崔雅婷，曲艷，霍園，李曉紅

目的 運用網狀meta分析探討血管性帕金森綜合征（vascular parkinsonism，VP）藥物治療的療效及安全性。

方法 計算機檢索中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普中文期刊服務平臺、PubMed、Web of Science、MEDLINE、Embase、Cochrane Library收錄的VP藥物治療的隨機對照試驗，檢索時限為各數據庫建庫至2023年1月1日。由兩名研究員獨立進行文獻篩選、數據提取并對納入的研究進行質量評價，應用R軟件對數據進行網狀meta分析。

結果 最終納入20項研究，包括丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼、依達拉奉聯(lián)合多巴絲肼、鹽酸普拉克索聯(lián)合多巴絲肼、單用多巴絲肼4種藥物療法?？傮w文獻質量水平中等。網狀meta分析結果顯示：①在治療總有效率方面，優(yōu)選概率排名曲線（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）排序結果顯示，丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼＞依達拉奉聯(lián)合多巴絲肼＞鹽酸普拉克索聯(lián)合多巴絲肼＞單用多巴絲肼；②在帕金森病統(tǒng)一評分量表（unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS）評分改善方面，SUCRA排序結果顯示，丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼＞依達拉奉聯(lián)合多巴絲肼＞鹽酸普拉克索聯(lián)合多巴絲肼＞單用多巴絲肼；③在不良反應方面，SUCRA排序結果顯示，丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼＞單用多巴絲肼＞鹽酸普拉克索聯(lián)合多巴絲肼＞依達拉奉聯(lián)合多巴絲肼。

結論 丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼治療VP的有效率最高，對UPDRS評分改善最明顯，且安全性最好，未觀察到有明顯增加不良反應的風險。但納入的研究方法學質量普遍偏低，故結論仍待更多大樣本、高質量的研究進一步驗證。

血管性帕金森綜合征（vascular parkinsonism，VP）是指由腦血管病引起的中樞神經系統(tǒng)進行性變性疾病，主要累及紋狀體-黑質結構及其投射到丘腦-皮質神經纖維、神經結構，產生少動-強直癥狀群、震顫、步態(tài)障礙、下半身綜合征等臨床表現(xiàn)[1]。隨著社會人口老齡化速度的加快，VP的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。目前對VP的治療，多在腦血管病基礎治療上應用左旋多巴制劑替代治療，但治療效果不理想。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，左旋多巴制劑聯(lián)合其他藥物對改善VP患者的癥狀具有積極作用[2]，但聯(lián)合藥物治療種類繁雜且療效不一，兩兩之間缺乏直接對比的證據，故本研究采用網狀meta分析的方法，比較不同藥物聯(lián)合多巴絲肼治療VP的療效差異和安全性，以期為臨床治療VP提供更高等級的證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 以“血管性帕金森綜合征”“動脈硬化性帕金森病”“治療”為中文主題詞配合自由詞，采用計算機檢索方式檢索中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普中文期刊服務平臺數據庫，以“Parkinson Disease，Secondary”“treatment”“therapy”“Therapeutic”為英文主題詞配合自由詞“Secondary Parkinson Disease”“Symptomatic Parkinson Disease”“Parkinsonism，Symptomatic”“Symptomatic Parkinsonism”“Secondary Parkinsonism”“Parkinson Disease，Symptomatic”“Parkinsonism，Secondary”“Parkinson Disease，Secondary Vascular”“Secondary Vascular Parkinson Disease”“Atherosclerotic Parkinsonism”“Parkinsonism，Atherosclerotic”“vascular parkinsonism”檢索PubMed、Web of Science、MEDLINE、Embase、Cochrane Library等外文數據庫，收集各庫建庫至2023年1月1日期間發(fā)表的關于藥物治療VP的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）的中英文文獻。

1.2 納入標準 ①研究對象符合《中國血管性帕金森綜合征診斷與治療專家共識》[3]，或Zijlmans等[4]于2004年提出的VP診斷標準或Winikates血管性帕金森病標準；②研究類型為RCT；③干預措施：對照組單用多巴絲肼治療，治療組在對照組的基礎上聯(lián)合1種藥物治療；④結局指標包括臨床有效率、帕金森病統(tǒng)一評分量表（unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS）評分和不良反應發(fā)生率。

1.3 排除標準 ①不符合VP診斷標準的患者，或診斷不明確的患者，或合并精神疾病及其他嚴重并發(fā)癥的患者。②研究設計不嚴謹的文獻。③系統(tǒng)評價、動物實驗、會議或綜述類文獻。④治療組含針灸、中藥制劑、認知障礙訓練等干預措施；對照組含多巴胺受體激活劑、自由基清除劑等干預措施。⑤統(tǒng)計方法不恰當，研究數據存在明顯錯誤，或試驗過程描述不清楚。

1.4 文獻篩選和提取流程 由兩名研究者依照檢索策略獨立進行文獻檢索，根據納入及排除標準進行文獻篩選，將文獻檢索結果導入NoteExpress軟件進行文獻管理，之后再進行數據提取。提取數據包括納入分析文獻的研究者、文獻發(fā)表年份、病例數、年齡、病程、干預措施、療程、結局指標等。文獻篩選及數據提取過程中如遇爭議，則通過與第3位研究者協(xié)商解決。

1.5 文獻質量評價 采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊的偏倚風險評價工具對所納入的文獻進行質量評估。評價內容包含隨機方法的合理使用、隨機分配隱藏的使用、對實施者和受試者施盲、結局評估盲法的使用、結局數據的完整性、研究結果選擇性報告和其他偏倚7個方面，每個項目分為高偏倚風險、低偏倚風險或偏倚風險不明確。

1.6 數據分析 采用RevMan 5.4軟件和R軟件進行統(tǒng)計分析。結局指標為連續(xù)性變量，則采用MD為效應量指標，結局指標為二分類變量，則采用相對危險度的對數logRR效應量指標，并計算其95%CI，若CI不包含0，說明差異有統(tǒng)計學意義，反之，則差異無統(tǒng)計學意義。為了確定干預措施的比較優(yōu)勢，計算優(yōu)選概率排名曲線（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）圖，對每種治療進行排名。通過R軟件的GeMTC程序包調用基于馬爾可夫鏈-蒙特卡羅算法的JAGS 4.3.0軟件進行貝葉斯網狀meta分析并制圖。證據網絡圖兩點間的連線表明兩治療方法存在直接比較證據，兩點間連線越粗表明相關研究文獻越多，無連線表明無直接比較證據。采用漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 依照標準檢索數據庫得到相關文獻1192篇（中國知網289篇、萬方數據知識服務平臺386篇、維普中文期刊服務平臺256篇、PubMed 108篇、Web of Science 1篇、MEDLINE 95篇，Embase 19篇，Cochrane Library 38篇），剔除重復及排除涉及系統(tǒng)評價、病例報告等的文獻后得到160篇；再通過下載全文，排除研究內容不符合的文獻后，最終納入分析的文獻為20篇。文獻檢索流程及結果見圖1。

圖1 文獻檢索流程及結果Figure 1 Literature retrieval process and results

2.2 納入文獻的基本特征 最終納入20項RCT[5-24]，發(fā)表時間為2007—2022年，所納入文獻均為中文。共納入1731例患者，其中治療組881例、對照組850例。其中19篇文獻比較了臨床療效[5-23]，有20篇文獻比較了UPDRS評分[5-24]，10篇文獻涉及單用多巴絲肼、丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼、依達拉奉聯(lián)合多巴絲肼、鹽酸普拉克索聯(lián)合多巴絲肼均報道了不良反應[5-7，10，16-19，23-24]。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic features of the included literature

2.3 納入文獻的風險偏倚評估 偏倚風險評價結果顯示，納入文獻均為RCT，均采用隨機方法進行分組，其中6篇采用隨機數字表法，為低偏倚風險[6，8，11，18-19，21]，7篇僅描述“隨機分組”，未具體描述實施方法，為偏倚風險不明確[9，12-14，16，20，24]，7篇按照治療方式或入院順序分組，為高偏倚風險[5，7，10，15，17，22-23]；所有納入文獻均未描述分配隱藏、盲法的實施，故均評價為偏倚風險不明確；僅2篇文獻報道失訪或脫落病例[16，21]；所有文獻均未發(fā)現(xiàn)結局不完整或報道偏倚；未發(fā)現(xiàn)其他偏倚風險。偏倚風險評估結果見圖2～圖3。

圖2 偏倚風險評估結果Figure 2 Results of bias risk assessment

圖3 偏倚風險評估結果Figure 3 Results of bias risk assessment

2.4 meta分析結果

2.4.1 證據網絡圖 根據單用多巴絲肼、丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼、依達拉奉聯(lián)合多巴絲肼、鹽酸普拉克索聯(lián)合多巴絲肼4種療法繪成的證據網絡圖顯示，有11項研究報道了丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼對比單用多巴絲肼的療效；丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼、依達拉奉聯(lián)合多巴絲肼、鹽酸普拉克索聯(lián)合多巴絲肼之間沒有直接比較證據（圖4）。

圖4 血管性帕金森綜合征4種藥物療法的證據網絡圖Figure 4 Evidence network for 4 drug therapies for vascular parkinsonism

2.4.2 臨床有效率分析 共19項研究比較了VP藥物治療的臨床療效[5-23]。網狀meta分析結果顯示，依達拉奉聯(lián)合多巴絲肼（logRR=0.23，95%CI0.07～0.41）、丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼（logRR=-0.32，95%CI-0.45～-0.20）的有效率均優(yōu)于單用多巴絲肼；3種聯(lián)合用藥療法兩兩比較差異無統(tǒng)計學意義（圖5）。治療總有效率的SUCRA排序結果顯示：丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼（89.72%）＞依達拉奉聯(lián)合多巴絲肼（61.34%）＞鹽酸普拉克索聯(lián)合多巴絲肼（47.76%）＞單用多巴絲肼（1.18%）。

圖5 血管性帕金森綜合征4種藥物療法有效率的網狀meta分析圖Figure 5 A mesh meta-analysis of the effectiveness of 4 drug therapies for vascular parkinsonism

2.4.3 帕金森病統(tǒng)一評分量表評分分析 共20項研究比較了UPDRS評分[5-24]，其中有3項研究未報道基線UPDRS評分[12，15-16]，故不予納入研究，共納入17項RCT進行網狀meta分析[5-11，13-14，17-24]。網狀meta分析結果顯示，依達拉奉聯(lián)合多巴絲肼（MD=-3.90，95%CI-6.19～-1.92）、丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼（MD=12.09，95%CI10.79～13.47）優(yōu)于單用多巴絲肼。3種聯(lián)合用藥療法兩兩比較發(fā)現(xiàn)，丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼優(yōu)于依達拉奉聯(lián)合多巴絲肼（MD=8.19，95%CI5.60～10.54）和鹽酸普拉克索聯(lián)合多巴絲肼（MD=-11.40，95%CI-13.82～-9.09），依達拉奉聯(lián)合多巴絲肼優(yōu)于鹽酸普拉克索聯(lián)合多巴絲肼（MD=-3.21，95%CI-6.27～-0.54）（圖6）。UPDRS評分改善的SUCRA排序結果顯示：丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼（100.00%）＞依達拉奉聯(lián)合多巴絲肼（66.26%）＞鹽酸普拉克索聯(lián)合多巴絲肼（26.52%）＞單用多巴絲肼（7.23%）。

圖6 血管性帕金森綜合征4種藥物療法UPDRS評分的網狀meta分析圖Figure 6 A mesh meta-analysis of UPDRS scores among 4 drug therapies for vascular parkinsonism

2.4.4 不良反應發(fā)生率 共10項研究報道了不良反應[5-7，10，16-19，23-24]。不良反應包括頭痛、嗜睡、視幻覺等，所有不良反應均未造成嚴重后果或導致試驗中止。網狀meta分析結果顯示，單用多巴絲肼不良反應發(fā)生率高于丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼（logRR=1.26，95%CI0.02～2.28）（圖7）。降低不良反應發(fā)生率的SUCRA排序結果顯示：丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼（93.55%）＞單用多巴絲肼（40.24%）＞鹽酸普拉克索聯(lián)合多巴絲肼（39.81%）＞依達拉奉聯(lián)合多巴絲肼（26.41%）。

圖7 血管性帕金森綜合征4種藥物療法不良反應發(fā)生率的網狀meta分析圖Figure 7 A mesh meta-analysis of the incidence of adverse reactions of 4 drug therapies for vascular parkinsonism

2.5 不一致性檢驗 本研究所納入文獻皆為兩兩比較，各干預措施間不存在閉合環(huán)（圖4），因此不需要進行不一致性檢驗來評估直接比較和間接比較結果間的一致程度。

2.6 敏感性分析及發(fā)表偏倚評估 采用隨機效應模型對臨床有效率、UPDRS評分、不良反應發(fā)生率再次進行分析，在臨床有效率方面：依達拉奉聯(lián)合多巴絲肼、丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼的有效率優(yōu)于單用多巴絲肼（圖8）；在UPDRS評分改善方面：依達拉奉聯(lián)合多巴絲肼、丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼優(yōu)于單用多巴絲肼（圖9）；在不良反應方面：單用多巴絲肼不良反應發(fā)生率高于丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼（圖10），結果顯示其研究結果的方向和顯著性并未改變，說明該研究結果對不同效應量的改變均較穩(wěn)定。依次剔除不同的研究后，對剩下的研究重新進行meta分析，所得結果與之前的結果無明顯差異。敏感性分析結果顯示，本次研究結果較穩(wěn)定，具有參考價值。以多巴絲肼聯(lián)合其他藥物對比單用多巴絲肼治療VP的臨床療效繪制漏斗圖，以納入研究的RR為橫坐標、以SE［log（RR）］為縱坐標，結果顯示大部分數據點集中在漏斗圖頂部（圖11），表明本研究樣本量大，研究精度高，各研究效應值趨近平均效應值。

圖8 血管性帕金森綜合征4種藥物療法臨床有效率的森林圖Figure 8 Comparison with forest plot of the clinical response rate of 4 drug therapies for vascular parkinsonism

圖9 血管性帕金森綜合征4種藥物療法UPDRS的森林圖Figure 9 Comparison with forest plot of UPDRS of 4 drug therapies for vascular parkinsonism

圖10 血管性帕金森綜合征4種藥物療法不良反應發(fā)生率的森林圖Figure 10 Comparison with forest plot of incidence of adverse reactions of 4 drug therapies for vascular parkinsonism

圖11 偏倚分析漏斗圖Figure 11 Funnel diagram of bias analysis

3 討論

VP與帕金森病在起病形式、病情進展上有明顯差異，病理特征亦不同，VP沒有中腦黑質多巴胺能神經元脫失及路易小體形成，其腦血管的病理特征表現(xiàn)為脂質玻璃樣變性，在腦組織的病理特征表現(xiàn)為腔隙、腦白質損害及顯著的少突膠質細胞脫失。由于黑質紋狀體通路殘存的多巴胺能神經元使外源性左旋多巴藥物轉換為多巴胺，因此，左旋多巴制劑的藥理作用符合血管病變累及黑質紋狀體通路亞型的VP的發(fā)病機制，但不符合伴有腦白質病變亞型的發(fā)病機制，這也可能是部分VP患者應用左旋多巴制劑療效欠佳的原因[19]。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)多巴絲肼聯(lián)合其他藥物可改善VP患者的臨床癥狀，但聯(lián)合不同藥物療效優(yōu)劣不一，兩兩之間缺乏直接比較的證據，故本研究采用網狀meta分析的方法對不同藥物聯(lián)合治療VP的相關療效指標進行了比較排序，以期為臨床用藥合理性提供依據。本研究分析了3種藥物聯(lián)合多巴絲肼在VP中的干預作用，包括丁苯酞、依達拉奉、鹽酸普拉克索，并分別從臨床有效率、UPDRS評分及不良反應等方面評估其對VP的治療效果。

本研究采用網狀meta分析的方法，共納入了20篇文獻，包含1731例患者。分析顯示：①在治療總有效率方面，丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼＞依達拉奉聯(lián)合多巴絲肼＞鹽酸普拉克索聯(lián)合多巴絲肼＞單用多巴絲肼。②在UPDRS評分方面，丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼＞依達拉奉聯(lián)合多巴絲肼＞鹽酸普拉克索聯(lián)合多巴絲肼＞單用多巴絲肼。③在不良反應方面，安全性排序：丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼＞單用多巴絲肼＞鹽酸普拉克索聯(lián)合多巴絲肼＞依達拉奉聯(lián)合多巴絲肼?；谝陨戏治鼋Y果，丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼治療VP的有效率最高，對UPDRS評分改善最明顯，且安全性最好，未觀察到有明顯增加不良反應發(fā)生的風險。但本研究尚存在以下局限：①由于干預措施、干預時間等因素的不同，在外文數據庫中未發(fā)現(xiàn)符合納入標準的文獻，故本研究所納入文獻均為中文文獻，病例研究僅限于中國，分析結果可能存在地域偏差。②納入文獻的病例量均較小，最少的53例，而最多的僅180例，可能影響研究外部的真實性。③納入的文獻均具有不同程度的偏倚風險，具體表現(xiàn)為部分文獻未描述隨機方法的實施，所有文獻均未提及盲法的實施，僅2篇文獻有脫落病例報道。④納入的部分研究對患者的基線數據報告不夠全面，如未報告患者的年齡、病程和治療前UPDRS評分等方面。所納入的文獻方法學質量偏低，研究質量仍需提高。⑤聯(lián)合用藥之間均為間接比較，無直接比較結果。上述問題仍有待進一步探討，以期在后續(xù)研究中加以解決。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。