彭建成，李 俊

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031)

肝豆?fàn)詈俗冃?hepatolenticular degeneration，HLD)是一種常染色體ATP7B基因突變而導(dǎo)致的先天性銅代謝障礙疾病[1]。該病因銅排泄障礙，大量游離的銅在體內(nèi)異常沉積，導(dǎo)致肝臟、腦等臟器損傷[2]，從而產(chǎn)生靜止性、意向性、姿勢性震顫、肢體舞蹈樣動作、手足徐動樣動作等錐體外系癥狀。臨床上首見于肌張力障礙、帕金森綜合征為主要癥狀發(fā)病多在20歲以前，20歲以上者多以震顫癥狀為主。濕熱內(nèi)蘊(yùn)是WD震顫發(fā)病證型的主要之一，患者多因濕熱內(nèi)蘊(yùn)，熱極生風(fēng)，筋脈失養(yǎng)所致。多巴絲肼是臨床上治療震顫的最主要、常用藥物之一。該藥可選擇性地抑制腦外組織及血-腦屏障對左旋多巴的脫羧作用，使紋狀體和下丘腦形成多巴胺，從而起到抗震顫的作用。肝豆靈是由安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院(安徽省中醫(yī)院)腦病研究中心根據(jù)中醫(yī)理法方藥所研制的治療濕熱內(nèi)蘊(yùn)型WD的院內(nèi)制劑，具有清熱解毒祛濕、疏肝利膽、通腑利尿排銅的功效。本文旨在采用肝豆靈聯(lián)合多巴絲肼治療30例WD伴震顫患者，并觀察其臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本項(xiàng)研究病例全部選取于2020年10月—2022年3月就診于安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院的WD伴震顫的患者30例；按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和治療組。對照組15例，男7例女8例；年齡20～50歲，平均(27.56±7.92)歲；病程1個月～36個月，平均病程(25.78±6.80)月。治療組15例中，男8例女7例；年齡20～50歲，平均(27.04±7.63)歲；病程1個月～36個月，平均病程(25.21±6.45)月。2組患者的基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有納入患者都按照要求完成治療，無脫落病例。本項(xiàng)研究符合《赫爾辛基宣言》倫理要求。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡20-50歲。(2)按西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]診斷為WD。(3)診斷中醫(yī)證候?yàn)闈駸醿?nèi)蘊(yùn)型[4]。(4)查體后確診有震顫。(5)近1個月內(nèi)未使用治療震顫的藥物，例如金剛烷胺。(6)患者或監(jiān)護(hù)人知曉并愿意簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)存在精神異常者。(2)妊娠期婦女。(3)對本研究所用藥物過敏者。(4)嚴(yán)重肝腎功能損害的患者(化驗(yàn)指標(biāo)超過3倍以上者)。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組 對照組口服多巴絲肼(上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10930198；藥品規(guī)格：0.25/g片)，每次1片，每日1次?？筛鶕?jù)患者病情增加藥量，但不超過0.75 g/d，治療4周。

1.4.2 治療組 在對照組的基礎(chǔ)上口服肝豆靈片(規(guī)格：0.3 g/片，安徽省中醫(yī)院院內(nèi)制劑，批號：20160110)，每次3～6片，每日3次，治療4周。

1.5 觀察指標(biāo) (1)在患者治療療程開始前后1 d，完成統(tǒng)一Wilson分級量表(UWDRS)、中醫(yī)證候積分。(2)不良反應(yīng)。安全性指標(biāo)：在治療期間對患者進(jìn)組前1 d、治療后第2周、治療后第4周復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能，對于出現(xiàn)的白細(xì)胞減少、胃腸反應(yīng)、皮膚瘙癢、味覺障礙、心律失常等相關(guān)不良反應(yīng)如實(shí)記錄并積極處理，使患者獲益。

1.6 療效標(biāo)準(zhǔn) 分別于治療前及治療后采用統(tǒng)一Wilson分級量表(UWDRS)評估患者震顫癥狀，并以此評估臨床療效。顯效：治療后統(tǒng)一Wilson分級量表(UWDRS)評分較治療前下降大于50%；有效：治療后統(tǒng)一Wilson分級量表(UWDRS)評分較治療前下降20%～50%；無效：治療后統(tǒng)一Wilson分級量表(UWDRS)評分較治療前下降小于20%。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后UWDRS量表評分的比較 結(jié)果顯示：與治療前比較，2組量表積分均下降明顯(P<0.05)；治療后組間比較，治療組量表積分較對照組降低更明顯(P<0.01)。見表1。

表1 2組治療前后UWDRS量表評分比較

2.2 2組患者治療后臨床療效比較 對照組顯效4例，有效6例，無效5例，總有效率66.67%，治療組顯效8例，有效5例，無效2例，總有效率86.67%。治療組臨床療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組臨床療效表比較

2.3 2組治療前后中醫(yī)證候積分 與治療前比較，2組量表積分均下降明顯(P<0.05)；治療后組間比較，治療組量表積分較對照組降低更明顯(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后中醫(yī)證候積分變化比較

2.4 2組不良反應(yīng)比較 治療過程中對照組和治療組不良反應(yīng)的總發(fā)生率分別為6.66%、13.33%，但2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。不良反應(yīng)均在對癥治療后緩解。

3 討論

震顫是腦型WD最常見的癥狀之一，在診斷時有高達(dá)55%的神經(jīng)性WD有震顫癥狀，前期常始見于上肢，逐漸發(fā)展至全身，多表現(xiàn)為靜息性震顫、姿勢性震顫和動作性震顫[5]，和伴有運(yùn)動時的意向性震顫。如果不緩解患者震顫的癥狀，隨著病程逐漸進(jìn)展，震顫越發(fā)嚴(yán)重，對患者的身心、日常生活和工作造成非常巨大的困擾。醫(yī)學(xué)界對WD導(dǎo)致震顫的原因尚有爭論，主流觀點(diǎn)為游離銅廣泛沉積在紋狀體和丘腦。其中紋狀體神經(jīng)元和底丘腦核均活性增強(qiáng)，抑制了基底節(jié)區(qū)的連接環(huán)路，從而抑制了皮質(zhì)區(qū)的運(yùn)動神經(jīng)元導(dǎo)致震顫。WD病由西醫(yī)學(xué)在20世紀(jì)早葉提出，因此中醫(yī)學(xué)中無WD的病名。WD患者臨床癥狀各異，常表現(xiàn)為肢體震顫搖動、肌肉強(qiáng)直、動作扭曲、腹部脹大等，可將其歸于“顫病”“痙病“振掉”“臌脹”等范疇[6]。WD震顫患者多表現(xiàn)為肢體抖動，筋脈攣急，持物不穩(wěn)，因此可歸屬為中醫(yī)的“顫病”。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝風(fēng)內(nèi)動，筋脈失于濡養(yǎng)是WD發(fā)病的基本原因，多由于肝腎虧損，精氣外溢，銅毒積聚全身，無法排出體外，日久損傷脾氣，致脾失健運(yùn)，濕濁內(nèi)生，滋生濕熱，邪熱耗傷津液日久，引動肝風(fēng)，“肝主身之筋膜”，為風(fēng)之木臟，擾動筋脈不寧，失于濡養(yǎng)，故肢體及頭頸震顫搖動，甚至四肢拘急，生活難以自理。本病為銅代謝障礙的遺傳病，因此該病病因?yàn)橄忍旆A賦不足，后天銅毒內(nèi)蘊(yùn)。病機(jī)為痰、瘀、濕、火、風(fēng)之邪壅阻經(jīng)絡(luò)，氣血胃，津液水谷失于輸布導(dǎo)致濕濁內(nèi)生，濕濁蘊(yùn)久而化熱生風(fēng)并易累及肝脾，肝氣不通，日久生濕生熱，進(jìn)一步加重肝腎虧虛，肝陽上亢而化風(fēng)[7]。病程中腦和五臟功能皆有失調(diào)。濕熱之邪在本病中較為常見，對于此證型WD患者治療原則宜清熱解毒祛濕、疏肝利膽、通腑利尿排銅。

對于WD伴震顫患者臨床醫(yī)生常選用的藥物有抗膽堿能、金剛烷胺、DR激動劑和擬多巴胺類等，具體藥物的選擇和使用多根據(jù)臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)判斷，目前并無統(tǒng)一治療意見。面對WD伴震顫患者，本院腦病中心多選擇使用多巴絲肼。多巴絲肼是由左旋多巴和芐絲肼按照4∶1比例調(diào)制的一種復(fù)方藥，對于改善WD患者震顫具有良好效果，但長期使用會導(dǎo)致患者出現(xiàn)心血管不良反應(yīng)、精神障礙、胃腸道反應(yīng)以及不自主運(yùn)動[8]，遠(yuǎn)期效果不佳。我國中醫(yī)藥治療顫震方面歷史悠久，研究表明中藥可緩解西藥治療過程中出現(xiàn)的并發(fā)癥，減輕患者痛苦，并延長疾病進(jìn)展的作用。肝豆靈由安徽省中醫(yī)院腦病中心研制出中藥制劑，該藥具有依從性好、副作用小、療效確切、可長期服藥等優(yōu)點(diǎn)。肝豆靈組方以清熱解毒祛濕、疏肝利膽、通腑利尿排銅為原則，主治濕熱內(nèi)蘊(yùn)證型WD。主要由莪術(shù)、郁金、大黃、姜黃、丹參、黃連、雞血藤等組成，方中郁金芳香疏肝、解郁化濁、清心涼血；姜黃活血行氣；黃連清利濕熱；莪術(shù)活血行氣；丹參、雞血藤活血調(diào)經(jīng)，舒筋活絡(luò)；大黃清熱利濕、化瘀通經(jīng)；諸藥并用，共奏其效。現(xiàn)已有大量研究證實(shí)肝豆靈在治療濕熱內(nèi)蘊(yùn)型WD上療效良好，且副作用低，已大量運(yùn)用于臨床，并根據(jù)患者合并其他癥狀隨證加減，以便達(dá)到更好的治療效果。何望生等[9]研究發(fā)現(xiàn)，肝豆靈能夠降低WD患者血清酶學(xué)及膽紅素指標(biāo)，具有顯著的抗纖維化作用，延緩甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化的進(jìn)展，從而起到改善WD患者震顫等神經(jīng)癥狀。韓輝等[10]研究表明在常規(guī)排銅的基礎(chǔ)上，肝豆靈可發(fā)揮中醫(yī)藥的特色，改善WD患者神經(jīng)功能癥狀，提高治療效率。

統(tǒng)一Wilson分級量表(UWDRS)是由Leinweber等[11]編寫設(shè)計(jì)并首個運(yùn)用于Wilson病臨床癥狀全面評估的半定量量表。統(tǒng)一Wilson分級量表主要由3個部分構(gòu)成：第一部分：對病人的神經(jīng)系統(tǒng)功能進(jìn)行評估；第二部分：對病人的肝臟功能進(jìn)行評估；第三部分：對病人精神癥狀進(jìn)行評估。該量表3部分相關(guān)性較好，各條目之間具有一定的內(nèi)部一致性，能夠較好的評定Wilson病的嚴(yán)重程度及藥物療效，而且具有較好的效度和信度[12]。本研究應(yīng)用該量表能較準(zhǔn)確可靠的反映WD患者震顫的變化情況和臨床療效。濕熱內(nèi)蘊(yùn)型中醫(yī)證候積分可以觀察患者具體癥狀和病情變化，現(xiàn)已大量運(yùn)用在臨床一線。療效評價表顯示對照組和治療組的總有效率分別是66.67%和86.67%，且治療組優(yōu)于對照組(P<0.05)。中醫(yī)證候積分評分在治療后都有降低(P<0.05)，并且治療組低于對照組(P<0.05)。本研究結(jié)果顯示說明肝豆靈聯(lián)合多巴絲肼治療濕熱內(nèi)蘊(yùn)型WD伴震顫患者療效顯著，且療效優(yōu)于多巴絲肼單用，并且能夠有效改善濕熱內(nèi)蘊(yùn)型WD伴震顫患者的中醫(yī)癥狀。對照組和治療組的血常規(guī)、肝腎功能化驗(yàn)指標(biāo)在治療前后較前均無明顯改變，不良反應(yīng)事件結(jié)果也說明肝豆靈聯(lián)合多巴絲肼的使用不會增加治療過程中不良反應(yīng)事件的發(fā)生，用藥更安全。兩種藥物聯(lián)合使用的治療方案，即能增強(qiáng)緩解肢體震顫的療效，又能增加排銅保護(hù)神經(jīng)的功效。

綜上所述，本研究證實(shí)肝豆靈聯(lián)合多巴絲肼治療濕熱內(nèi)蘊(yùn)型WD伴震顫患者的方案，與僅運(yùn)用多巴絲肼治療相比較，具有更好緩解患者肢體震顫和改善中醫(yī)證候的臨床療效，并且更安全。但因本研究樣本人數(shù)較少，尚需更多樣本人數(shù)參與進(jìn)來，以便更好推廣運(yùn)用于臨床，服務(wù)于患者。