李夢琦，王 璐，郭依琳，許星月，趙 虎

鄭州大學第二附屬醫(yī)院婦科（鄭州 450000）

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率僅次于乳腺癌，嚴重影響女性生殖健康。淋巴結轉移是影響宮頸癌預后的獨立因素。目前宮頸癌手術治療的標準術式是子宮廣泛性切除+盆腔淋巴清掃術，但早期宮頸癌患者盆腔淋巴結轉移率低于30%[1]，這會導致2/3的無盆腔淋巴結轉移患者接受不必要的淋巴結清掃術，并可能發(fā)生神經血管損傷、下肢水腫等并發(fā)癥，嚴重降低患者術后的生命質量，目前對于早期患者進行選擇性或系統(tǒng)性淋巴結清掃術目前尚存在爭議。因此探討宮頸癌淋巴結轉移高危因素，術前精準評估淋巴結是否轉移至關重要。目前已有多項研究證明，腫瘤大小、宮頸間質浸潤深度、有無脈管癌栓等與宮頸癌淋巴結轉移有關，但臨床病理因素為術后指標，尚無指標能夠術前預測淋巴結是否轉移[2-3]。隨著對腫瘤發(fā)生發(fā)展的不斷探究，腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）受到越來越多的關注，多種炎癥細胞和炎癥介質是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分[4]。研究表明，全身炎癥反應與腫瘤患者的預后有關[5-6]。系統(tǒng)性炎癥指數（systemic immune-infammation index，SII） 基 于外周血淋巴細胞、中性粒細胞和血小板計數，能夠反映全身炎癥和局部免疫反應，其較高的預后價值已在多種疾病中得到證實[7-8]。SII與宮頸癌淋巴結轉移的關系研究較少，本文通過回顧性研究182例早期宮頸癌患者的術前術后資料，來探討早期宮頸癌術前外周血SII及臨床病理特征與淋巴結轉移的相關性，為臨床治療提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2016年1月至2021年12月在鄭州大學第二附屬醫(yī)院婦科就診，術前診斷為早期宮頸癌并接受廣泛子宮切除術+盆腔淋巴結清掃術的患者。納入標準包括：①FIGO（2018）分期術前為IB1-IIA2期，術前影像學檢查提示無淋巴結轉移；②經組織病理學診斷為宮頸癌；③接受廣泛性子宮切除+盆腔淋巴清掃術等。排除標準包括：①復發(fā)性子宮頸癌；②不能耐受手術或不能耐受手術標準體位；③術前接受放化療、靶向藥物、免疫及生物治療等；④存在其他未治愈的惡性腫瘤；⑤合并精神類疾?。虎薏v資料不全者。根據納排標準最終篩選出182名符合條件的患者，根據盆腔淋巴結轉移情況將182例患者分為轉移組（n=46）和未轉移組（n=136）。

1.2 數據收集

數據收集包括：①患者的姓名、年齡、有無基礎疾病、手術方式等基本情況；②患者術前臨床分期及血常規(guī)結果，計算SII（SII=血小板計數×中性粒細胞計數/淋巴細胞計數）；③患者術后病理結果，如腫瘤大小、有無脈管癌栓、宮頸間質浸潤深度、有無淋巴結轉移等情況。

1.3 統(tǒng)計學方法

研究采用SPSS 26.0軟件對數據進行統(tǒng)計學分析。對計量資料進行正態(tài)分布檢驗，因SII不符合正態(tài)分布，故組間比較采用非參數秩和檢驗；采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線所得坐標值計算最大約登指數（Youden index），進而確定SII的最佳截斷值。計數資料以構成比表示，組間比較采用卡方檢驗；選取單因素分析中有意義的因素進一步采用多因素Logistic回歸分析影響宮頸癌淋巴結轉移的獨立危險因素。檢驗水準取α=0.05。

2 結果

2.1 一般資料

本研究中共182例早期宮頸癌患者，其中年齡＜50歲86例，≥50歲96例；無盆腔淋巴結轉移136例，有盆腔淋巴結轉移46例；鱗狀細胞癌154例，非鱗狀細胞癌28例；脈管癌栓陽性101例，陰性81例；術前分期I期133例，II期49例；間質浸潤深度＜?86例，≥?96例；陰道切緣陽性11例，陰性171例；腫瘤＜2 cm 45例，2～4 cm 93 例，≥ 4 cm 44 例。

2.2 ROC曲線分析

以患者術前的SII指標作為檢驗變量繪制ROC曲線，AUC = 70.56%，95% CI（0.629～0.783），P＜0.001，敏感度為95.7%，特異度為40.4%；根據ROC曲線坐標計算約登指數，約登指數最大值為0.361，所對應的最佳截斷值為359.15，見圖1。

圖1 ROC曲線分析Figure 1. ROC curve analysis

2.3 早期宮頸癌淋巴結轉移的單因素分析

將182例患者以有無淋巴結轉移分為轉移組46例和未轉移組136例，分別分析SII、年齡、腫瘤大小、脈管癌栓、術前臨床分期、腫瘤類型、宮頸間質浸潤深度、陰道切緣與淋巴結轉移的關系，結果為SII≥359.15、脈管癌栓陽性、腫瘤≥2 cm、宮頸間質浸潤深度≥?纖維肌層以及術前臨床分期II期與宮頸癌淋巴結轉移相關，見表1。

表1 淋巴結轉移的單因素分析Table 1. Univariate analysis of lymph node metastasis

續(xù)表1

2.4 早期宮頸癌淋巴結轉移的多因素Logistic回歸分析

以淋巴結是否轉移為因變量，將單因素分析結果有統(tǒng)計學意義的指標納入，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示SII≥359.15、脈管癌栓陽性、腫瘤≥2 cm、宮頸間質浸潤深度≥?纖維肌層是淋巴結轉移的獨立危險因素，見表2。

表2 淋巴結轉移的多因素分析Table 2. Multivariate analysis of lymph node metastasis

3 討論

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，據估計，2020年全球宮頸癌新增病例為604 000例，死亡人數為342 000人，其中90%發(fā)生在發(fā)展中國家，其發(fā)病率及死亡率仍居女性全身惡性腫瘤第四位[9-10]。淋巴結轉移陽性宮頸癌患者的5年生存率遠低于轉移陰性患者的5年生存率。隨著宮頸癌篩查的普及和醫(yī)學技術的提高，大部分早期宮頸癌能夠早診早治，且相關技術的進步可以提高早期宮頸癌淋巴結轉移的檢出率，很大程度上提高了患者的臨床治愈率。高效、準確診斷早期宮頸癌患者有無淋巴結轉移是提高宮頸癌臨床治療、控制疾病發(fā)展、提高患者生命質量的重要措施。因此近些年來對于宮頸癌淋巴結轉移高危因素的研究層出不窮，但多局限于術后病理指標與淋巴結轉移的關系，用于指導術后是否需要進一步放化療。但術前判斷是否有淋巴結轉移決定了手術范圍及患者術后的生命質量，因此本研究旨在探討術前預測宮頸癌淋巴結轉移的危險因素，以期為患者提供個體化治療。

本研究回顧分析182名宮頸癌患者術前術后資料，發(fā)現SII≥359.15、脈管癌栓陽性、腫瘤≥2 cm、宮頸間質浸潤深度＞?纖維肌層是淋巴結轉移的獨立危險因素。目前脈管癌栓陽性[11]，宮頸間質浸潤深度＞?纖維肌層基本已是宮頸癌淋巴結轉移公認的獨立危險因素，但對于腫瘤直徑臨界值尚有爭議[3]。Turan等通過比較腫瘤直徑為 2 cm、3 cm、4 cm 的宮頸癌患者的預后 ,發(fā)現腫瘤直徑≥4 cm與盆腔淋巴結轉移顯著相關,嚴重影響患者的生存及預后[12]。本研究結果顯示腫瘤≥2 cm已是淋巴結轉移的獨立危險因素，這與Togami等的觀點一致[13]。另外Park等納入1 205名早期宮頸癌患者，以腫瘤直徑2 cm為分界點，患者總的淋巴結轉移率為 14.8%，其中腫瘤直徑＜2 cm者淋巴結轉移率為 6.0%，腫瘤直徑2～4 cm者淋巴結轉移率為 18.4%，腫瘤直徑4～6 cm者淋巴結轉移率為36.6%，隨著腫瘤直徑的增大，淋巴結轉移率明顯上升[14]。本研究中總的淋巴結轉移率為25.27%，其中腫瘤直徑＜2 cm者淋巴結轉移率為4.4%，腫瘤直徑2～4 cm者淋巴結轉移率為25.8%，腫瘤直徑≥4 cm者淋巴結轉移率為45.5%，總體趨勢與Park符合，原因可能是腫瘤越大，腫瘤內部生長較為活躍，更容易發(fā)生淋巴結轉移[14]。

本研究發(fā)現SII與宮頸癌盆腔淋巴結轉移密切相關。1863年，Virchow首次提出腫瘤的發(fā)生發(fā)展可能與炎癥有關[15]。隨后，炎癥細胞與腫瘤的相關性被多方面研究證實[16]。中性粒細胞增多、血小板計數增多、淋巴細胞減少、機體的免疫狀態(tài)及多種炎癥指標均與腫瘤相關。中性粒細胞增殖可分泌大量一氧化氮和精氨酸酶，進而促進血管內皮生長因子（VEGF）產生，導致腫瘤血管新生[17]。淋巴細胞是免疫反應的中心細胞，淋巴細胞狀態(tài)決定機體的免疫狀態(tài)，可阻止惡性細胞的增殖和轉移，其中T淋巴細胞是發(fā)揮抗腫瘤作用的主要細胞[18]。而血小板釋放的炎癥介質及抗凋亡因子可促進腫瘤細胞的增殖與轉移。反之，腫瘤細胞也可活化血小板，以促進其自身生長、侵襲和向遠端部位的轉移，從而形成惡性循環(huán)[19]。因此SII是宿主炎癥和免疫應答狀態(tài)平衡的更客觀的標志，能夠較為全面地反映出機體中三種細胞的整體水平。但目前對于SII與宮頸癌的研究多局限于高SII水平與宮頸癌患者的不良預后密切相關[5-6]，而SII與宮頸癌淋巴結轉移的研究未見相關報道。本研究發(fā)現SII≥359.15提示有淋巴結轉移的風險，SII可能通過以下機制促進轉移：①中性粒細胞產生腫瘤壞死因子TNF-α導致T細胞活化障礙[17]；②中性粒細胞減弱淋巴細胞介導的針對腫瘤細胞的免疫反應[20]；③血小板生成抗凋亡因子保護腫瘤細胞[21]。

總之，本研究認為SII可以術前預測早期宮頸癌淋巴結轉移的情況，是一個敏感度高的預測指標。與傳統(tǒng)研究認為的脈管癌栓陽性、腫瘤≥2 cm、宮頸間質浸潤深度＞?纖維肌層等都是淋巴結轉移的獨立危險因素。且SII為術前外周血指標，檢測方便，具有一定的臨床應用價值。