng)驗方，已經(jīng)發(fā)展成為本院院內(nèi)制劑；其主要組成藥物包括：熟地黃、山萸肉、山藥、女貞子、旱蓮草、淫羊藿、菟絲子、續(xù)斷等。方中熟地黃、菟絲子共為君藥，起到滋補腎陰、養(yǎng)肝明目、填精益髓的作用；而且現(xiàn)代藥理研究表明熟地黃能夠調(diào)節(jié)機體免疫功能[11]，菟絲子能提高卵巢早衰(POF)大鼠的卵巢重量和卵泡數(shù)量[12]。山萸肉、女貞子、續(xù)斷三者合用共為臣藥，共奏滋補肝腎澀精氣，活血化瘀強筋骨之功，使得補益而不滯膩、行血而不破氣。又佐以淫羊藿補腎溫陽、山藥補氣健脾以防滋膩阻礙氣機，旱蓮草滋補收斂，使得補而不膩、行而有收。諸藥合用，使陰得陽升而泉源不竭，陽得陰助而生化無窮，共奏補益肝腎健脾、活血化瘀助孕之功。

本次研究通過彩色多普勒超聲結(jié)合血清性激素評價復(fù)方左歸膠囊的有效性，研究結(jié)果提示，治療組的總體有效率為90%，遠(yuǎn)高于對照組的66.7%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，說明在西藥治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用復(fù)方左歸膠囊能夠有效地改善患者的臨床癥狀及中醫(yī)證候情況；而且2組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明復(fù)方左歸膠囊應(yīng)用具有安全性。這與紀(jì)珮等[13]人的研究結(jié)果是一致的。經(jīng)陰道彩色多普勒超聲檢測方便且成本低，觀察AFC、OV能較好地評估女性卵巢儲備功能，其準(zhǔn)確性較高；而且還能評估疾病的嚴(yán)重程度，具有較高臨床應(yīng)用價值[14]。本研究通過彩色多普勒超聲檢查對2組患者治療前后卵巢功能進(jìn)行評估發(fā)現(xiàn)，2組患者治療后平均卵巢體積(OV)、竇卵泡計數(shù)(AFC)、子宮內(nèi)膜厚度均較治療前有所增加，而且治療組與對照組相比，增幅更加明顯，說明復(fù)方左歸膠囊能顯著提高療效，既往研究也證實了復(fù)方左歸膠囊能更好地促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)[15]。DOR或者卵巢早衰患者的血流較差，卵巢間質(zhì)血管網(wǎng)減少，血供降低，阻力增大，且病情越嚴(yán)重，異常幅度越大[16]。本研究中，2組治療后雙側(cè)RI及PI值均較治療前降低，組間比較發(fā)現(xiàn)治療組降幅更為明顯(P<0.05)，說明復(fù)方左歸膠囊能有效改善卵巢動脈血流情況，這可能與其增加卵巢血流灌注有關(guān)。生理狀態(tài)下，如果卵巢功能出現(xiàn)下降，F(xiàn)SH、LH的水平相應(yīng)會升高，但FSH升高出現(xiàn)的時間要比LH要早數(shù)年[17]?；A(chǔ)FSH水平作為評估卵巢儲備功能的重要指標(biāo)，連續(xù)兩個月經(jīng)周期的基礎(chǔ)水平大于或者等于10 IU/L則提示DOR；由于E2水平容易受到藥物、卵巢自身疾病(囊腫或腫瘤)的影響，波動性大，不能單獨作為診斷DOR的指標(biāo)，但是可以聯(lián)合FSH用于篩查DOR[9]。本研究中，治療前2組患者FSH、LH、E2水平處于較高數(shù)值，治療后均有所下降，其中治療組降幅更為明顯，F(xiàn)SH治療后水平均值降到10 IU/L以下，說明西醫(yī)基礎(chǔ)治療聯(lián)合復(fù)方左歸膠囊能顯著改善DOR患者性激素水平。

綜上，本研究認(rèn)為應(yīng)用復(fù)方左歸膠囊治療卵巢儲備功能低下可以有效改善患者卵巢體積、竇卵泡計數(shù)、子宮內(nèi)膜厚度、卵巢動脈血流指標(biāo)和性激素水平情況，有效且安全，值得推廣。但由于本研究納入樣本量相對偏少，今后仍可以進(jìn)一步開展更大樣本量研究或多中心研究繼續(xù)論證。