王櫻澄 ，吳堯 ，楊嵐 ，芮明軍 ，李洪超 （1.中國藥科大學國際醫(yī)藥商學院，南京 11198；.中國藥科大學藥物經(jīng)濟學評價研究中心，南京 11198）

多適應證藥品（multi-indication drugs）是指同一有效成分可以用于多種不同適應證（包括用于不同類型的疾病、用于不同線的藥物治療或聯(lián)合用藥以及用于同一疾病不同特征的亞組患者等情況）的藥品。近年來，隨著新藥研發(fā)和上市速度的不斷加快，多適應證藥品也越來越多，且以抗腫瘤藥等高價值藥品居多。例如，2019年艾昆緯全球腫瘤趨勢報告顯示，2014-2018年全球獲批的57種抗腫瘤藥共對應23種不同癌種的89個適應證[1]。然而，同一藥品的療效在不同的適應證之間可能存在顯著差異，并且每種疾病本身的健康負擔不同，導致同一藥品治療不同適應證所發(fā)揮的價值不同，使得不同適應證患者對同一藥品的支付意愿（willingness to pay，WTP）產(chǎn)生較大的差別。因此，有必要對多適應證藥品應用于不同適應證的價值分別進行評價。但在這種情況下，藥品的醫(yī)保準入和定價將變得更加復雜。如何在多個適應證中抉擇哪些適應證可準入醫(yī)保，如何在制定多適應證藥品支付標準中體現(xiàn)不同適應證間的差異從而作出合理的醫(yī)保準入決策，都成了多適應證藥品管理的難題。

為了在醫(yī)保目錄動態(tài)調(diào)整的背景下，更加科學地評估多適應證藥品的價值并加快其醫(yī)保準入，需要根據(jù)其每一個適應證的價值開展基于價值定價的研究，找到多適應證藥品醫(yī)保準入和定價的平衡點。為此，本研究梳理了我國當前多適應證藥品醫(yī)保準入的現(xiàn)狀，參考基于價值定價的經(jīng)濟學理論，同時結(jié)合其他國家的相關經(jīng)驗，總結(jié)了5種在我國可能適用的多適應證藥品定價方法，并結(jié)合案例分析，嘗試對多適應證藥品的醫(yī)保準入與定價方法進行探索。

1 我國多適應證藥品的醫(yī)保準入現(xiàn)狀

筆者收集了國家醫(yī)保局公布的醫(yī)保談判官方文件，統(tǒng)計了2017-2021年由談判進入醫(yī)保目錄的多適應證藥品數(shù)量、種類和價格[保密價格來自第三方數(shù)據(jù)庫平臺（藥智網(wǎng)、醫(yī)藥魔方）中所記載的中標價格]。結(jié)果顯示，2017-2019年，我國醫(yī)保談判準入的藥品數(shù)量不斷增加，直至近兩年數(shù)量開始保持穩(wěn)定，但經(jīng)談判準入的多適應證藥品的數(shù)量和種類依然在逐年增加（表1）。此外，談判準入的多適應證藥品中抗腫瘤藥數(shù)量最多，以2021年談判為例，在準入的29個多適應證藥品中有13個是抗腫瘤藥，其次是免疫抑制劑類藥品（共4個）。多適應證藥品準入的方式也各不相同，有的是同時準入多個適應證，有的是在續(xù)約時新增適應證，也有的是在協(xié)議期內(nèi)經(jīng)過談判新增適應證。其中，2017-2020年，多個適應證同時準入的情況最多，共39個藥品，2021年多個適應證同時準入的藥品僅8個，而協(xié)議到期續(xù)約新適應證的藥品9個，在協(xié)議期內(nèi)新適應證談判成功準入的藥品達12個。由此可見，我國新適應證的開發(fā)速度不斷加快，同一藥品面臨多個適應證準入的情況也更加普遍。

表1 2017-2021年國家醫(yī)保談判準入藥品概況

在價格方面，談判準入藥品總體的平均降幅在2017年后保持在44%～62%，經(jīng)談判準入的多適應證藥品的平均降幅在44%～60%。多適應證藥品價格的平均降幅與非多適應證藥品基本相近，其中僅2019年明顯低于非多適應證藥品，原因可能是由于2019年準入的多適應證藥品中有大部分是續(xù)約藥品，其降幅低于首次談判準入的藥品。目前我國相關決策部門尚未對多適應證藥品提出明確的價格測算和準入方法，也暫無將多適應證藥品進行單獨考慮或區(qū)分適應證對待的相關政策。因此，在我國開展基于不同適應證價值的多適應證藥品定價研究具有較大意義。

2 基于價值定價的經(jīng)濟學理論分析

藥品的定價需要同時兼顧患者的可負擔性和新藥研發(fā)的巨大投入，因此需要同時衡量成本和最大WTP。成本主要包括新藥研發(fā)、生產(chǎn)、銷售等各環(huán)節(jié)的總成本；最大WTP是指患者愿意為新藥帶來的健康獲益所支付的最高價值。

從福利經(jīng)濟學的角度來看，若將患者和制藥企業(yè)看成一個整體，當患者的WTP高于總成本時，社會福利達到整體增加，反之則會造成社會福利的整體損失。在由專利導致的完全壟斷市場中，企業(yè)為了實現(xiàn)自身利益的最大化，會將定價與最大WTP平齊，此時，生產(chǎn)者剩余達到最大，消費者剩余為零。這是可以達成的市場最高價，此時藥品的可及性也很高，但這并不意味著是合理的定價[2]。這里所說的“合理”定價，至少是指作為供給方的制藥企業(yè)和作為需求方的患者都能夠有福利改進。最大WTP值完全反映了藥品的價值，但基于價值的定價是合理價格的上限，必須保證消費者有剩余價值；同樣，基于成本的定價也不只是合理價格的下限，必須要保證生產(chǎn)者也有剩余價值[3]。所以，藥品的定價需要在基于價值的定價和基于成本的定價之間找到一個平衡點，更合理地分配消費者剩余和生產(chǎn)者剩余，同時還需通過醫(yī)保準入價格談判等價格干預手段，減少壟斷定價帶來的福利純損。

理論上來說，經(jīng)濟學中患者健康獲益的價值可以用WTP測量，但是由于醫(yī)療市場存在不確定性且患者沒有充分的信息、專業(yè)知識、消費經(jīng)驗和認知能力，難以給出真實并且一致的答案[4]。所以衛(wèi)生經(jīng)濟學家一般先通過藥物經(jīng)濟學評價模型計算出新藥能多帶來多少個質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）的獲益，再通過調(diào)查獲得1 QALY的WTP，換算出新藥的最高價格。因此，在價值的衡量與計算中，閾值是必要且最為關鍵的參考指標?！吨袊幬锝?jīng)濟學評價指南2020》目前推薦的WTP閾值為1～3倍人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）[5]，以2021年人均GDP計算，目前中國WTP閾值為80 976～242 928元/QALY。值得注意的是，若QALY的閾值來源于社會WTP調(diào)查，那么通過藥物經(jīng)濟學評價反推的新藥價格僅僅是一個對于消費者而言具有經(jīng)濟性的最高價格，在這個價格下，對于制藥企業(yè)是否具有經(jīng)濟性是存疑的?；诖?，衛(wèi)生經(jīng)濟學家又提出了基于價值定價的方法，即根據(jù)藥品獲益和風險的相關數(shù)據(jù)來確定其價格，該定價方法同時結(jié)合了藥品的臨床價值和相關成本，并以特定疾病的WTP閾值為背景作出決策[6]。此時，藥品的價格能很好地反映其本身所帶來的效益，同時也可被社會所負擔。價值定價的測算可通過成本-效用分析來實現(xiàn)——以QALYs來量化獲益，結(jié)合成本計算增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER），通過將ICER與閾值相比較來判斷價格或者基于閾值來反推價格[7]。以價值為基礎的定價可以給人群帶來對應于不同適應證的成本-健康獲益比[8]，因而多適應證藥品的價格因適應證不同而異，這也是基于價值定價的一種體現(xiàn)。

對于多適應證藥品而言，由于不同適應證的用法用量、對患者帶來的健康損害和經(jīng)濟負擔以及ICER閾值等因素均不同，其價值存在很大差異。在醫(yī)保準入時需要如何根據(jù)經(jīng)濟學證據(jù)權衡準入哪些適應證以及以什么價格準入藥品成了難題，因此在定價方法上更需慎重決策。單一的定價方式可能會產(chǎn)生一些弊端，例如在多個適應證中若按高價值適應證定價，那其在低價值適應證中價格可能過高而不具有經(jīng)濟性，則這一適應證將不會被準入；若基于低價值適應證定價，從長遠來看，會使制藥企業(yè)的創(chuàng)新性受到打擊。故有學者提出了多適應證定價（multi-indication pricing，MIP）的概念，也稱之為基于適應證價值的定價方法（indication-based pricing，IBP），即對每個適應證或者同一適應證下不同亞組人群收取不同的價格[9]?？梢?，對于多適應證藥品的定價問題，不僅要在價值和成本之間找到平衡，更需要先在該藥品各個適應證的價值中找到一個平衡點。

3 多適應證藥品定價要求及方法

根據(jù)目前已有的國際經(jīng)驗[2，9-11]，并結(jié)合我國國情，筆者總結(jié)了多適應證藥品定價的幾點要求：（1）基于價值，即藥品價格應與其在每個適應證上的治療價值相關；（2）價格可變，即價格應具有足夠的可變性和動態(tài)性，以反映藥品整個生命周期中相對價值的波動和其應用于各新適應證的銷量[12]；（3）綜合考量，即定價決策應考慮到衛(wèi)生系統(tǒng)的效率、公平、可持續(xù)性和償付能力等因素，同時盡可能不忽視治療方案之間的競爭；（4）鼓勵創(chuàng)新，即設定的價格應充分鼓勵新適應證的研究和開發(fā)，同時有助于改善健康和提高社會福利的目標。根據(jù)上述要求，本研究討論了5種目前可行的定價方法，主要分為三大類：（1）基于產(chǎn)品的定價，即基于低價值適應證或混合/加權的單一定價；（2）基于適應證的定價，即按適應證協(xié)議不同折扣的單一定價或根據(jù)不同適應證以不同商品名上市分別定價；（3）補償準入限制，包括僅高價值適應證補償和限制條件補償?shù)确椒?，可從醫(yī)保的管理方式上入手，對不同適應證的報銷條件進行限制，從而體現(xiàn)藥品在不同適應證中的不同定價[13]。

3.1 基于低價值適應證的單一定價

基于低價值適應證的單一定價（圖1）是基于價值定價的一種形式，該法可以保證不同適應證患者均能獲得經(jīng)濟福利，至少沒有福利損失。由圖1可知，對于低價值適應證患者，按低價值定價時患者福利不變；對于高價值適應證患者，按低價值定價時患者福利增加，因此這種定價方式可以使得消費者總福利增加。然而這種定價方式的前提是藥品價格需要高于制藥企業(yè)的新藥研發(fā)和生產(chǎn)供應成本，比較適用于以低價值適應證先上市的藥品。由于這種定價方式僅考慮了消費者福利，可能會打擊制藥企業(yè)開發(fā)藥品新適應證的積極性，因此當高價值適應證與低價值適應證之間的價值差異過大時，這種方法就不太合適。

圖1 基于低價值適應證的單一定價示意圖

3.2 混合/加權的單一定價

由于基于低價值適應證的單一定價的方式并未考慮市場規(guī)模和銷售量的影響，混合/加權的單一定價方法（圖2）可在一定程度上解決這個問題?；旌?加權的單一定價有多種形式，主要包括以下3種：（1）以各適應證的平均價格定價；（2）基于銷量的加權定價；（3）基于價值的加權定價。其中，基于價值的加權定價在很多國家和地區(qū)都有較為廣泛的使用，比如澳大利亞和德國[14]?；趦r值的加權定價實際上就是基于價值定價的變形，本質(zhì)就是依據(jù)社會WTP來反推每一個適應證下的藥品價格，再根據(jù)權重加和得到單一定價。該法的目的是能夠讓更多的患者接受治療，有利于提高社會福利；除此之外，還有利于促進市場競爭，促進制藥企業(yè)開發(fā)藥品更多的適應證，反過來又有利于促進適應證領域內(nèi)藥品的價格競爭。

圖2 混合/加權的單一定價的示意圖

然而這種方法也存在一些問題：（1）由于藥品使用量難以估計，當已知的信息無法估計藥品使用量時，加權得到的價格結(jié)果就值得商榷；（2）由于地方醫(yī)保管理者或者臨床藥品使用者并不了解相關信息，因此藥品在低價值適應證中的過多使用會導致局部低效率的存在；（3）采用這種方法定價，將導致低價值適應證患者的福利受損，尤其使得自費患者低效率；（4）當該藥品成為對照藥品，可能會提供錯誤的效率評估信息，這將給后續(xù)新藥的價值評估帶來挑戰(zhàn)；（5）藥品各適應證的開發(fā)有先后，采用這種方法定價將可能出現(xiàn)加權價格高于首個適應證價格的情況，這往往難以被市場所接受。

3.3 按適應證協(xié)議不同折扣的單一定價

按適應證協(xié)議不同折扣的單一定價是IBP較為常用的方法，該法的應用以意大利為主要代表國家，但IBP系統(tǒng)本身的開發(fā)需要足夠的基礎設施和組織以獲取和記錄必要的臨床信息[15]。此外，為了確定每個藥品不同適應證的價值，需要建立基于價值的藥品價格評估制度，包括經(jīng)濟性評價，以及一個明確或隱含的閾值，以反映社會對1年壽命或1 QALY的最大WTP。這種定價方法在實踐中也有不少困難，例如藥占比問題導致醫(yī)院預算受到限制時，醫(yī)院可能會違反IBP系統(tǒng)的規(guī)則使多適應證藥品限用于價格較低的適應證。此外，不同國家監(jiān)管環(huán)境所特有的法律和監(jiān)管約束也可能會阻礙多重價格的適用，加之部分國家的藥品折扣信息保密，使得該藥品國家參考價的獲取難度更大。

3.4 根據(jù)不同適應證以不同商品名分別上市和定價

藥品根據(jù)不同適應證以不同商品名分別上市和定價是最純粹的IBP，即藥品按照不同商品名和適應證分別申請上市。理論上該法能夠完全體現(xiàn)其在每一個適應證當中的藥品價值，但實踐中以該法定價的藥品較少，該法主要應用在美國商業(yè)保險公司的報銷模式中[16]；且若要實行該法，藥品審批上市制度也需要作相應修改。該法的弊端也很明顯：如果藥品在不同適應證中的用法用量相近，但價格差異很大，則容易出現(xiàn)“套利”情況，即按低價購買藥品治療高價格適應證，給制藥企業(yè)帶來較大的福利損失。

3.5 補償準入限制

補償準入限制包括了僅高價值適應證補償和限制條件補償?shù)刃问剑@種定價方法同時包括了藥品醫(yī)保價格談判和準入的過程。該法是基于價值的定價和準入，由于并不是藥品的所有獲批適應證都值得準入醫(yī)保，故該法在應用時，決策者需首先在適應證之間作取舍。當多個適應證之間的價值差異很大時，僅高價值適應證補償?shù)姆椒ㄝ^為合適；當適應證價值差別不大時，則可針對不同適應證的情況進行限制報銷。補償準入限制有利于減少藥品的低效率使用，能有效控制醫(yī)保支出風險，但由于不同適應證之間準入與否的差別可能帶來公平性的問題，這導致現(xiàn)實工作中的補償準入管理難度較大，同時，還可能會抑制制藥企業(yè)開發(fā)藥品新適應證的積極性。

4 案例分析

基于上述理論，本研究以一種抗生素藥品——頭孢他啶-阿維巴坦（ceftazidime-avibactam，CAZ-AVI）作為多適應證藥品的代表，探討其合理的定價和準入情況。

CAZ-AVI是一種廣譜抗菌藥，能有效覆蓋一些典型的耐藥革蘭氏陰性菌，尤其是世界衛(wèi)生組織定義的高優(yōu)先級耐藥菌，包括碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌（carbapenem resistant enterobacteriaceae，CRE）、多重耐藥銅綠假單胞菌（multi-drug resistant Pseudomonas aeruginosa，MDRPA）、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extended spectrum β-lactamases，ESBL）腸桿菌科細菌等，療效顯著且具有良好的安全性和耐受性[17]。目前CAZ-AVI獲批的主要適應證包括：（1）復雜性腹腔內(nèi)感染（complicated intra-abdominal infections，cIAI）；（2）醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機相關性肺炎（hospital-acquired pneumonia/ventilator-associated pneumonia，HAP/VAP）；（3）在治療方案選擇有限（limited in treatment options，LTO）的成人患者中，治療由肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、奇異變形桿菌和銅綠假單胞菌等對本品敏感的革蘭氏陰性菌引起的感染。CAZ-AVI當前規(guī)格為2.5 g/瓶（規(guī)格2 g∶0.5 g），3個適應證均為每8 h給藥1次，靜脈輸注120 min，定價為1 396 元/瓶，即CAZ-AVI每天的費用為4 188元。

對3個適應證分別進行經(jīng)濟性評價，并通過成本-效用分析結(jié)果可反推出該藥的最大價值。當ICER值等于閾值所對應的藥品價格時，稱之為均衡價格。以我國1倍人均GDP（72 447元，2020年）作為閾值，根據(jù)基礎分析結(jié)果（表2），CAZ-AVI與對照藥品相比，ICER值處于絕對優(yōu)勢，花費更少且效用更高，增量效果都在0.5 QALYs以上，因此CAZ-AVI在效果上有很大的優(yōu)越性。從價格分析的結(jié)果來看，不同適應證對應的均衡價格相差比較大，說明MIP的探索很有必要。

表2 CAZ-AVI不同適應證對應的價值

由表2可知，CAZ-AVI治療HAP/VAP的價值較治療cIAI更高，反推得到其在2個適應證下的均衡價格分別為11 858元（HAP/VAP）和5 708元（cIAI）。CAZ-AVI治療HAP/VAP時的ICER為216 850元/QALY，健康獲益最多，約1.09 QALYs，均衡價格在所有適應證中最高。CAZ-AVI應用于LTO時，多重耐藥腸桿菌和多重耐藥假單胞菌感染的結(jié)果相對接近，均衡價格分別為5 486和3 864元，其在治療不同菌種感染的LTO中的價值差別不大。

由于3個適應證的價值差距較大，均衡價格在3 864～11 858元之間，不適合使用基于低價值適應證單一定價的方法。若采用混合/加權的單一定價，可以把不同適應證對應的疾病人數(shù)和市場份額作為主要的權重考慮因素，定價處于3 864～11 858元之間，這樣更能綜合考慮并體現(xiàn)出各個適應證的價值，同時也是具有經(jīng)濟性的。若采用按適應證協(xié)議不同折扣的單一定價這種方法，則需要依據(jù)更多的藥品臨床使用信息情況，綜合判斷其在真實世界使用中的效果，再給予一定的折扣，這在目前我國存在較大的實施難度。CAZ-AVI目前的定價為1 396元/瓶，均低于上述3種適應證的均衡價格，因此相關決策者可考慮采用加權的定價方法并考慮同時準入這3個適應證。但是根據(jù)WTP反推出來的均衡價格僅僅是一個“保留價格”，是能滿足該藥治療經(jīng)濟性且能有效體現(xiàn)藥品價值的價格。幾乎任何領域中的商品和服務都不會完全按照這個保留價格進行實際交易和支付，醫(yī)保部門談判也不會完全按照這個價格達成交易。對于多適應證藥品而言，醫(yī)保部門可以在每個適應證中分別進行談判，使得談判價格在每個適應證的藥品價值之下，這樣按適應證定價也不會導致所有剩余價值都歸制藥企業(yè)所有。

5 討論

對于多適應證藥品而言，分別對不同適應證采用基于價值定價的方法進行評估，總體來說可以提高效率和福利，也能為準入決策提供合理支持，值得繼續(xù)探索[9]?；趦r值定價的理論能夠使藥品在不同適應證下的不同價值都能得到體現(xiàn)，提高創(chuàng)新藥對于患者的可及性，同時也能激勵制藥企業(yè)對藥品高價值新適應證的研發(fā)。然而，新的藥品定價體系的實施，可能會對目前藥品的采購和管理體系產(chǎn)生較大的影響，且患者和醫(yī)務人員對MIP理論的理解還存在一定困難；同時，除了基于低價值適應證的單一定價方法或選擇準入適應證的方法外，MIP對于藥品使用情況的真實世界數(shù)據(jù)要求很高，而目前我國尚且缺乏完整且高質(zhì)量的數(shù)據(jù)來源。但隨著MIP的開展以及臨床對患者進行更精準的用藥和監(jiān)測評估，這將有利于電子病歷和其他真實世界數(shù)據(jù)的收集和完善。此外，MIP的實施也能更好地追溯藥品的使用情況（尤其是在安全性方面），進而有利于為患者制定更合理且個性化的給藥方案。

總體來說，前文所述的每種定價方法都有一定的優(yōu)勢和局限性，都需要在應用中不斷完善?；诘蛢r值適應證的單一定價雖然操作簡單，但是只適用于在不同適應證之間價值差異不大且明顯高于藥品研發(fā)成本的情況?；旌?加權的單一定價方法雖可基于預期市場銷量進行較為準確的估計，但如何合理且公平地賦予權重也是需要探索的問題。除此之外，還需要考慮未來其他同適應證新藥上市需要相互對照，以及如何對同一藥品分適應證設定不同價格的問題。按適應證協(xié)議不同折扣的單一定價需要依靠比較完善的醫(yī)保信息系統(tǒng)以及第三方團隊收集詳細的信息，這在我國目前執(zhí)行起來難度較大。在不同適應證中以不同商品名分別上市和定價則需要藥監(jiān)部門的配合，也具有一定難度?？傊?，各種不同的定價方法只是反映多適應證藥品相對價格的工具，而無法測算其實際價值，所以關注并落實基于價值的藥品定價尤為重要。

對于我國多適應證藥品的準入與定價來說，無論何種情況，都需要在現(xiàn)有的方式上不斷探索與完善。在執(zhí)行層面上，除了要考慮決策的科學合理性，還需要考慮現(xiàn)實決策管理過程中的可操作性，并降低決策管理的成本。對于多適應證藥品，筆者建議：應首先對各個適應證的價值進行判定，分析各適應證價值的差異。若差異不大，且真實世界數(shù)據(jù)獲取困難，可考慮對適應證的主次進行判斷，比如以患者人數(shù)作為評定標準，定義使用需求量較大的適應證為主適應證，對主適應證進行準入，以降低疾病管理成本；或沿用先獲批的適應證定價，對新準入的適應證進行單一定價。但若差異很大，則需要收集相關信息，對不同適應證進行加權定價，通過適當增加決策管理的成本以獲得決策的科學性和準確性。當然，這些決策方式均要求相關方面的共同協(xié)作，最終都需要協(xié)調(diào)好制藥企業(yè)、政府和患者這三者之間的平衡關系，促使整個社會的福利最大化。