龐婕 ，吳曉雯 李春華 ，金泰宇 ，游維麗 （.連云港市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 連云港 22202；2.南京醫(yī)科大學(xué)康達(dá)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 連云港 22202；.連云港市第一人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 連云港 22202；.連云港市第二人民醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 連云港 22202）

社區(qū)獲得性肺炎（community-acquried pneumonia，CAP）是世界范圍內(nèi)較常見的呼吸系統(tǒng)感染性疾病之一。近年來，CAP在全球的發(fā)病率和病死率節(jié)節(jié)攀升，醫(yī)藥資源消耗巨大，成為世界各國共同關(guān)注的公共衛(wèi)生問題之一[1-2]。為有效防治和規(guī)范管理，各國相繼出臺了CAP臨床診療指南，推薦門診CAP患者單獨口服β-內(nèi)酰胺類藥物或聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類藥物，或者單獨使用呼吸喹諾酮類藥物治療[3-4]。鑒于我國非典型病原體對大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥率較高[3，5]、門診患者對聯(lián)合用藥方案的依從性較差[6]，我國醫(yī)院門診大多以相關(guān)指南為依據(jù)[3]，選擇以莫西沙星為代表的呼吸喹諾酮類口服藥物單藥治療CAP。

為減輕患者藥費負(fù)擔(dān)、提高藥品可及性，我國從2018年底開始在全國范圍內(nèi)推進(jìn)藥品集中帶量采購（以下簡稱“集采”）政策，以實現(xiàn)臨床藥品的“降價提質(zhì)”[7]。本課題組前期問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，隨著藥品集采政策在各個地區(qū)的深入推廣，抗菌藥物的價格大幅度降低，但患者和醫(yī)生對中標(biāo)抗菌藥物有效性和安全性的疑慮也隨之產(chǎn)生：藥品價格降低，其臨床療效能否得到保證？針對上述問題，迫切需要開展中標(biāo)抗菌藥物品種臨床應(yīng)用綜合評價，為臨床提供更加全面、真實和可靠的用藥數(shù)據(jù)，以打消患者和醫(yī)生的疑慮。為此，本研究從有效性、安全性及經(jīng)濟(jì)性方面評估了中標(biāo)與原研鹽酸莫西沙星片治療門診CAP的差異。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究采用回顧性隊列研究設(shè)計，篩選并納入2021年1-12月在江蘇省連云港市第一人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科（以下簡稱“我科”）門診就診的CAP患者，通過醫(yī)院信息管理系統(tǒng)、醫(yī)師-藥師聯(lián)合門診以及電話訪視等方式獲取患者的基本資料和用藥信息，用于藥物有效性與安全性評價。通過醫(yī)院信息管理系統(tǒng)提取鹽酸莫西沙星片實施集采前后1年即2019年4月-2020年3月和2020年4月-2021年3月使用量的相關(guān)數(shù)據(jù)，用于藥物經(jīng)濟(jì)性評價。

本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過（批件號LW-20220423001-01）。患者納入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）年齡≥18周歲；（2）生命體征平穩(wěn)；（3）臨床診斷為CAP（國際疾病分類第10版編碼J15.901）；（4）用藥療程≥3 d；（5）病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）接受家庭氧療或來自養(yǎng)老院等機(jī)構(gòu)的患者；（2）合并有肺外感染性疾病、惡性腫瘤或其他終末期疾病者；（3）妊娠或哺乳期婦女；（4）免疫功能低下者；（5）病歷資料缺失者。對于多次就診患者，本研究只納入首次門診病歷資料進(jìn)行統(tǒng)計分析。

入選患者均采用口服鹽酸莫西沙星片單藥抗感染治療方案，用法用量均為每次0.4 g，每天1次。根據(jù)入選患者門診處方中鹽酸莫西沙星片的生產(chǎn)廠家分為原研藥組（德國某制藥公司，規(guī)格0.4 g/片，包裝規(guī)格3片/盒，價格69.31元/盒）和中標(biāo)藥組[四川某制藥公司，規(guī)格0.4 g/片（按C21H24FN3O4計），包裝規(guī)格6片/盒，價格16.24元/盒]。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 有效性指標(biāo)

（1）治療效果：經(jīng)鹽酸莫西沙星片治療后達(dá)到臨床穩(wěn)定視為治療有效，需符合下列所有5項標(biāo)準(zhǔn)——①體溫≤37.8 ℃；②心率≤100次/min；③呼吸頻率≤24次/min；④收縮壓≥90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，下同）；⑤血氧飽和度≥90%（或者動脈血氧分壓≥60 mmHg，吸空氣條件下）[3]。治療失敗標(biāo)準(zhǔn)為符合下列2項標(biāo)準(zhǔn)中的任一項——①臨床癥狀無改善，需要更換抗菌藥物；②臨床癥狀一度改善又惡化，病情進(jìn)展[3]。臨床治療有效率（%）=治療有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。

（2）緩解時間：患者臨床表現(xiàn)，即癥狀（咳嗽、咳痰、發(fā)熱、胸痛）和體征（肺部干/濕性啰音）達(dá)到緩解所需要的時間。將體溫正常時間≥48 h、臨床表現(xiàn)異常項目≤1項定義為“緩解”[3]。

（3）用藥療程：患者使用鹽酸莫西沙星片連續(xù)治療的總時間。

（4）再次就診率：患者接受鹽酸莫西沙星片治療結(jié)束后1～3 d內(nèi)再次因肺部感染就診的發(fā)生率。再次就診率（%）=再次就診例數(shù)/就診總例數(shù)×100%。

1.2.2 安全性指標(biāo) 按照鹽酸莫西沙星片說明書中記錄的藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）確定安全性指標(biāo)，包括變態(tài)反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、消化系統(tǒng)反應(yīng)、Q-T間期延長、肌腱損傷、血糖異常等。

1.2.3 經(jīng)濟(jì)性指標(biāo)

（1）使用數(shù)量：藥品使用數(shù)量可標(biāo)化為用藥頻度（defined daily doses，DDDs），該參數(shù)可反映藥品在臨床使用的頻率，其值越大，表明該藥在臨床使用的頻率越高[8]。DDDs=某時段某藥品消耗總劑量/該藥品限定日劑量（defined daily dose，DDD）。DDD主要根據(jù)藥品說明書以及WHO推薦的2020版《藥品的解剖學(xué)-治療學(xué)-化學(xué)分類索引/限定日劑量》（Anatomical Therapeutic Chemical/Defined Daily Dose，ATC/DDD）[9]確定。

（2）銷售金額：某時段內(nèi)某藥品的銷售金額，單位以“元”計。

（3）日均費用：日均費用（defined daily dose cost，DDDc）指某藥品平均單日消耗金額，該參數(shù)可反映該藥的使用成本和可負(fù)擔(dān)性，其值越大表示使用該藥的患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)越重，其值越小則表示該藥的經(jīng)濟(jì)效應(yīng)越大[10]。DDDc=某時段某藥品銷售金額/該藥品DDDs值，單位以“元/d”計。

（4）價格比：中標(biāo)藥與原研藥的價格比=中標(biāo)藥DDDc/原研藥 DDDc。

（5）中標(biāo)藥替代率：該參數(shù)是衡量中標(biāo)藥替代政策實施效果的重要指標(biāo)[10]。中標(biāo)藥替代率=中標(biāo)藥DDDs/該藥（原研藥+中標(biāo)藥）總DDDs×100%。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25. 0軟件對有效性和安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析；使用Excel 2019軟件記錄經(jīng)濟(jì)性數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，采用t檢驗；偏態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，采用秩和檢驗；分類數(shù)據(jù)采用例數(shù)或率表示，采用Pearson卡方檢驗或Fisher精確概率檢驗。采用多因素修正Poisson回歸模型分析門診CAP患者臨床治療失敗的影響因素。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 2組患者一般資料

2021年1-12月，在我科門診就診的CAP患者共計5 578例，依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)共得到符合要求的患者2 179例（篩選流程見圖1），其中原研藥組1 058例、中標(biāo)藥組1 121例。原研藥組中合并慢性阻塞性肺疾病（24.39% vs. 14.63%，P＜0.001）、有發(fā)熱癥狀（27.50%vs. 23.19%，P=0.021）的患者比例顯著高于中標(biāo)藥組，而2組患者的性別、年齡等其余人口學(xué)特征和臨床特征基本一致，組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表1。

圖1 研究對象的篩選流程

表1 2組患者人口學(xué)及臨床特征基線資料比較

2.2 有效性比較結(jié)果

2 179例CAP患者均在我科門診完成診療，共有1 838例患者臨床治療有效，其中原研藥組906例、中標(biāo)藥組932例。原研藥組患者的緩解時間顯著短于中標(biāo)藥組（P＜0.05），而2組患者的臨床治療有效率、用藥療程、再次就診率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表2。

表2 2組患者的有效性指標(biāo)比較

以臨床治療結(jié)局為因變量（0=失敗，1=成功），藥品來源、性別、年齡、吸煙、基礎(chǔ)疾病、抗菌藥物暴露、CURB-65評分、臨床表現(xiàn)異常項目和輔助檢查異常項目為自變量建立多因素修正Poisson回歸模型。結(jié)果顯示，與原研藥相比，使用中標(biāo)藥不會增加CAP患者臨床治療失敗風(fēng)險[相對危險度（RR）=1.132，95%置信區(qū)間（CI）（0.883，1.542），P=0.327]；相較于無抗菌藥物暴露史患者，有抗菌藥物暴露史患者的臨床治療失敗風(fēng)險將增加1.376倍（P=0.001）；相較于臨床表現(xiàn)異常項目＜1項的患者，臨床表現(xiàn)異常項目≥2項患者的臨床治療失敗風(fēng)險將增加0.386倍（P=0.010）；相較于輔助檢查異常項目＜1項的患者，輔助檢查異常項目≥2項患者的臨床治療失敗風(fēng)險將增加1.052倍（P=0.015）；其余因素皆對患者臨床治療失敗風(fēng)險沒有顯著影響（P＞0.05），詳見表3。

表3 臨床治療失敗影響因素的Poisson回歸模型分析結(jié)果

2.3 安全性比較結(jié)果

在治療過程中，原研藥組有25例患者發(fā)生ADR，中標(biāo)藥組有76例患者發(fā)生ADR，均以消化系統(tǒng)反應(yīng)為主。原研藥組患者總ADR（25例vs. 76例，P＜0.001）、變態(tài)反應(yīng)（3例vs. 18例，P=0.002）、消化系統(tǒng)反應(yīng)（11例vs.30例，P=0.009）、血糖異常（5例vs. 17例，P=0.015）的發(fā)生率均顯著低于中標(biāo)藥組，詳見表4。

表4 2組患者ADR發(fā)生情況比較

2.4 經(jīng)濟(jì)性比較結(jié)果

實施集采后1年期間鹽酸莫西沙星片的使用數(shù)量較實施集采前1年增加3 297.60 g，增幅35.98%；銷售金額下降250 545.28元，降幅47.35%；DDDs增加8 244，增幅35.98%；中標(biāo)藥DDDc下降20.29元/d，降幅88.22%；中標(biāo)藥與原研藥的價格比降至0.117，中標(biāo)藥替代率升至69.44%，詳見表5。

表5 2組藥物的經(jīng)濟(jì)性指標(biāo)比較

3 討論

莫西沙星屬于第四代喹諾酮類藥物，其抗菌活性、用藥安全性、藥動學(xué)行為均較左氧氟沙星等同類藥物更有優(yōu)勢[11]。莫西沙星的抗菌譜能夠覆蓋肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯菌以及非典型病原體等門診CAP患者常見致病菌，口服生物利用度較高，ADR發(fā)生率相對較低，患者耐受性好、用藥依從性佳。大規(guī)模的臨床試驗已經(jīng)證實了莫西沙星治療CAP的臨床優(yōu)勢及用藥安全性，其單藥治療合并急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）的重癥CAP患者的效果與其聯(lián)用β-內(nèi)酰胺類藥物的效果相當(dāng)[12-15]，是治療CAP的經(jīng)典藥物。

有研究顯示，在我國健康受試者空腹和餐后狀態(tài)下，鹽酸莫西沙星片國產(chǎn)制劑與原研制劑具有生物等效性且安全性良好[16]。一項納入了85例住院CAP患者的研究對比了原研與仿制莫西沙星注射液的臨床療效和ADR發(fā)生情況，結(jié)果顯示，2組患者的臨床有效率接近（P=0.809），但仿制藥組患者的變態(tài)反應(yīng)和血糖異常的發(fā)生率均顯著高于原研藥組（P＜0.05）[17]。本研究納入的是門診CAP患者，但取得了與之相似的研究結(jié)果：中標(biāo)組患者的臨床治療有效率、用藥療程和再次就診率與原研藥組基本一致，但在緩解時間和用藥安全性方面有明顯差異，這可能與納入患者的基礎(chǔ)情況、國產(chǎn)制劑工藝的穩(wěn)定性等因素有關(guān)。

集采中標(biāo)藥品為通過我國一致性評價的仿制藥，擁有與原研藥相當(dāng)?shù)乃幬锆熜16]。多因素修正Poisson回歸模型進(jìn)一步證實，門診CAP患者使用中標(biāo)鹽酸莫西沙星片并沒有增加臨床治療失敗的風(fēng)險，這一結(jié)果有利于提高醫(yī)生和患者對集采藥品的信任程度。本研究還發(fā)現(xiàn)，有抗生素暴露史、臨床表現(xiàn)異常項或輔助檢查異常項目≥2項均會增加門診CAP患者臨床治療失敗的風(fēng)險。這是因為前期抗生素暴露增加了患者罹患多重耐藥菌感染的風(fēng)險[1，3]，而多項臨床表現(xiàn)和輔助檢查異常提示患者病情在短期內(nèi)難以改善或存在進(jìn)行性加重的可能[18]，導(dǎo)致臨床治療難度系數(shù)增大、治療失敗的風(fēng)險提高。

原研鹽酸莫西沙星片的價格較高，導(dǎo)致部分患者因經(jīng)濟(jì)原因而放棄治療。張亮等[17]對住院CAP患者應(yīng)用原研與仿制莫西沙星注射液治療進(jìn)行了成本-效果分析，結(jié)果顯示，2組患者的治療總成本比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），仿制藥的成本-效果比低于原研藥。本研究結(jié)果顯示，集采后鹽酸莫西沙星片的價格大幅度降低，中標(biāo)藥的DDDc低于原研藥，中標(biāo)藥對原研藥的價格比降至0.117，替代率升至69.44%，進(jìn)一步凸顯了仿制藥的經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢。但國內(nèi)制藥企業(yè)仍需不斷提升仿制藥的質(zhì)量水平，以免弱化仿制藥的價格優(yōu)勢[19]。

本研究樣本量較大且評價指標(biāo)較多，研究結(jié)果的可信度較高。但本研究依然存在一些不足之處：由于患者記憶偏差，臨床療效評價指標(biāo)結(jié)果可能有所偏倚；研究的開展局限于某一家三級甲等綜合醫(yī)院，其結(jié)果尚需多中心研究予以進(jìn)一步證實；此外，還需進(jìn)一步探討集采抗菌藥物對醫(yī)療機(jī)構(gòu)細(xì)菌耐藥性的影響等。

綜上所述，與原研藥相比，中標(biāo)鹽酸莫西沙星片治療門診CAP的臨床療效可靠，且具有明顯的價格優(yōu)勢，但不良反應(yīng)發(fā)生率較高，尚需不斷提高我國仿制藥質(zhì)量水平。