王驥遠(yuǎn)，譚凌婕，陳清光，陸灝

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 201203

黃芪桂枝五物湯出自《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治》，由桂枝湯去甘草，倍用生姜，加黃芪而成，具益氣溫經(jīng)、和血通痹之功，臨床應(yīng)用廣泛?！夺t(yī)宗金鑒》載“血痹外證，亦身體頑麻，不知痛癢，故曰如風(fēng)痹狀，但不似風(fēng)痹歷關(guān)節(jié)流走疼痛也。主黃芪桂枝五物湯者，調(diào)養(yǎng)營衛(wèi)為本，祛風(fēng)散邪為末也”。說明血痹的疼痛具有麻木、固定的特點(diǎn)，與風(fēng)痹的游走性疼痛不同。臨床上凡氣虛血滯、營衛(wèi)不和之疼痛皆可使用黃芪桂枝五物湯，目前常用于糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）、腦卒中后遺癥、神經(jīng)根型頸椎病等疾病。近年來一些研究表明，黃芪桂枝五物湯中的成分具有抗炎、提高免疫、擴(kuò)血管、鎮(zhèn)痛等作用[1]，對于改善癥狀、提高生活質(zhì)量有積極作用。

文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)通過對大量文獻(xiàn)的研究，分析各要素之間的量效關(guān)系，如處方劑量、相關(guān)疾病等，進(jìn)而對某一領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)進(jìn)行挖掘。目前對于黃芪桂枝五物湯的臨床應(yīng)用非常廣泛，除用于DPN之外，還多用于不寧腿綜合征、腕管綜合征、產(chǎn)后身痛等多系統(tǒng)疾病，但是尚未見針對該處方的定量分析及治療疾病譜的研究，故本研究旨在通過文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法，對黃芪桂枝五物湯的研究熱點(diǎn)、證型、藥物劑量等方面進(jìn)行系統(tǒng)分析，為臨床運(yùn)用提供思路，也為后續(xù)研究提供理論支持。

1 資料和方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

檢索中國知識(shí)資源總庫（CNKI）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、Embase、Cochrane Library，檢索時(shí)間范圍為2000年1月1日-2021年12月31日。中文檢索詞包括“黃芪桂枝五物湯”“臨床研究”“臨床試驗(yàn)”“療效觀察”“臨床觀察”；英 文 檢 索 詞 包 括 “clinical study”“clinical trial”“clinical observation”“huangqi guizhi wuwu decoction”“huangqi guizhi wuwu soup”“huangqi guizhi wuwu tang”。

1.2 文獻(xiàn)篩選

納入標(biāo)準(zhǔn)：①采用黃芪桂枝五物湯及其加減方治療的臨床研究文獻(xiàn)，治療措施可合并針灸、推拿、穴位注射、西藥等；②所選病例診斷明確，療效確切；③處方包含明確的藥物組成及具體劑量。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并使用其他中藥方劑的臨床研究文獻(xiàn)；②會(huì)議報(bào)告、新聞報(bào)道、養(yǎng)生科普、專利類文獻(xiàn)；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④非臨床研究文獻(xiàn)，如綜述、理論探討、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、循證醫(yī)學(xué)類文獻(xiàn)等。

2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索及篩選，若有爭議交由第3名研究者判斷。

1.3 數(shù)據(jù)分析

2名研究者獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)核對，將數(shù)據(jù)導(dǎo)入NoteExpress3.2.0.7軟件并剔除重復(fù)文獻(xiàn)。按照International Classification of Diseases 11th Edition（國際疾病分類第十一次修訂本，ICD-11）[2]、2020年版《中華人民共和國藥典》[3]對名詞術(shù)語進(jìn)行規(guī)范。①證型：統(tǒng)計(jì)文中明確指出的證型。②中藥處方劑量：按照文獻(xiàn)記載的劑量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，包括原方及化裁，并計(jì)算各味藥物劑量的均值及最大、最小值。由于部分文獻(xiàn)中姜棗的劑量使用“片”“個(gè)”等單位，經(jīng)討論后將1個(gè)大棗和1片生姜的單位劑量規(guī)定為2 g。③療程：本研究以周為計(jì)量單位，不足1周時(shí)1～3 d不計(jì)數(shù)，4～6 d按1周計(jì)。

采用VOSviewer1.6.13軟件對納入文獻(xiàn)進(jìn)行可視化分析；采用EndNote9軟件對納入文獻(xiàn)的發(fā)表年份、關(guān)鍵詞、所屬期刊進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并采用Excel對文獻(xiàn)治療的疾病、證型、原方藥物用量、治療時(shí)長和聯(lián)合使用的西藥及其他療法的信息進(jìn)行提取記錄，并統(tǒng)計(jì)分析。

年發(fā)文量一定程度上可反映在某一時(shí)間段內(nèi)學(xué)者對該領(lǐng)域的研究熱度[4]。關(guān)鍵詞是對文獻(xiàn)內(nèi)容的高度概括，利用VOSviewer進(jìn)行關(guān)鍵詞可視化分析，生成文本地圖，可在一定程度上對某領(lǐng)域進(jìn)行概括。圖譜中同一顏色表示同一聚類，形狀大小表示在納入文獻(xiàn)中出現(xiàn)的頻次，越大表示頻次越高，各聚類之間的距離表示關(guān)鍵詞之間的密切程度[5]。設(shè)置頻次＞3的關(guān)鍵詞為高頻關(guān)鍵詞。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

檢索獲得文獻(xiàn)1 256篇，去重434篇，閱讀文題和摘要初篩后排除297篇，閱讀全文復(fù)篩后排除27篇，最終共納入文獻(xiàn)498篇，見圖1。

2.2 年發(fā)文量

2000-2021年黃芪桂枝五物湯臨床研究大致分為3個(gè)階段。①起步階段：2000-2009年發(fā)文量總體呈上升趨勢，但整體發(fā)文量不高，發(fā)文最多的2007年和2009年均為11篇，最少的是2001年，1篇。②穩(wěn)步上升階段：2010-2012年。該階段年均發(fā)文量21篇。③快速上升階段：2013-2021年。該階段發(fā)文量激增，表明黃芪桂枝五物湯的臨床研究受到重視。2021年發(fā)文量略有下降，但仍維持總體較高態(tài)勢，可能與數(shù)據(jù)未完全更新有關(guān)，見圖2。

圖2 2000-2021年黃芪桂枝五物湯臨床研究文獻(xiàn)發(fā)文情況

2.3 關(guān)鍵詞可視化

納入文獻(xiàn)高頻關(guān)鍵詞有118個(gè)，繪制相互關(guān)聯(lián)的關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)見圖3。圖中有30個(gè)核心關(guān)鍵詞節(jié)點(diǎn)。研究熱點(diǎn)涉及“糖尿病周圍神經(jīng)病變”“腦卒中”“神經(jīng)根型頸椎病”“產(chǎn)后身痛”等疾病，關(guān)鍵詞主要有“黃芪桂枝五物湯”“糖尿病周圍神經(jīng)病變”“神經(jīng)根型頸椎病”“中醫(yī)藥療法”“針灸”等，其中，除“黃芪桂枝五物湯”外，排名最高的關(guān)鍵詞分別為“糖尿病周圍神經(jīng)病變”（103次）、“加味黃芪桂枝五物湯”（59次）。

圖3 2000-2021年黃芪桂枝五物湯臨床研究文獻(xiàn)關(guān)鍵詞共現(xiàn)聚類網(wǎng)絡(luò)

對關(guān)鍵詞進(jìn)行共現(xiàn)分析，可根據(jù)不同顏色區(qū)分關(guān)鍵詞隨時(shí)間的變化，見圖4。該圖中2019年以后的關(guān)鍵詞有“神經(jīng)功能”“生活質(zhì)量”“腦卒中”“針灸”等，2017-2018年有“神經(jīng)傳導(dǎo)速度”“甲鈷胺”“氣虛血瘀證”等。由此可見，“神經(jīng)功能”“針灸”“腦卒中”是近年研究熱點(diǎn)。

圖4 2000-2021年黃芪桂枝五物湯臨床研究文獻(xiàn)關(guān)鍵詞共現(xiàn)時(shí)間網(wǎng)絡(luò)

2.4 文獻(xiàn)類型和期刊分布

納入文獻(xiàn)中有15篇碩士學(xué)位論文，無博士學(xué)位論文，其余皆為期刊論文。納入文獻(xiàn)來源期刊144種，其中發(fā)文量最多的是《中醫(yī)臨床研究》（22篇，占4.4%），見表1。

表1 2000-2021年黃芪桂枝五物湯臨床研究文獻(xiàn)來源期刊（發(fā)文量≥10篇）

2.5 疾病種類

使用黃芪桂枝五物湯治療的疾病共有24種。應(yīng)用最多的疾病是糖尿病及其并發(fā)癥，占54.0%，其次是運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病，占21.9%；第三是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，占12.1%；心血管系統(tǒng)疾病占5.0%；其他疾病占7.0%，包括傳染性疾?。◣畎捳?、慢性蕁麻疹）、呼吸系統(tǒng)疾?。ǚ磸?fù)呼吸道感染）、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾?。愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）、婦科疾病（慢性盆腔炎）、肛腸類疾病（肛腸術(shù)后）、泌尿系統(tǒng)疾?。阅I衰竭）。見圖5。

圖5 2000-2021年黃芪桂枝五物湯臨床研究文獻(xiàn)疾病分布

2.6 證型

納入文獻(xiàn)涉及12種證型，共出現(xiàn)80次。出現(xiàn)最多的證型是氣虛血瘀證（26次，32.5%），其次為氣滯血瘀證（21次，26.3%），氣陰兩虛兼血瘀證（9次），痰瘀阻絡(luò)證（9次），濕毒內(nèi)蘊(yùn)證（4次）、營衛(wèi)不和證（3次），痰濁閉阻證（2次），氣血兩虛證（2次）；其他證型包括熱毒內(nèi)蘊(yùn)證、腎陽不足證、血虛外感證、陽虛脈阻證，各出現(xiàn)1次。見圖6。

圖6 2000-2021年黃芪桂枝五物湯臨床研究文獻(xiàn)證型分布

2.7 原方藥物使用情況

原方各藥物的使用頻次分別為：炙黃芪448次，桂枝448次，炒白芍448次，生姜403次，大棗408次。炙黃芪使用頻次最多的區(qū)間為15～30 g，桂枝為10～15 g，炒白芍為10～15 g，生姜為6～10 g，大棗為10～15 g。炙黃芪的平均用量最大（28.1 g），其次是炒白芍14.1 g，桂枝平均用量11.9 g，生姜平均用量10.6 g，大棗9.6 g。見表2。

表2 2000-2021年黃芪桂枝五物湯臨床研究文獻(xiàn)原方藥物劑量

2.8 加味藥物使用情況

將文獻(xiàn)中黃芪桂枝五物湯的化裁藥物進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，共有加味藥物32味，且使用頻次最高的前10味藥物除炙甘草外均有活血通絡(luò)的作用。見表3。

表3 2000-2021年黃芪桂枝五物湯臨床研究文獻(xiàn)加味藥物劑量

2.9 療程

498篇納入文獻(xiàn)的療程可以大致分為6個(gè)區(qū)間，見圖7。治療4周最多（191篇），其次是治療8周（94篇）和12周（93篇），24周和2周均為33篇，治療3周有24篇，治療5周和6周、24周分別為7篇、8篇、5篇，治療1周有15篇。

圖7 2000-2021年黃芪桂枝五物湯臨床研究文獻(xiàn)療程情況

3 討論

黃芪桂枝五物湯是臨床常用方。從發(fā)表文章數(shù)量來看，關(guān)于其臨床應(yīng)用的研究逐漸增多，尤其近年發(fā)文量有劇增的趨勢。研究熱點(diǎn)結(jié)果顯示，黃芪桂枝五物湯在多種疾病中均有運(yùn)用，最廣泛的是DPN。也有學(xué)者對黃芪桂枝五物湯的機(jī)制做了探討，發(fā)現(xiàn)可通過如下方式對DPN進(jìn)行干預(yù)[6-9]：①減輕周圍神經(jīng)組織炎癥損傷，促進(jìn)損傷神經(jīng)的修復(fù)；②抑制氧化應(yīng)激和過度炎癥反應(yīng)，保護(hù)細(xì)胞功能；③抑制坐骨神經(jīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激水平；④降低線粒體能量代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子P2X7R表達(dá)，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。除DPN外，對于腦卒中（腦梗死后遺癥）及神經(jīng)根型頸椎病的研究也相對較多?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，黃芪桂枝五物湯具有清除自由基，降低血漿內(nèi)皮素含量、改善腦功能、抗腦缺血再灌注損傷、抗抑制血小板聚集等作用[10-14]。氣虛血瘀證是出現(xiàn)頻率較高的證型關(guān)鍵詞，表明大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為黃芪桂枝五物湯證臨床上符合氣虛血瘀證的表現(xiàn)，這與血虛不能濡養(yǎng)筋脈，從而出現(xiàn)肢體麻木癥狀的病機(jī)相符，故在VOSviewer關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖中該節(jié)點(diǎn)面積較大?！凹游饵S芪桂枝五物湯”的節(jié)點(diǎn)較為明顯，表明多數(shù)學(xué)者在原方基礎(chǔ)上進(jìn)行了加味，與原方藥味較少有關(guān)，通過加味增強(qiáng)療效也是現(xiàn)代中醫(yī)常用的手段，歷代醫(yī)家的臨證經(jīng)驗(yàn)豐富了用藥思路，使更多有效的中藥與短小精悍的經(jīng)方配伍，療效更佳。

根據(jù)《方劑學(xué)》（新世紀(jì)第二版）[15]，黃芪桂枝五物湯屬于溫里劑，主治素體虛弱，微受風(fēng)邪，邪滯血脈，凝澀不通導(dǎo)致肌膚麻木不仁之血痹。本研究結(jié)果顯示，氣虛血瘀證是黃芪桂枝五物湯應(yīng)用最主要的證型?！督饏T要略·血痹虛勞病脈證并治六》有“夫尊榮人，骨弱肌膚盛，重因疲勞汗出，臥不時(shí)動(dòng)搖，加被微風(fēng)，遂得之”，與今日之消渴患者病因類似，其人多食肥甘厚味，又安居少動(dòng)，看似體壯實(shí)則內(nèi)虛，消渴多氣陰不足，氣虛無力鼓動(dòng)血行，陰虛則易化熱，熱灼津液，故生瘀血。

《素問·陰陽應(yīng)象大論篇》記載：“形不足者，溫之以氣；精不足者，補(bǔ)之以味?！秉S芪桂枝五物湯重用黃芪補(bǔ)氣行血、扶正固表，用白芍養(yǎng)血柔肝通痹，用桂枝溫經(jīng)通絡(luò)，姜棗調(diào)和營衛(wèi)，且生姜亦可助桂枝溫陽散寒。全方共奏補(bǔ)氣溫陽、活血通絡(luò)之功。本研究結(jié)果顯示，原方各藥平均用量黃芪28.1 g、白芍14.1 g、桂枝11.9 g、生姜10.6 g和大棗9.6 g，與《金匱要略》中芪、桂、芍的1∶1∶1的比例不同，現(xiàn)代用法中著重補(bǔ)氣，筆者考慮與目前的生活條件有關(guān)?，F(xiàn)代人生活節(jié)奏較快，工作壓力大，易思慮過度，飲食勞倦，易內(nèi)傷不足，故增大了黃芪的用量。值得注意的是，原方中生姜用量倍于芪、桂、芍，一方面生姜可合桂枝溫經(jīng)通絡(luò)，另一方面可以攜黃芪走表固衛(wèi)。而今人用生姜往往劑量較小，這可能與氣候條件有關(guān)，外感寒邪并非主要因素。

黃芪桂枝五物湯能治療血痹，在配伍上多用活血通絡(luò)藥以增強(qiáng)通絡(luò)之功。該類藥物多辛、苦、溫，部分動(dòng)物類藥味咸，辛溫則能散，味苦則能泄，適用于一切瘀血阻滯之證?，F(xiàn)代藥理研究表明，活血化瘀通絡(luò)類藥物能夠改善微循環(huán)、促進(jìn)組織修復(fù)、改善毛細(xì)血管通透性[16-22]。在本次研究中統(tǒng)計(jì)得到的加味藥物共有32味，其中有活血通絡(luò)作用的有16味，分別為雞血藤（105次）、當(dāng)歸（90次）、川芎（87次）、紅花（66次）、丹參（66次）、牛膝（60次）、地龍（51）次、赤芍（36次）、桃仁（30次）、水蛭（27次）、全蝎（21次）、伸筋草（18次）、乳香（15次）、沒藥（15次）、蘇木（9次）、三七粉（5次）。其余藥物多從益氣養(yǎng)陰、祛風(fēng)通絡(luò)論治。

絕大多數(shù)研究療程為4周，結(jié)合文獻(xiàn)可知，該時(shí)間段研究多為DPN和腦梗死后遺癥的治療。對于該類慢性病的治療選擇4周，筆者認(rèn)為可能與該類疾病起病長、病程久、短期內(nèi)難以有明顯療效有關(guān)，部分病例取自住院患者，住院期間服藥依從性好于院外，故而沒有延長治療時(shí)間。此外，治療8周和12周的文獻(xiàn)也較多，該類研究主要以DPN、骨折、甲狀腺癌、肘管綜合征松解術(shù)等手術(shù)有關(guān)，恢復(fù)期較長，故而延長了黃芪桂枝五物湯的療程。治療1～3周的文獻(xiàn)相對較多，該類疾病多集中于頸椎病、神經(jīng)損傷等結(jié)合針灸、推拿等治療，該類疾病療程短，起效快，故而研究時(shí)長較短，此外還有如急性心肌梗死等急危重癥，進(jìn)展較快，不宜長期觀察隨訪。治療5～6周疾病相關(guān)文獻(xiàn)較少，主要疾病是產(chǎn)后身痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、DPN，該類疾病臨床較為多見，但研究時(shí)長集中在5～6周較少，筆者認(rèn)為這與一般中醫(yī)臨床科研設(shè)計(jì)不符。研究時(shí)長為24周的文獻(xiàn)相對較少，集中在DPN、腦梗死后遺癥等疾病。該類疾病病程久，可長期隨訪，但是相關(guān)文獻(xiàn)較少，與隨訪時(shí)間過長隨訪難度大有關(guān)，故僅有少數(shù)研究者將研究時(shí)長定為24周。

本研究利用VOSviewer軟件和文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)的方法對黃芪桂枝五物湯相關(guān)臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行深入分析，討論該方的用量、療程、配伍、證型、常用疾病等一系列問題，使該方的使用更為體系化。本次研究存在以下不足：未對納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，部分試驗(yàn)研究可能缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性；僅著眼于黃芪桂枝五物湯原方及其加味方，未對合并使用的西藥、針灸、手法等療法進(jìn)行評價(jià)。本研究對既往發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行量化分析，針對黃芪桂枝五物湯的高質(zhì)量臨床及基礎(chǔ)研究相對較少，機(jī)制探討尚不夠深入，可作為今后研究的方向。