張彬彬,易 瓊,戴飛躍*

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué),湖南 長沙 410208;2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,湖南 長沙 410018)

肺炎(Pneumonia)是指終末氣道、肺泡和肺間質(zhì)的炎癥,肺炎的嚴重性取決于局部炎癥程度、炎癥播散、全身炎癥程度反應(yīng)三個因素。重癥肺炎是肺部炎癥進展后出現(xiàn)全身中毒表現(xiàn)及器官功能障礙,因肺部感染而引起全身炎癥風(fēng)暴,不僅可以導(dǎo)致嚴重呼吸衰竭,而且會波及肝、腎、凝血、胃腸等多個系統(tǒng)及器官,導(dǎo)致疾病難以逆轉(zhuǎn),尤其對于有慢性阻塞性肺疾病、哮喘等基礎(chǔ)疾病的患者,更易發(fā)展為重癥肺炎,且預(yù)后不佳。中醫(yī)學(xué)認為肺炎主要感受風(fēng)熱之邪,經(jīng)口鼻侵襲肺臟,或風(fēng)寒之邪入里化熱,煉津為痰,痰熱壅肺。邪實(痰熱、痰濁)正虛(氣陰兩虛、肺脾氣虛)貫穿于疾病整個病程始終[1]。尤其是對于重癥肺炎,中醫(yī)認為“本虛標實”為中心病機?，F(xiàn)基于“肺與大腸相表里”理論,探討肺-腸-重癥肺炎之間的關(guān)聯(lián)性,以期為臨床實踐提供新的思路。

1 “肺與大腸相表里”理論依據(jù)

臟象學(xué)說是中醫(yī)基礎(chǔ)理論重要的一部分,中醫(yī)學(xué)認為五臟六腑不是孤立存在的元素,臟與臟、臟與腑、腑與腑之間有著密切聯(lián)系,其中肺與大腸是一組臟腑表里組合?！鹅`樞·本輸》中云:“肺合大腸,大腸者,傳導(dǎo)之腑”,首次闡述“肺與大腸相表里”的理論;在經(jīng)絡(luò)學(xué)說中,肺經(jīng)與大腸經(jīng)又為相互絡(luò)屬關(guān)系,《靈樞·經(jīng)脈》中云:“肺手太陰之脈,起于中焦,下絡(luò)大腸,上膈屬肺?！狈挝痪佑谏辖?具有宣發(fā)、肅降的生理功能,可調(diào)節(jié)全身氣機,而大腸在下,有傳導(dǎo)糟粕的生理功能,為“傳導(dǎo)之官”。肺臟肅降功能正常,則全身氣機下降正常,臟腑之氣通順,有助于大腸傳導(dǎo)之司,人體糞便可順利排出體外;大腸傳導(dǎo)功能正常,有利于臟腑氣機下行,助肺之肅降,使肺氣不至宣發(fā)太過而致肺氣上逆。其次,肺為水之上源,具有通調(diào)水道之功,參與全身水液輸布與代謝,將水液精微布散于各臟腑;而大腸主津,吸收食物中多余水分亦參與人體水液代謝過程之中?！夺t(yī)經(jīng)精義》云:“大腸之所以能傳,以其為肺之腑,肺氣下達,故能傳導(dǎo)?！痹诓±砩?肺與大腸也相互影響,《素問·咳論》曰:“肺咳不已,則大腸受之。大腸咳狀,咳而遺矢?！比舴问C降,則氣機升降失常,同時津液輸布障礙不能達于大腸,影響大腸傳導(dǎo)糟粕功能;故肺病出現(xiàn)咳喘、胸悶等癥狀的同時,往往伴有腹脹、便秘等癥狀?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·靈樞集注》卷五曰:“大腸為肺之腑而主大便……故大腸之病,亦能上逆而反遺于肺?！比舸竽c傳導(dǎo)失司,則濁氣不能下降,人體氣機無法正常下行,氣機上逆影響肺的肅降功能,而出現(xiàn)胸脅滿悶、咳喘等癥?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明,在胚胎發(fā)育階段,肺腸就具有同源性,且均由前腸發(fā)育而來,因此兩者的黏膜免疫具有一定同源性[2]。在胚胎發(fā)育期,肺腸基因具有同步性[3],在胚胎發(fā)育階段,肺腸的T淋巴細胞亞群也具有同步性[4]。

2 腸道菌群

在人類腸道中有數(shù)以萬億計的微生物,它們共同構(gòu)成一個微生物群落。腸道菌群的種類包括細菌、真菌等,并攜帶大量基因序列(約4×106個基因)[5]。人體腸道菌群有50多個菌門,主要包括厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、梭桿菌門、放線菌門和疣微菌門等[6]。腸道內(nèi)這些微生物及其代謝產(chǎn)物,與機體其他組織器官相互影響,參與人體生理過程和病理變化。每天消化的食物以及由腸道分泌和排泄的有機體成分被轉(zhuǎn)化為不同物質(zhì),對營養(yǎng)、藥效、生理功能、老化、致癌、免疫和感染等人體健康問題產(chǎn)生深遠影響[7]。腸道菌群最基本的功能是消化吸收功能和營養(yǎng)物質(zhì)代謝。同時,腸道微生物參與腸道屏障的建立,包括黏液屏障、物理屏障和生物屏障[8]。屏障功能可以幫助人體抵御外來微生物侵襲,調(diào)節(jié)人體自身菌群紊亂,減少腸道菌群移位所帶來的內(nèi)源性感染。另外,腸道菌群還與機體免疫調(diào)節(jié)密切相關(guān),其參與免疫紊亂的可能機制包括:菌群易位和分子模擬、菌群代謝物短鏈脂肪酸(Short chain fatty acids,SCFAs)失調(diào)誘導(dǎo)免疫失衡、表位擴展及旁觀者激活等[9]。研究表明,腸道菌群與肥胖、呼吸系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、免疫及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等密切相關(guān)。其中許多肺部疾病發(fā)展過程中均伴有腸道微生物群的異常。同時,腸道微生物群變化也影響肺部疾病的發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸。

3 腸道菌群與肺

肺與腸道雖然在解剖上并無直接相關(guān),但諸多研究已表明,肺與腸之間存在著相互影響的關(guān)聯(lián)性,稱之為“肺-腸軸”。調(diào)查顯示,許多呼吸系統(tǒng)疾病患者常伴有消化系統(tǒng)疾病,一些消化系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展同樣會受到呼吸系統(tǒng)疾病的影響[10-11]。雖然具體機制尚未完全闡明,但可能與以下四方面有所關(guān)聯(lián):第一,腸道屏障功能受損,使腸黏膜通透性增加,從而導(dǎo)致腸道菌群移位及其釋放的炎性介質(zhì)通過血液循環(huán)到達肺部,引起或加重肺部炎癥反應(yīng)[12-13];腸道內(nèi)中性菌,在機體功能正常時與人體有益共生,而當機體免疫力下降、腸道功能受損時,則會異常增殖或移位,引起內(nèi)源性感染而成為致病菌,引起或者加重機體炎癥反應(yīng);第二,腸道菌群的代謝產(chǎn)物刺激上皮細胞細胞膜上的Toll樣受體,從而激活機體先天免疫應(yīng)答[14];腸道中部分微生物群在腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)環(huán)境被破壞時,會成為致病菌,釋放大量內(nèi)毒素及代謝產(chǎn)物,如脂多糖等,與人體細胞結(jié)合引起人體免疫反應(yīng);第三,腸源性短鏈脂肪酸(scFAs)引發(fā)過敏性氣道疾病的保護機制[15],腸道微生物群在分解代謝膳食纖維時會產(chǎn)生scFAs,而scFAs可以通過對人體免疫細胞調(diào)節(jié)來緩解過敏原導(dǎo)致的免疫反應(yīng)失控,如可以緩解哮喘等疾病;第四,免疫細胞遷移也可能導(dǎo)致腸道炎癥遷移至肺部[15]。腸道黏膜與氣道黏膜在結(jié)構(gòu)上具有一定相似性,兩者在胚胎學(xué)上均起源于原腸胚,因此存在部分相同的受體,為免疫細胞遷移提供途徑。

4 腸道菌群與肺炎

在腸道微生物系統(tǒng)中,多個菌屬參與到人體免疫及炎癥反應(yīng)中,不同疾病也會導(dǎo)致機體腸道菌群發(fā)生不同的改變。陳曦等[16]研究發(fā)現(xiàn),重癥肺炎患兒糞便中雙歧桿菌數(shù)目以及雙歧桿菌與大腸桿菌比值B/E水平均顯著低于正常組,大腸桿菌數(shù)目顯著高于正常組。這表明重癥肺炎患者腸道中有益菌群減少,而條件致病菌數(shù)量明顯增多,當腸道屏障功能因嚴重炎癥反應(yīng)而被破壞時,條件致病菌更易轉(zhuǎn)化為致病菌群而加重人體感染。陳坤倫[17]研究顯示,使用雙歧桿菌治療重癥肺炎患者內(nèi)毒素、DAO和D-乳酸水平均明顯低于對照組,同時也表明早期調(diào)節(jié)腸道微生物群,對于重癥肺炎預(yù)后朝好的方向發(fā)展具有重要意義。在重癥肺炎患者中,長期吸煙患者占較大比例,香煙中尼古丁可直接被腸道黏膜吸收,從而影響腸道代謝功能。而且尼古丁可改變腸道微生物中不同菌屬的數(shù)量,從而引起腸道微生物群失調(diào)。YOON等[18]通過對韓國健康男性士兵微生物群的研究發(fā)現(xiàn),不吸煙士兵腸道中最豐富的是厚壁菌門、放線菌門、擬桿菌門和變形菌門,其豐度高于吸煙組,兩者之間最主要的區(qū)別是雙歧桿菌的數(shù)量,這也表明長期吸煙會導(dǎo)致腸道中有益菌群減少。另外,重癥肺炎患者往往需長時間使用一種或多種抗生素,對于長期有肺部基礎(chǔ)疾病的患者,更是曾反復(fù)使用多種類型的抗生素。研究總結(jié)發(fā)現(xiàn)[19],使用抗生素會降低腸道微生物群的多樣性和豐度,間接破壞腸道菌落結(jié)構(gòu),干擾微生物群之間正常的相互作用,從而改變腸道的正常生態(tài)環(huán)境,增加腸道相關(guān)疾病風(fēng)險,降低腸道微生物對機體的炎癥及免疫應(yīng)答。

腸道菌群的失調(diào),會影響重癥肺炎的進展及治療效果,并最終影響患者的結(jié)局。實驗證明[20],長雙歧桿菌可通過激活TLR信號通路,誘導(dǎo)肺泡內(nèi)巨噬細胞活性氧(Reactive oxygen specie,ROS)生成增加,有助于減輕肺部病原體感染引起的炎癥反應(yīng)。周曉霞等[21]實驗研究發(fā)現(xiàn),當腸道功能失調(diào)時,腸道內(nèi)乳酸桿菌、雙歧桿菌等菌群減少,機體內(nèi)IL-6、TNF-α、hs-CRP等炎癥因子產(chǎn)生增多,從而加重患者局部和整體炎癥反應(yīng)。當腸道黏膜受損時,腸道致病菌釋放的內(nèi)毒素會大量吸收進入血液循環(huán),并最終到達肺部,進一步加重肺部的炎癥[22]。呼吸道黏膜和腸道黏膜同屬于黏膜免疫系統(tǒng)的一部分,其通過分泌型IgA、黏膜淋巴細胞等相互影響彼此疾病的進展[23]?？傊?當重癥肺炎患者腸道微生物系統(tǒng)被破壞時,腸道屏障功能、代謝與分泌功能、免疫功能等均受到影響,使得腸道中有益菌群減少,而條件致病菌、致病菌增多,同時這些有害菌群會釋放出更多有毒物質(zhì),通過上述多種機制的共同作用,加重重癥肺炎患者肺部炎癥表現(xiàn)及全身中毒反應(yīng)。

5 改善腸道菌群治療重癥肺炎

由于腸道微生物系統(tǒng)與重癥肺炎之間通過多種途徑相互影響,并且對于肺部及全身炎癥均存在一定的促進或調(diào)節(jié)作用。因此,可通過調(diào)節(jié)腸道微生物系統(tǒng)來減少對全身炎癥反應(yīng)的促進作用,同時更多發(fā)揮其調(diào)節(jié)、抑制局部及全身炎癥反應(yīng)的作用,以此來輔助重癥肺炎的治療。在臨床實踐過程中可以通過許多方法來改善腸道菌群,從而減輕全身炎癥反應(yīng),包括使用益生菌等腸道菌群調(diào)節(jié)劑來恢復(fù)腸道菌群、改善腸道功能[24]。腸道菌群調(diào)節(jié)劑可平衡腸道菌群中各種菌群的占比,增加有益菌群的數(shù)量、增強人體免疫力。此外,需合理規(guī)范使用抗菌藥物以減少對腸道菌群的不良影響,避免抗生素相關(guān)腸道微生態(tài)失調(diào)[25]。濫用甚至不合理使用抗生素,會引起抗生素相關(guān)腸道菌群紊亂,從而導(dǎo)致腸道屏障功能破壞,不僅削弱腸道菌群正常生理功能,而且增加條件致病菌的致病概率,加重全身炎癥進展。早期、適當、積極的腸內(nèi)營養(yǎng)可以在改善患者營養(yǎng)狀況基礎(chǔ)上幫助維持腸道黏膜結(jié)構(gòu)和屏障功能完整性[26]。積極的腸內(nèi)營養(yǎng),不僅可以保證患者有充足的熱量和營養(yǎng)供應(yīng),增強機體抗病能力,而且在食物消化和吸收過程中更有利于維持腸道屏障功能的完整性,保持腸道菌群穩(wěn)定,增強腸道微生物群抗打擊能力。通過適度的功能鍛煉來增加腸道菌群多樣性及有益菌數(shù)量,并且運動可以影響機體激素水平從而改善應(yīng)激狀態(tài)[27]。糞菌移植技術(shù)亦可用于大部分腸道菌群失調(diào)患者。通過改善腸道微生物群,調(diào)節(jié)腸道功能,減輕炎癥反應(yīng),這與中醫(yī)“肺腸同治”之法治療重癥肺炎不謀而合,臨床應(yīng)用也有較好的效果。

6 結(jié)語

重癥肺炎屬呼吸系統(tǒng)的急危重癥之一。近年來,隨著老年人口增多、環(huán)境因素、抗生素濫用、多種耐藥菌產(chǎn)生等諸多因素,使得重癥肺炎發(fā)病率有所增加。對于患者而言,若不能及時有效控制肺部炎癥,改善呼吸道功能,患者病情將會進一步進展,導(dǎo)致嚴重的全身炎癥反應(yīng)及多器官功能障礙甚至衰竭,使治療難度加大,入住ICU時間延長,患者預(yù)后變差。這不僅對患者身體機能造成極大的破壞,也對家庭的經(jīng)濟和家庭成員的精神、生活造成巨大壓力。因此,臨床實踐中需采用更加有效的辦法控制和扭轉(zhuǎn)重癥肺炎進展。腸道菌群和肺部炎癥之間存在關(guān)聯(lián)性,可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群來緩解肺部及全身炎癥反應(yīng)。但是目前關(guān)于兩者之間的發(fā)展關(guān)系及其作用機制尚不完全明確?，F(xiàn)階段,關(guān)于通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療重癥肺炎的相關(guān)研究較少,缺乏臨床樣本數(shù)據(jù)和實驗機制探索。還需科研工作者更深入研究,繼續(xù)探索“肺-腸軸”作用機制,揭示腸道菌群與肺部疾病之間相互影響的機制及通路;臨床上也可以加大樣本數(shù)據(jù),探索調(diào)節(jié)腸道菌群治療重癥肺炎的機制。從腸道菌群角度出發(fā),肺腸同治,發(fā)揮中西醫(yī)治療優(yōu)勢,研發(fā)改善重癥肺炎患者腸道菌群的相關(guān)藥物,探索治療重癥肺炎的新思路。