朱 媚，蔣小崗

(蘇州大學(xué)蘇州醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院藥理學(xué)系，江蘇 蘇州 215123)

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)，下文簡(jiǎn)稱肺纖維化，是一種終末期的慢性進(jìn)展性肺間質(zhì)疾病，病因不明。肺肌成纖維細(xì)胞是肺纖維化發(fā)展過程中的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞[1]。在肺纖維化過程中，肺肌成纖維細(xì)胞分泌促纖維化生長(zhǎng)因子，進(jìn)一步促進(jìn)肺纖維化發(fā)展[2]；肺肌成纖維細(xì)胞合成細(xì)胞外基質(zhì)能力強(qiáng)，細(xì)胞外基質(zhì)大量沉積導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)重塑，肺泡功能喪失[3，4]。肺肌成纖維細(xì)胞由肺纖維化過程中的不同前體轉(zhuǎn)化而來。除常駐肺成纖維細(xì)胞可大量轉(zhuǎn)化為肺肌成纖維細(xì)胞外，肺肌成纖維細(xì)胞還可能由上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪成纖維細(xì)胞、骨髓來源的循環(huán)纖維細(xì)胞、周細(xì)胞，甚至是巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來。這些細(xì)胞可被轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor β，TGF-β)等激活并誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化為肺肌成纖維細(xì)胞，促進(jìn)肺纖維化發(fā)展。目前，治療肺纖維化的藥物——尼達(dá)尼布和吡非尼酮，正是通過干預(yù)肺肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化發(fā)揮減緩肺纖維化的作用[5]。因此，探究肺肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化機(jī)制是發(fā)現(xiàn)肺纖維化治療新靶點(diǎn)和藥物的重要基礎(chǔ)工作。本文將從機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)、代謝、氧化應(yīng)激、泛素化、細(xì)胞衰老等方面總結(jié)近5年關(guān)于肺肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化的相關(guān)機(jī)制及藥物干預(yù)的研究進(jìn)展。

1 機(jī)械傳導(dǎo)

基質(zhì)硬化是肺纖維化的顯著特征，也是肺纖維化的驅(qū)動(dòng)因素，肺肌成纖維細(xì)胞和硬化的細(xì)胞外基質(zhì)之間的機(jī)械相互作用加劇肺纖維化發(fā)展[6]?；|(zhì)有生物活性，能與細(xì)胞通訊，細(xì)胞感知基質(zhì)力學(xué)性質(zhì)變化，激活下游生化信號(hào)通路。機(jī)械傳感器位于細(xì)胞膜上，常見的有整合素、機(jī)械敏感離子通道和G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptors，GPCRs)等。

整合素是參與細(xì)胞間和細(xì)胞基質(zhì)信號(hào)通路的跨膜受體，每個(gè)整合素通常由1種α亞單位和1種β亞單位非共價(jià)配對(duì)形成，至今已發(fā)現(xiàn)20多種不同異二聚體。整合素可調(diào)控關(guān)鍵促纖維化細(xì)胞因子TGF-β的釋放和激活，該過程主要涉及含αV的整合素。肺肌成纖維細(xì)胞是肺纖維化過程中的主要效應(yīng)細(xì)胞，表達(dá)多個(gè)含αV的整合素。因此，相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)αV整合素與肺肌成纖維細(xì)胞、肺纖維化的關(guān)系得到了更多關(guān)注。直到最近，Chen等[7]系統(tǒng)研究了α6整合素作為一種機(jī)械敏感的整合素亞單位介導(dǎo)基質(zhì)硬度，調(diào)節(jié)肺肌成纖維細(xì)胞侵襲及肺纖維化。α6整合素結(jié)合β1整合素介導(dǎo)MMP-2依賴性基膜中IV型膠原的細(xì)胞周蛋白水解，導(dǎo)致肺肌成纖維細(xì)胞侵襲。而特異敲除間質(zhì)細(xì)胞中的α6或者藥理阻斷基質(zhì)硬度調(diào)節(jié)的α6表達(dá)能明顯改善博來霉素誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性小鼠肺纖維化。他們的研究首次證實(shí)，α6整合素是一種基質(zhì)硬度調(diào)節(jié)的機(jī)械敏感分子，可促進(jìn)肺肌成纖維細(xì)胞侵襲介導(dǎo)實(shí)驗(yàn)性肺纖維化。因此，靶向α6-整合素可為發(fā)現(xiàn)新的抗肺纖維化治療藥物提供新靶點(diǎn)。

機(jī)械敏感離子通道敏銳感知細(xì)胞膜周圍機(jī)械力環(huán)境，將其轉(zhuǎn)化為電化學(xué)信號(hào)，介導(dǎo)下游信號(hào)傳導(dǎo)。TRPV4(transient receptor potential vanilloid 4)作為一種非選擇性陽離子通道，被發(fā)現(xiàn)在肺纖維化患者的肺成纖維細(xì)胞中上調(diào)，而敲除TRPV4小鼠可明顯減輕博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化。Grove等[8]發(fā)現(xiàn)，TRPV4通過與磷脂酰肌醇3-激酶γ(PI3Kγ)相互作用促進(jìn)人和小鼠肺肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。在此過程中，TGF-β誘導(dǎo)TRPV4-PI3Kγ復(fù)合物向質(zhì)膜募集，并增加TRPV4和PI3Kγ活性。通過功能獲得或缺失的方法發(fā)現(xiàn)，TRPV4和PI3Kγ蛋白都是肺肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化所必需的。更重要的是，在缺乏PI3Kγ的細(xì)胞中表達(dá)各種突變形式的PI3Kγ催化亞單位(p110γ)，發(fā)現(xiàn)只有p110γ的非催化氨基末端結(jié)構(gòu)域是TGF-β誘導(dǎo)的TRPV4質(zhì)膜募集和肺肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化所必需。鑒于TRPV4和PI3Kγ都具有豐富的功能調(diào)節(jié)作用，通過靶向它們的相互作用或能提供一種肺纖維化治療新策略。

GPCRs是人類基因組中最大的細(xì)胞膜受體家族，是目前臨床藥物應(yīng)用最多的靶點(diǎn)，其相關(guān)抑制劑和激活劑均正被探索用于肺纖維化疾病的治療。但目前以GPCRs為靶點(diǎn)的候選藥物選擇性不夠，因此，發(fā)現(xiàn)在肺肌成纖維細(xì)胞上選擇性表達(dá)的GPCRs有可能提供一種靶向方法。最近，Tschumperlin實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，Gαs偶聯(lián)多巴胺受體D1(DRD1)選擇性在肺成纖維細(xì)胞中表達(dá)。DRD1激動(dòng)可選擇性地抑制肺成纖維細(xì)胞中的Yes相關(guān)蛋白(Yes-associated protein，YAP)和轉(zhuǎn)錄共激活子(transcriptional co-activator with PDZ-binding motif，TAZ)功能，這正好解決了非選擇性抑制YAP/TAZ所致肺纖維化惡化的缺陷，將其功能從促纖維化轉(zhuǎn)變?yōu)楦纳品卫w維化。另一方面，芳香族L-氨基酸脫羧酶(DOPA脫羧酶，DDC)是負(fù)責(zé)多巴胺生物合成最后一步的酶，在特發(fā)性肺纖維化受試者的肺組織中表達(dá)減少，其表達(dá)水平與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，與肺纖維化中多巴胺信號(hào)削弱內(nèi)源性保護(hù)作用一致。因此，靶向肺肌成纖維細(xì)胞DRD1靶點(diǎn)進(jìn)而選擇性抑制肺肌成纖維細(xì)胞中的YAP/TAZ信號(hào)可為以GRCPs為靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)新型肺纖維化治療藥物提供一條獨(dú)特的途徑。

非肌性肌球蛋白重鏈9(non-muscle myosin heavy chain 9，，MYH9)基因編碼非肌性肌球蛋白ⅡA的重鏈，是機(jī)械傳導(dǎo)的重要信號(hào)分子。MYH9與肌動(dòng)蛋白結(jié)合，水解ATP產(chǎn)生機(jī)械能，在胞質(zhì)流動(dòng)、物質(zhì)運(yùn)輸、肌肉收縮等多種生理活動(dòng)中發(fā)揮重要的作用。cDNA芯片和蛋白組學(xué)數(shù)據(jù)顯示TGF-β刺激的肺成纖維細(xì)胞以及纖維化肺組織中MYH9表達(dá)明顯增加。Sun等[9]發(fā)現(xiàn)，在肺肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程中，TGF-β1通過激活A(yù)LK5/Smad2/3信號(hào)而導(dǎo)致MYH9表達(dá)增加；MYH9敲低或MYH9抑制劑均能顯著阻抑TGF-β1誘導(dǎo)的肺肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化。然而，開發(fā)以MYH9為靶點(diǎn)的抑制劑用于肺纖維化治療仍有較多的工作需要開展。其一，MYH9抑制劑是否可以改善體內(nèi)肺纖維化；其二，MYH9抑制劑是否會(huì)破壞肺泡上皮細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞的正常生理功能；其三，MYH9是廣泛分布的蛋白質(zhì)，其脫靶作用是否會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。這些問題的解決將可能為發(fā)現(xiàn)MYH9選擇性抑制劑治療肺纖維化提供有益的線索。

2 代謝

代謝失調(diào)與肺纖維化發(fā)展息息相關(guān)，如糖酵解增加，谷氨酰胺分解增加和脂質(zhì)生成減少，可能是肺成纖維細(xì)胞活化的重要驅(qū)動(dòng)因素。

糖酵解不僅對(duì)能量供應(yīng)至關(guān)重要，對(duì)協(xié)調(diào)輔助生物合成途徑以提供細(xì)胞生長(zhǎng)和分化所必需的元素也至關(guān)重要。在活化的肺成纖維細(xì)胞中，參與糖酵解的限速酶顯著上調(diào)。TGF-β通過加快線粒體生物發(fā)生和糖酵解促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化[10]。缺氧誘導(dǎo)因子1-α(hypoxia-inducible factor 1-α，HIF-1α)是糖酵解酶表達(dá)的主要調(diào)節(jié)因子和在缺氧條件下驅(qū)動(dòng)糖酵解的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，糖酵解增強(qiáng)導(dǎo)致琥珀酸增加，穩(wěn)定HIF-1α并促進(jìn)肺肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化。已有研究表明，HIF-1α激活與谷氨酰胺酶的調(diào)控密切相關(guān)。Bernard等[11]在此基礎(chǔ)上研究發(fā)現(xiàn)，在肺成纖維細(xì)胞中，TGF-β通過Smad3和p38MAPK途徑誘導(dǎo)谷氨酰胺酶(glutaminase，GLS)亞型GLS1的表達(dá)促進(jìn)谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸，從而促進(jìn)肺肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，而抑制谷氨酰胺分解，減少細(xì)胞外谷氨酸，則可阻止TGF-β1誘導(dǎo)的肺肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化。在肺肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化后去除細(xì)胞外谷氨酸可降低HIF-1α表達(dá)，逆轉(zhuǎn)TGF-β1誘導(dǎo)的代謝重編程。因此，在肺肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化中HIF-1α是有氧糖酵解和谷氨酰胺分解代謝中的重要調(diào)節(jié)因子，為調(diào)控代謝重編程逆轉(zhuǎn)肺肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化奠定有益的基礎(chǔ)。

除了糖酵解與谷氨酰胺代謝與肺纖維化密切相關(guān)，脂質(zhì)生成減少也是代謝相關(guān)的調(diào)節(jié)因素之一。超長(zhǎng)鏈脂肪酸延伸酶6(elongase of very long chain fatty acid，Elovl6)是一種催化脂肪酸延伸的限速酶，小鼠缺乏這種酶會(huì)導(dǎo)致肺泡壁自發(fā)性增厚，增加博來霉素誘導(dǎo)肺纖維化的易感性。增加脂質(zhì)生成可降低小鼠肺內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激并減輕纖維化重構(gòu)[12]，這是探究肺纖維化治療靶點(diǎn)的潛在方向。

代謝重編程過程中，能量代謝變化是最直接的表現(xiàn)，而能量調(diào)節(jié)因子正是最熟悉的腺苷酸激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)。在肺纖維化小鼠和肺纖維化患者的肺成纖維細(xì)胞中AMPK活性下降，而AMPK激活劑，如二甲雙胍，可下調(diào)Smad2/3的磷酸化和TGF-β誘導(dǎo)的下游基因表達(dá)水平，如結(jié)締組織生長(zhǎng)因子和白細(xì)胞介素-6等，從而抑制肺纖維化[13-14]。AMPK不僅調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)，還調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)，AMPK激活抑制TGF-β誘導(dǎo)的尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶 4(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 4，NOX4)表達(dá)。盡管目前研究表明，AMPK激活有助于緩解肺纖維化，但由于AMPK是多功能調(diào)節(jié)因子，脫靶效應(yīng)可能會(huì)影響AMPK激活劑治療效果，所以發(fā)現(xiàn)靶向肺成纖維細(xì)胞AMPK激活劑或許是肺纖維化治療更好的選擇。

3 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是機(jī)體高活性物質(zhì)的產(chǎn)生超出機(jī)體的清除能力，導(dǎo)致氧化/抗氧化失衡的一種狀態(tài)。生理范圍內(nèi)的活性氧(reactive oxygen species，ROS)在調(diào)節(jié)人體正常生理功能(如細(xì)胞凋亡、基因表達(dá)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等)上有重要的作用。然而，當(dāng)ROS 持續(xù)高濃度存在時(shí)，機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，激活身體的修復(fù)和防御機(jī)制，損害肺組織，加速肺纖維化進(jìn)展[15]。早在1987年就有研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激與特發(fā)性肺纖維化(IPF)的關(guān)系，Li等[16]從IPF患者的支氣管肺泡灌洗液中檢測(cè)到大量脂質(zhì)過氧化物。在肺中與氧化應(yīng)激調(diào)控相關(guān)的酶主要是NOX 家族。NAPDH氧化酶4(NOX4)誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生在TGF-β誘導(dǎo)的肺肌成纖維細(xì)轉(zhuǎn)化過程中發(fā)揮重要作用。核因子E2相關(guān)因子2(NF-E2-related factor 2，Nrf2)是體內(nèi)抗氧化反應(yīng)元件的主要調(diào)節(jié)物。靶向Nrf2/谷胱甘肽信號(hào)可緩解肺纖維化，如丹參酮ⅡA(Tanshinone ⅡA，Tan ⅡA)通過激活Nrf2抑制細(xì)胞增殖，阻止肺肌成纖維細(xì)胞激活[17]。NOX4和Nrf2調(diào)控線粒體的生物發(fā)生和代謝，這可能是NOX4和Nrf2調(diào)節(jié)肺纖維化的機(jī)制之一。氧化應(yīng)激是目前肺纖維化藥物研究中的經(jīng)典藥物靶點(diǎn)，但抗氧化應(yīng)激藥物在臨床治療中效果并不理想，因此，發(fā)現(xiàn)未知的氧化應(yīng)激調(diào)控因子可能是解決目前問題的必須工作，這可能為尋找新的有效的氧化應(yīng)激調(diào)控藥物治療肺纖維化提供新的線索。

4 泛素化

泛素-蛋白酶體通路是調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)降解與功能的重要系統(tǒng)，參與細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞凋亡、抗原提呈等多種生理過程，有助于維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。E3泛素連接酶和去泛素化酶(deubiquitination enzymes，DUBs)調(diào)控肺纖維化相關(guān)蛋白的泛素化降解，影響肺肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程。在肺纖維化領(lǐng)域，關(guān)于Smads泛素化研究較多，E3泛素連接酶Smurf介導(dǎo)Smad2/3泛素蛋白酶體降解，從而抑制TGF-β誘導(dǎo)的肺肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，而tetratricopeptide repeat domain 3可促進(jìn)Smurf的降解，增加Smad2/3表達(dá)從而逆轉(zhuǎn)這一過程[18]。更為有意義的是，Tsubouchi等[19]首次在阿奇霉素緩解肺纖維化作用中將泛素化調(diào)節(jié)與氧化應(yīng)激聯(lián)系起來。阿奇霉素能明顯抑制肺肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化中NOX4表達(dá)水平，這與阿奇霉素可增加E3泛素連接酶STUB1而促進(jìn)NOX4泛素化降解密切相關(guān)。除了E3泛素連接酶參與肺肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化外，具有去泛素化作用的DUBs也是一類調(diào)控肺肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化相關(guān)的重要因子[20]。以泛素-蛋白酶體系統(tǒng)為基礎(chǔ)的蛋白降解靶向嵌合體技術(shù)(proteolysis-targeting chimeras，PROTAC)是目前廣泛開展的藥物研發(fā)技術(shù)，但受限于用在PROTAC的泛素連接酶較少，因此，發(fā)現(xiàn)新的調(diào)控肺肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化的泛素連接酶將為以新策略發(fā)現(xiàn)肺纖維化治療的藥物新靶點(diǎn)和候選藥物發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)工作，同時(shí)，PROTAC技術(shù)應(yīng)充分考慮靶向性問題，減少脫靶的發(fā)生。

5 細(xì)胞衰老

細(xì)胞衰老是一種不可逆的細(xì)胞周期停滯狀態(tài)，伴有異常分泌細(xì)胞衰老相關(guān)因子的情況。然而，目前人們對(duì)細(xì)胞衰老是如何參與特發(fā)性肺纖維化的發(fā)展仍不清楚。已有研究表明，特發(fā)性肺纖維化患者肺臟組織中存在衰老的肺成纖維細(xì)胞。Alvarez等發(fā)現(xiàn)肺纖維化患者肺成纖維細(xì)胞發(fā)生衰老后，將產(chǎn)生凋亡抗性不易被清除，而其不斷分泌的細(xì)胞衰老相關(guān)的分泌表型因子可能促進(jìn)肺肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，驅(qū)動(dòng)肺纖維化進(jìn)程。隨后，Bernard等[21]發(fā)現(xiàn)mTORC2激活誘導(dǎo)肺成纖維細(xì)胞衰老進(jìn)而促進(jìn)肺肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，反過來肺成纖維細(xì)胞衰老亦可激活mTORC2進(jìn)而使肺肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化增加，最終促進(jìn)肺纖維化進(jìn)程。

已有證據(jù)表明，清除衰老肺成纖維細(xì)胞可能是特發(fā)性肺纖維化潛在治療方法。基于這一理念，Zhang等[22]篩選到羅紅霉素可能通過靶向清除衰老的肺成纖維細(xì)胞改善肺纖維化，他們研究發(fā)現(xiàn)，羅紅霉素通過誘導(dǎo)衰老肺成纖維細(xì)胞凋亡和抑制衰老相關(guān)分泌表型(SASP)因子的表達(dá)，進(jìn)而減少肺成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，最終緩解肺纖維化。該研究進(jìn)一步支持以細(xì)胞衰老為靶點(diǎn)治療特發(fā)性肺纖維化是一種有希望的方法的觀點(diǎn)。2022年，Ritzenthaler等[23]鑒定了一個(gè)新的調(diào)控肺成纖維細(xì)胞衰老促進(jìn)肺肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化的因子——Slc7a11，Slc7a11在老年細(xì)胞中的表達(dá)降低與衰老標(biāo)志物升高和促纖維化基因表達(dá)增加呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)Slc7a11誘導(dǎo)劑能明顯改善肺肌成纖維細(xì)胞衰老。這些研究有利于從多角度發(fā)現(xiàn)肺纖維化新的治療藥物，加快肺纖維化藥物發(fā)現(xiàn)的進(jìn)程。

6 總結(jié)與展望

肺肌成纖維細(xì)胞是肺纖維化發(fā)生過程中的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞，其活性決定組織是否會(huì)因?yàn)檫^度修復(fù)導(dǎo)致肺纖維化的發(fā)生。抑制肺成纖維細(xì)胞向肺肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化是治療肺纖維化的有效措施，目前已有的治療肺纖維化的藥物尼達(dá)尼布和吡非尼酮也正是通過干預(yù)肺肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程發(fā)揮治療效果。靶向肺肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化也是篩選肺纖維化活性化合物的重要途徑[24-25]。

盡管肺成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化的分子機(jī)制已有較好的研究進(jìn)展，正如前文所述在機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)、代謝、氧化應(yīng)激、細(xì)胞衰老、泛素化等方面闡述了肺肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化的過程，然而這些與肺肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化的復(fù)雜調(diào)控過程相比，尚有很多工作有待開展。肺肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化的機(jī)制研究也存在一些問題，比如肺肌成纖維細(xì)胞中基質(zhì)蛋白含量高，影響低豐度關(guān)鍵調(diào)控因子的發(fā)現(xiàn)；GRCRs、蛋白激酶等關(guān)鍵藥物靶點(diǎn)與肺成纖維細(xì)胞關(guān)系的研究仍遠(yuǎn)不能滿足肺纖維化藥物發(fā)現(xiàn)的需要。最關(guān)鍵的是，如何調(diào)控肺肌成纖維細(xì)胞重編程，改善甚至逆轉(zhuǎn)肺成纖維細(xì)胞灶，在此基礎(chǔ)上，如何實(shí)現(xiàn)肺成纖維細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞、肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞等肺泡微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)和平衡，這是實(shí)現(xiàn)最終治愈肺纖維化疾病的根本問題。因此，今后研究工作中，既要重點(diǎn)專注闡明肺肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化的分子機(jī)制，也要關(guān)注肺成纖維細(xì)胞與其他類型細(xì)胞的相互作用。