崔雅婷，曲艷，霍園，李曉紅

目的 運用網(wǎng)狀meta分析探討血管性帕金森綜合征（vascular parkinsonism，VP）藥物治療的療效及安全性。

方法 計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普中文期刊服務(wù)平臺、PubMed、Web of Science、MEDLINE、Embase、Cochrane Library收錄的VP藥物治療的隨機對照試驗，檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫至2023年1月1日。由兩名研究員獨立進行文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取并對納入的研究進行質(zhì)量評價，應(yīng)用R軟件對數(shù)據(jù)進行網(wǎng)狀meta分析。

結(jié)果 最終納入20項研究，包括丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼、依達(dá)拉奉聯(lián)合多巴絲肼、鹽酸普拉克索聯(lián)合多巴絲肼、單用多巴絲肼4種藥物療法。總體文獻(xiàn)質(zhì)量水平中等。網(wǎng)狀meta分析結(jié)果顯示：①在治療總有效率方面，優(yōu)選概率排名曲線（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）排序結(jié)果顯示，丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼＞依達(dá)拉奉聯(lián)合多巴絲肼＞鹽酸普拉克索聯(lián)合多巴絲肼＞單用多巴絲肼；②在帕金森病統(tǒng)一評分量表（unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS）評分改善方面，SUCRA排序結(jié)果顯示，丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼＞依達(dá)拉奉聯(lián)合多巴絲肼＞鹽酸普拉克索聯(lián)合多巴絲肼＞單用多巴絲肼；③在不良反應(yīng)方面，SUCRA排序結(jié)果顯示，丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼＞單用多巴絲肼＞鹽酸普拉克索聯(lián)合多巴絲肼＞依達(dá)拉奉聯(lián)合多巴絲肼。

結(jié)論 丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼治療VP的有效率最高，對UPDRS評分改善最明顯，且安全性最好，未觀察到有明顯增加不良反應(yīng)的風(fēng)險。但納入的研究方法學(xué)質(zhì)量普遍偏低，故結(jié)論仍待更多大樣本、高質(zhì)量的研究進一步驗證。

血管性帕金森綜合征（vascular parkinsonism，VP）是指由腦血管病引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)進行性變性疾病，主要累及紋狀體-黑質(zhì)結(jié)構(gòu)及其投射到丘腦-皮質(zhì)神經(jīng)纖維、神經(jīng)結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生少動-強直癥狀群、震顫、步態(tài)障礙、下半身綜合征等臨床表現(xiàn)[1]。隨著社會人口老齡化速度的加快，VP的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。目前對VP的治療，多在腦血管病基礎(chǔ)治療上應(yīng)用左旋多巴制劑替代治療，但治療效果不理想。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，左旋多巴制劑聯(lián)合其他藥物對改善VP患者的癥狀具有積極作用[2]，但聯(lián)合藥物治療種類繁雜且療效不一，兩兩之間缺乏直接對比的證據(jù)，故本研究采用網(wǎng)狀meta分析的方法，比較不同藥物聯(lián)合多巴絲肼治療VP的療效差異和安全性，以期為臨床治療VP提供更高等級的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 以“血管性帕金森綜合征”“動脈硬化性帕金森病”“治療”為中文主題詞配合自由詞，采用計算機檢索方式檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普中文期刊服務(wù)平臺數(shù)據(jù)庫，以“Parkinson Disease，Secondary”“treatment”“therapy”“Therapeutic”為英文主題詞配合自由詞“Secondary Parkinson Disease”“Symptomatic Parkinson Disease”“Parkinsonism，Symptomatic”“Symptomatic Parkinsonism”“Secondary Parkinsonism”“Parkinson Disease，Symptomatic”“Parkinsonism，Secondary”“Parkinson Disease，Secondary Vascular”“Secondary Vascular Parkinson Disease”“Atherosclerotic Parkinsonism”“Parkinsonism，Atherosclerotic”“vascular parkinsonism”檢索PubMed、Web of Science、MEDLINE、Embase、Cochrane Library等外文數(shù)據(jù)庫，收集各庫建庫至2023年1月1日期間發(fā)表的關(guān)于藥物治療VP的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）的中英文文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象符合《中國血管性帕金森綜合征診斷與治療專家共識》[3]，或Zijlmans等[4]于2004年提出的VP診斷標(biāo)準(zhǔn)或Winikates血管性帕金森病標(biāo)準(zhǔn)；②研究類型為RCT；③干預(yù)措施：對照組單用多巴絲肼治療，治療組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合1種藥物治療；④結(jié)局指標(biāo)包括臨床有效率、帕金森病統(tǒng)一評分量表（unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS）評分和不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合VP診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，或診斷不明確的患者，或合并精神疾病及其他嚴(yán)重并發(fā)癥的患者。②研究設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)奈墨I(xiàn)。③系統(tǒng)評價、動物實驗、會議或綜述類文獻(xiàn)。④治療組含針灸、中藥制劑、認(rèn)知障礙訓(xùn)練等干預(yù)措施；對照組含多巴胺受體激活劑、自由基清除劑等干預(yù)措施。⑤統(tǒng)計方法不恰當(dāng)，研究數(shù)據(jù)存在明顯錯誤，或試驗過程描述不清楚。

1.4 文獻(xiàn)篩選和提取流程 由兩名研究者依照檢索策略獨立進行文獻(xiàn)檢索，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進行文獻(xiàn)篩選，將文獻(xiàn)檢索結(jié)果導(dǎo)入NoteExpress軟件進行文獻(xiàn)管理，之后再進行數(shù)據(jù)提取。提取數(shù)據(jù)包括納入分析文獻(xiàn)的研究者、文獻(xiàn)發(fā)表年份、病例數(shù)、年齡、病程、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)等。文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取過程中如遇爭議，則通過與第3位研究者協(xié)商解決。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊的偏倚風(fēng)險評價工具對所納入的文獻(xiàn)進行質(zhì)量評估。評價內(nèi)容包含隨機方法的合理使用、隨機分配隱藏的使用、對實施者和受試者施盲、結(jié)局評估盲法的使用、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、研究結(jié)果選擇性報告和其他偏倚7個方面，每個項目分為高偏倚風(fēng)險、低偏倚風(fēng)險或偏倚風(fēng)險不明確。

1.6 數(shù)據(jù)分析 采用RevMan 5.4軟件和R軟件進行統(tǒng)計分析。結(jié)局指標(biāo)為連續(xù)性變量，則采用MD為效應(yīng)量指標(biāo)，結(jié)局指標(biāo)為二分類變量，則采用相對危險度的對數(shù)logRR效應(yīng)量指標(biāo)，并計算其95%CI，若CI不包含0，說明差異有統(tǒng)計學(xué)意義，反之，則差異無統(tǒng)計學(xué)意義。為了確定干預(yù)措施的比較優(yōu)勢，計算優(yōu)選概率排名曲線（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）圖，對每種治療進行排名。通過R軟件的GeMTC程序包調(diào)用基于馬爾可夫鏈-蒙特卡羅算法的JAGS 4.3.0軟件進行貝葉斯網(wǎng)狀meta分析并制圖。證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖兩點間的連線表明兩治療方法存在直接比較證據(jù)，兩點間連線越粗表明相關(guān)研究文獻(xiàn)越多，無連線表明無直接比較證據(jù)。采用漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 依照標(biāo)準(zhǔn)檢索數(shù)據(jù)庫得到相關(guān)文獻(xiàn)1192篇（中國知網(wǎng)289篇、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺386篇、維普中文期刊服務(wù)平臺256篇、PubMed 108篇、Web of Science 1篇、MEDLINE 95篇，Embase 19篇，Cochrane Library 38篇），剔除重復(fù)及排除涉及系統(tǒng)評價、病例報告等的文獻(xiàn)后得到160篇；再通過下載全文，排除研究內(nèi)容不符合的文獻(xiàn)后，最終納入分析的文獻(xiàn)為20篇。文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果Figure 1 Literature retrieval process and results

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 最終納入20項RCT[5-24]，發(fā)表時間為2007—2022年，所納入文獻(xiàn)均為中文。共納入1731例患者，其中治療組881例、對照組850例。其中19篇文獻(xiàn)比較了臨床療效[5-23]，有20篇文獻(xiàn)比較了UPDRS評分[5-24]，10篇文獻(xiàn)涉及單用多巴絲肼、丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼、依達(dá)拉奉聯(lián)合多巴絲肼、鹽酸普拉克索聯(lián)合多巴絲肼均報道了不良反應(yīng)[5-7，10，16-19，23-24]。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Basic features of the included literature

2.3 納入文獻(xiàn)的風(fēng)險偏倚評估 偏倚風(fēng)險評價結(jié)果顯示，納入文獻(xiàn)均為RCT，均采用隨機方法進行分組，其中6篇采用隨機數(shù)字表法，為低偏倚風(fēng)險[6，8，11，18-19，21]，7篇僅描述“隨機分組”，未具體描述實施方法，為偏倚風(fēng)險不明確[9，12-14，16，20，24]，7篇按照治療方式或入院順序分組，為高偏倚風(fēng)險[5，7，10，15，17，22-23]；所有納入文獻(xiàn)均未描述分配隱藏、盲法的實施，故均評價為偏倚風(fēng)險不明確；僅2篇文獻(xiàn)報道失訪或脫落病例[16，21]；所有文獻(xiàn)均未發(fā)現(xiàn)結(jié)局不完整或報道偏倚；未發(fā)現(xiàn)其他偏倚風(fēng)險。偏倚風(fēng)險評估結(jié)果見圖2～圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險評估結(jié)果Figure 2 Results of bias risk assessment

圖3 偏倚風(fēng)險評估結(jié)果Figure 3 Results of bias risk assessment

2.4 meta分析結(jié)果

2.4.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖 根據(jù)單用多巴絲肼、丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼、依達(dá)拉奉聯(lián)合多巴絲肼、鹽酸普拉克索聯(lián)合多巴絲肼4種療法繪成的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖顯示，有11項研究報道了丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼對比單用多巴絲肼的療效；丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼、依達(dá)拉奉聯(lián)合多巴絲肼、鹽酸普拉克索聯(lián)合多巴絲肼之間沒有直接比較證據(jù)（圖4）。

圖4 血管性帕金森綜合征4種藥物療法的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖Figure 4 Evidence network for 4 drug therapies for vascular parkinsonism

2.4.2 臨床有效率分析 共19項研究比較了VP藥物治療的臨床療效[5-23]。網(wǎng)狀meta分析結(jié)果顯示，依達(dá)拉奉聯(lián)合多巴絲肼（logRR=0.23，95%CI0.07～0.41）、丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼（logRR=-0.32，95%CI-0.45～-0.20）的有效率均優(yōu)于單用多巴絲肼；3種聯(lián)合用藥療法兩兩比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（圖5）。治療總有效率的SUCRA排序結(jié)果顯示：丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼（89.72%）＞依達(dá)拉奉聯(lián)合多巴絲肼（61.34%）＞鹽酸普拉克索聯(lián)合多巴絲肼（47.76%）＞單用多巴絲肼（1.18%）。

圖5 血管性帕金森綜合征4種藥物療法有效率的網(wǎng)狀meta分析圖Figure 5 A mesh meta-analysis of the effectiveness of 4 drug therapies for vascular parkinsonism

2.4.3 帕金森病統(tǒng)一評分量表評分分析 共20項研究比較了UPDRS評分[5-24]，其中有3項研究未報道基線UPDRS評分[12，15-16]，故不予納入研究，共納入17項RCT進行網(wǎng)狀meta分析[5-11，13-14，17-24]。網(wǎng)狀meta分析結(jié)果顯示，依達(dá)拉奉聯(lián)合多巴絲肼（MD=-3.90，95%CI-6.19～-1.92）、丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼（MD=12.09，95%CI10.79～13.47）優(yōu)于單用多巴絲肼。3種聯(lián)合用藥療法兩兩比較發(fā)現(xiàn)，丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼優(yōu)于依達(dá)拉奉聯(lián)合多巴絲肼（MD=8.19，95%CI5.60～10.54）和鹽酸普拉克索聯(lián)合多巴絲肼（MD=-11.40，95%CI-13.82～-9.09），依達(dá)拉奉聯(lián)合多巴絲肼優(yōu)于鹽酸普拉克索聯(lián)合多巴絲肼（MD=-3.21，95%CI-6.27～-0.54）（圖6）。UPDRS評分改善的SUCRA排序結(jié)果顯示：丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼（100.00%）＞依達(dá)拉奉聯(lián)合多巴絲肼（66.26%）＞鹽酸普拉克索聯(lián)合多巴絲肼（26.52%）＞單用多巴絲肼（7.23%）。

圖6 血管性帕金森綜合征4種藥物療法UPDRS評分的網(wǎng)狀meta分析圖Figure 6 A mesh meta-analysis of UPDRS scores among 4 drug therapies for vascular parkinsonism

2.4.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 共10項研究報道了不良反應(yīng)[5-7，10，16-19，23-24]。不良反應(yīng)包括頭痛、嗜睡、視幻覺等，所有不良反應(yīng)均未造成嚴(yán)重后果或?qū)е略囼炛兄?。網(wǎng)狀meta分析結(jié)果顯示，單用多巴絲肼不良反應(yīng)發(fā)生率高于丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼（logRR=1.26，95%CI0.02～2.28）（圖7）。降低不良反應(yīng)發(fā)生率的SUCRA排序結(jié)果顯示：丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼（93.55%）＞單用多巴絲肼（40.24%）＞鹽酸普拉克索聯(lián)合多巴絲肼（39.81%）＞依達(dá)拉奉聯(lián)合多巴絲肼（26.41%）。

圖7 血管性帕金森綜合征4種藥物療法不良反應(yīng)發(fā)生率的網(wǎng)狀meta分析圖Figure 7 A mesh meta-analysis of the incidence of adverse reactions of 4 drug therapies for vascular parkinsonism

2.5 不一致性檢驗 本研究所納入文獻(xiàn)皆為兩兩比較，各干預(yù)措施間不存在閉合環(huán)（圖4），因此不需要進行不一致性檢驗來評估直接比較和間接比較結(jié)果間的一致程度。

2.6 敏感性分析及發(fā)表偏倚評估 采用隨機效應(yīng)模型對臨床有效率、UPDRS評分、不良反應(yīng)發(fā)生率再次進行分析，在臨床有效率方面：依達(dá)拉奉聯(lián)合多巴絲肼、丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼的有效率優(yōu)于單用多巴絲肼（圖8）；在UPDRS評分改善方面：依達(dá)拉奉聯(lián)合多巴絲肼、丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼優(yōu)于單用多巴絲肼（圖9）；在不良反應(yīng)方面：單用多巴絲肼不良反應(yīng)發(fā)生率高于丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼（圖10），結(jié)果顯示其研究結(jié)果的方向和顯著性并未改變，說明該研究結(jié)果對不同效應(yīng)量的改變均較穩(wěn)定。依次剔除不同的研究后，對剩下的研究重新進行meta分析，所得結(jié)果與之前的結(jié)果無明顯差異。敏感性分析結(jié)果顯示，本次研究結(jié)果較穩(wěn)定，具有參考價值。以多巴絲肼聯(lián)合其他藥物對比單用多巴絲肼治療VP的臨床療效繪制漏斗圖，以納入研究的RR為橫坐標(biāo)、以SE［log（RR）］為縱坐標(biāo)，結(jié)果顯示大部分?jǐn)?shù)據(jù)點集中在漏斗圖頂部（圖11），表明本研究樣本量大，研究精度高，各研究效應(yīng)值趨近平均效應(yīng)值。

圖8 血管性帕金森綜合征4種藥物療法臨床有效率的森林圖Figure 8 Comparison with forest plot of the clinical response rate of 4 drug therapies for vascular parkinsonism

圖9 血管性帕金森綜合征4種藥物療法UPDRS的森林圖Figure 9 Comparison with forest plot of UPDRS of 4 drug therapies for vascular parkinsonism

圖10 血管性帕金森綜合征4種藥物療法不良反應(yīng)發(fā)生率的森林圖Figure 10 Comparison with forest plot of incidence of adverse reactions of 4 drug therapies for vascular parkinsonism

圖11 偏倚分析漏斗圖Figure 11 Funnel diagram of bias analysis

3 討論

VP與帕金森病在起病形式、病情進展上有明顯差異，病理特征亦不同，VP沒有中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元脫失及路易小體形成，其腦血管的病理特征表現(xiàn)為脂質(zhì)玻璃樣變性，在腦組織的病理特征表現(xiàn)為腔隙、腦白質(zhì)損害及顯著的少突膠質(zhì)細(xì)胞脫失。由于黑質(zhì)紋狀體通路殘存的多巴胺能神經(jīng)元使外源性左旋多巴藥物轉(zhuǎn)換為多巴胺，因此，左旋多巴制劑的藥理作用符合血管病變累及黑質(zhì)紋狀體通路亞型的VP的發(fā)病機制，但不符合伴有腦白質(zhì)病變亞型的發(fā)病機制，這也可能是部分VP患者應(yīng)用左旋多巴制劑療效欠佳的原因[19]。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)多巴絲肼聯(lián)合其他藥物可改善VP患者的臨床癥狀，但聯(lián)合不同藥物療效優(yōu)劣不一，兩兩之間缺乏直接比較的證據(jù)，故本研究采用網(wǎng)狀meta分析的方法對不同藥物聯(lián)合治療VP的相關(guān)療效指標(biāo)進行了比較排序，以期為臨床用藥合理性提供依據(jù)。本研究分析了3種藥物聯(lián)合多巴絲肼在VP中的干預(yù)作用，包括丁苯酞、依達(dá)拉奉、鹽酸普拉克索，并分別從臨床有效率、UPDRS評分及不良反應(yīng)等方面評估其對VP的治療效果。

本研究采用網(wǎng)狀meta分析的方法，共納入了20篇文獻(xiàn)，包含1731例患者。分析顯示：①在治療總有效率方面，丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼＞依達(dá)拉奉聯(lián)合多巴絲肼＞鹽酸普拉克索聯(lián)合多巴絲肼＞單用多巴絲肼。②在UPDRS評分方面，丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼＞依達(dá)拉奉聯(lián)合多巴絲肼＞鹽酸普拉克索聯(lián)合多巴絲肼＞單用多巴絲肼。③在不良反應(yīng)方面，安全性排序：丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼＞單用多巴絲肼＞鹽酸普拉克索聯(lián)合多巴絲肼＞依達(dá)拉奉聯(lián)合多巴絲肼?；谝陨戏治鼋Y(jié)果，丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼治療VP的有效率最高，對UPDRS評分改善最明顯，且安全性最好，未觀察到有明顯增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險。但本研究尚存在以下局限：①由于干預(yù)措施、干預(yù)時間等因素的不同，在外文數(shù)據(jù)庫中未發(fā)現(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，故本研究所納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，病例研究僅限于中國，分析結(jié)果可能存在地域偏差。②納入文獻(xiàn)的病例量均較小，最少的53例，而最多的僅180例，可能影響研究外部的真實性。③納入的文獻(xiàn)均具有不同程度的偏倚風(fēng)險，具體表現(xiàn)為部分文獻(xiàn)未描述隨機方法的實施，所有文獻(xiàn)均未提及盲法的實施，僅2篇文獻(xiàn)有脫落病例報道。④納入的部分研究對患者的基線數(shù)據(jù)報告不夠全面，如未報告患者的年齡、病程和治療前UPDRS評分等方面。所納入的文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量偏低，研究質(zhì)量仍需提高。⑤聯(lián)合用藥之間均為間接比較，無直接比較結(jié)果。上述問題仍有待進一步探討，以期在后續(xù)研究中加以解決。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。