許莎莎，晁芳芳，張涵玥，李彥鵬，李龍吉，韓星敏

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科；河南省分子影像醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 鄭州 450052

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是第一大神經(jīng)退行性疾病，是引起老年癡呆最常見的病因。我國目前約有AD患者1 000萬，到2050年將超過4 000萬[1]。 β淀粉樣蛋白PET顯像被稱為虛擬的活體分子病理學(xué)技術(shù)，已有很多研究[2-3]報(bào)道了β淀粉樣蛋白PET顯像在輕度認(rèn)知障礙、輕中度AD患者中的臨床應(yīng)用價(jià)值。臨床研究中常使用標(biāo)準(zhǔn)攝取值比值(standard uptake value ratio,SUVR，即大腦皮質(zhì)各區(qū)域的標(biāo)準(zhǔn)攝取值比上β淀粉樣蛋白沉積較少的參考腦區(qū)的標(biāo)準(zhǔn)攝取值)的半定量方式來衡量大腦皮質(zhì)淀粉樣蛋白的沉積程度，同一皮質(zhì)區(qū)的SUVR和診斷界值隨參考腦區(qū)的選擇不同而有較大差異，關(guān)于最佳參考腦區(qū)的選擇還未達(dá)成共識(shí)，目前最常用的參考腦區(qū)有小腦灰質(zhì)、小腦和腦橋[4-5]。本研究分別以小腦灰質(zhì)、小腦及腦橋作為參考腦區(qū)，比較了AD患者大腦皮質(zhì)18F-AV45 β淀粉樣蛋白PET顯像的SUVR與健康人的差異，及對(duì)AD的診斷界值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選擇2020年6月至2022年2月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的AD患者20例，均進(jìn)行完整的臨床病史采集、CT或MRI檢查、血液學(xué)檢查、簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)和蒙特利爾認(rèn)知測試量表(MoCA)評(píng)分，由臨床神經(jīng)內(nèi)科副主任及以上醫(yī)師診斷為AD，且經(jīng)兩名有經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師根據(jù)18F-AV45 PET顯像視覺評(píng)估為陽性的AD患者。排除合并其他精神神經(jīng)病病變、腦卒中、腦梗死及腦白質(zhì)病變患者。另選12名健康對(duì)照(healthy control,HC)。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院科研和臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理審查編號(hào)：2020-KY-347)，所有受試者或家屬均簽署知情同意書。

1.218F-AV45 PET顯像采用西門子Biograph TruePoint 64環(huán)PET/CT儀進(jìn)行顯像，18F-AV45由核醫(yī)學(xué)科化學(xué)師進(jìn)行制備。受試者靜脈注射18F-AV45 5.55 MBq/kg，安靜休息50 min后進(jìn)行頭部PET/CT掃描。CT掃描參數(shù)：電壓120 kV，電流100 mA，螺旋掃描，層厚1.0 mm，螺距0.8。三維模式下行20 min靜態(tài)PET掃描，矩陣336×336，軸向視野21.5 cm，掃描范圍包括顱頂至顱底。PET圖像采用TrueX方法重建，Gauss后濾波，濾波函數(shù)核半高寬4 mm，矩陣336×336，Zoom 2.0,迭代次數(shù)為3，子集數(shù)為21。

1.3 PET圖像分析①視覺分析：由兩名有經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師進(jìn)行視覺評(píng)估，典型的β淀粉樣蛋白陽性影像學(xué)表現(xiàn)為因灰質(zhì)攝取增高而導(dǎo)致的灰白質(zhì)攝取對(duì)比明顯減弱。②半定量分析：使用基于3D-SSP方法的CortexID腦代謝功能分析軟件對(duì)18F-AV45 PET圖像進(jìn)行半定量分析，自動(dòng)導(dǎo)出以小腦灰質(zhì)、小腦和腦橋?yàn)閰⒖寄X區(qū)時(shí)大腦復(fù)合皮質(zhì)β淀粉樣蛋白的SUVR。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。兩組間性別構(gòu)成采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較；年齡、MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分以及以腦橋?yàn)閰⒖寄X區(qū)時(shí)大腦復(fù)合皮質(zhì)SUVR的比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；以小腦灰質(zhì)和小腦為參考腦區(qū)時(shí)大腦復(fù)合皮質(zhì)SUVR不符合正態(tài)分布，用M(P25,P75)表示，兩組間SUVR的比較采用Mann-WhitneyU非參數(shù)檢驗(yàn)。采用ROC曲線分析確診AD的SUVR診斷界值；不同參考腦區(qū)ROC曲線下面積的比較采用秩和檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料共收集18F-AV45 β淀粉樣蛋白陽性的AD患者20例，其中男4例，女16例，年齡(60.8±7.4)歲；HC組中男7例，女5例，年齡(55.2±10.7)歲。AD組和HC組的年齡和性別構(gòu)成比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.772,P=0.087；χ2=4.885，P=0.053)。AD組和HC組的MMSE評(píng)分分別為(10.6±6.5)和(28.3±1.0)，MoCA評(píng)分分別為(7.2±5.6)和(24.4±3.2)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.650和3.430，P<0.001)。

2.2 HC組與AD組大腦復(fù)合皮質(zhì)SUVR的比較AD組和HC組典型18F-AV45 PET圖像見圖1。半定量分析結(jié)果顯示，以小腦灰質(zhì)、小腦或腦橋?yàn)閰⒖寄X區(qū)，AD組大腦復(fù)合皮質(zhì)SUVR均高于HC組，見表1。

A：女，55歲，MMSE 29分，PET圖像判讀為陰性；B：女，46歲，MMSE 19分，PET圖像判讀為陽性

表1 不同參考腦區(qū)下AD組 和HC組大腦復(fù)合皮質(zhì)SUVR的比較

ROC曲線見圖2。以小腦灰質(zhì)、小腦和腦橋?yàn)閰⒖寄X區(qū)時(shí)，大腦復(fù)合皮質(zhì)SUVR診斷界值分別為1.290、1.175和0.695，曲線下面積(95%CI)分別為0.977(0.851～1.000)、0.992(0.876～1.000)和0.958(0.822～0.998)(H=0.683，P=0.502)，診斷敏感度分別為0.950(19/20)、1.000(20/20)、1.000(20/20)，特異度分別為1.000(12/12)、0.917(11/12)、0.833(10/12)。

圖2 不同參考腦區(qū)下18F-AV45 大腦復(fù)合皮質(zhì)SUVR診斷AD的ROC曲線

3 討論

β淀粉樣蛋白PET顯像臨床研究中常使用腦內(nèi)β淀粉樣蛋白沉積為陰性或陽性的全局二元視覺評(píng)判以及半定量分析來反映β淀粉樣蛋白在全腦或不同腦區(qū)的量化沉積程度。一般以感興趣區(qū)體積內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)攝取值與參考腦區(qū)標(biāo)準(zhǔn)攝取值的比值SUVR作為半定量指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比分析。參考組織不同，SUVR會(huì)有較大差異，診斷界值也不同，半定量分析多以小腦灰質(zhì)、小腦或腦橋?yàn)閰⒖寄X區(qū)。

本研究AD組納入標(biāo)準(zhǔn)之一為β淀粉樣蛋白 PET顯像視覺評(píng)判為陽性，分別以常用的小腦灰質(zhì)、小腦以及腦橋?yàn)閰⒖寄X區(qū)得到的SUVR為半定量指標(biāo)進(jìn)行分析。我們的研究結(jié)果顯示，相比于HC，AD患者的大腦皮質(zhì)區(qū)均有β淀粉樣蛋白的異常沉積。無論以小腦灰質(zhì)、小腦還是腦橋?yàn)閰⒖寄X區(qū)，AD組SUVR均高于HC組。當(dāng)使用小腦為參考腦區(qū)時(shí)，大腦復(fù)合皮質(zhì)SUVR>1.175診斷AD，敏感度和特異度達(dá)1.000和0.917。研究[6]報(bào)道為1.178，診斷敏感度和特異度分別為92%和91%，本研究結(jié)果與之接近。研究[6]顯示SUVR≥1.17用于反映AD相關(guān)的淀粉樣蛋白水平。以往研究[7]以SUVR界值為1.10來劃分β淀粉樣蛋白陽性和陰性，這是基于年輕健康人大腦復(fù)合皮質(zhì)SUVR的上限。Clark等[8]的研究以1.10作為界值時(shí)診斷敏感度和特異度分別為97%和100%。

很多研究[9-11]已經(jīng)證實(shí)β淀粉樣蛋白在小腦灰質(zhì)中的沉積不明顯，可被選為SUVR的參考腦區(qū)對(duì)沉積進(jìn)行半定量分析。本研究中，以小腦灰質(zhì)為參考腦區(qū)時(shí)，SUVR診斷界值為1.290，診斷敏感度和特異度分別為0.950和1.000。任樹華等[3]的研究納入15例主觀認(rèn)知下降以及9例輕度認(rèn)知障礙患者，以小腦灰質(zhì)區(qū)域?yàn)閰⒖寄X區(qū)，SUVR呈現(xiàn)波動(dòng)性，各腦區(qū)SUVR要低于本研究，可能的原因是該研究對(duì)象均未達(dá)到AD癡呆期，均為早期階段的主觀認(rèn)知下降或輕度認(rèn)知障礙患者，部分病例為弱陽性，淀粉樣蛋白沉積不明顯，進(jìn)而使得SUVR低于本研究。有報(bào)道[12]以小腦灰質(zhì)為參考腦區(qū)時(shí)SUVR診斷界值為1.203，敏感度和特異度分別為100.0%和66.7%。

有關(guān)腦橋作為參考腦區(qū)時(shí)SUVR界值的研究較少，腦橋與大腦皮層有相似的血流特征，支持其作為神經(jīng)退行性疾病PET顯像的參考腦區(qū)之一，且腦橋作為最后被影響的腦區(qū)，因此，也被用于葡萄糖代謝或β淀粉樣蛋白斑塊沉積的參考腦區(qū)之一[13-14]。本研究結(jié)果顯示，與以小腦或小腦灰質(zhì)為參考腦區(qū)不同，以腦橋?yàn)閰⒖寄X區(qū)時(shí)大腦復(fù)合皮質(zhì)SUVR最低，AD患者大腦復(fù)合皮質(zhì)SUVR為(0.899±0.114)，診斷AD的界值為0.695，診斷敏感度和特異度分別為1.000和0.833。

參考腦區(qū)不同，β淀粉樣蛋白PET顯像的診斷界值也不同。理論上最佳參考腦區(qū)應(yīng)具有與靶區(qū)域相似的細(xì)胞和血流特征，并且沒有特定的結(jié)合位點(diǎn)(即無淀粉樣蛋白)，具有與靶區(qū)相同的不可置換活性[15]。根據(jù)β淀粉樣蛋白病理學(xué)沉積的特點(diǎn)和順序，具有較少β淀粉樣蛋白沉積的小腦灰質(zhì)、小腦和腦橋作為參考腦區(qū)在理論上可行，且在技術(shù)上方便。我們的研究結(jié)果顯示，無論參考腦區(qū)為小腦灰質(zhì)、小腦或腦橋，大腦復(fù)合皮質(zhì)SUVR對(duì)AD均有較高的診斷效能，考慮到小腦灰質(zhì)和腦橋尺寸較小，且位于掃描視野邊緣，易造成信噪比降低，而且我們的研究結(jié)果也顯示以小腦灰質(zhì)或腦橋?yàn)閰⒖寄X區(qū)時(shí)，ROC曲線下面積稍低于以小腦為參考腦區(qū)時(shí)曲線下面積，因此，從各方面考慮，小腦依然是目前較為合適的參考腦區(qū)。

本研究存在一定的不足之處：首先，本研究樣本量較小，且多數(shù)為中晚期。其次，本研究中門診患者較多，影像學(xué)數(shù)據(jù)不全，因此，在劃分腦區(qū)時(shí)沒有使用患者磁共振圖像進(jìn)行劃分，結(jié)果可能會(huì)受到腦萎縮所造成的部分容積效應(yīng)的影響。最后，基于CortexID軟件雖然簡便快捷，但該軟件也有自身的限制，無法自主選擇參考腦區(qū)，且內(nèi)置參考腦區(qū)中不包含淀粉樣蛋白較早沉積的后扣帶回，未來還需進(jìn)一步使用更先進(jìn)的圖像處理軟件進(jìn)行多方面的評(píng)價(jià)。

綜上，18F-AV45 PET顯像能極大提高臨床對(duì)于AD的診斷信心，小腦為參考腦區(qū)時(shí)，大腦復(fù)合皮質(zhì)SUVR半定量分析對(duì)AD疾病診斷具有很高的效能，我們的研究結(jié)果也為其他半定量研究參考腦區(qū)及診斷界值的選擇提供了依據(jù)。