苗仁華，李 萌，汪亞南，莊星星（安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院藥劑科，安徽 巢湖 238000）

精神分裂癥是一種復(fù)雜的、異質(zhì)的行為和認知綜合征，是由遺傳、環(huán)境因素或兩者兼有所導(dǎo)致的大腦發(fā)育中斷，嚴重影響患者及其親屬的生活質(zhì)量，故被認為是當(dāng)今最嚴重的精神障礙之一[1]。據(jù)統(tǒng)計，精神分裂癥影響著全世界2 100多萬人，是全球重要的公共衛(wèi)生問題[2]。臨床實踐顯示，僅有部分精神分裂癥患者對抗精神病藥物有療效反應(yīng)，而大多數(shù)患者無法耐受且易發(fā)生不良反應(yīng)[3]。臨床上常用的非典型抗精神病藥物主要通過降低腦內(nèi)多巴胺（dopamine，DA）水平來控制患者精神病癥狀，然而藥物即使在非常低的劑量下，仍會導(dǎo)致患者認知障礙、抑郁發(fā)生和代謝改變，其中代謝改變誘發(fā)的嚴重后果就是代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）[4]。合并MS可增加精神分裂癥患者罹患心血管疾病、2型糖尿病等風(fēng)險，已成為精神分裂癥患者不良預(yù)后的主要原因之一[5-6]。研究發(fā)現(xiàn)，與其他疾病相比，精神分裂癥患者的MS發(fā)生率更高（69%）且更劇烈[7]。

錨蛋白重復(fù)和激酶域1（ankyrin repeat and kinase domain containing 1，ANKK1）編碼基因位于人染色體11號q22和q23區(qū)，其單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）位點rs1800497在精神障礙和人格特征檢測中最受關(guān)注[8]。雖已有研究將ANKK1基因與抗精神病藥物使用者的個體反應(yīng)和代謝改變聯(lián)系在一起[9]，但并未深入分析相關(guān)位點突變致患者代謝改變的具體機制。MS的高患病率和不可預(yù)知性不僅增加了精神分裂癥患者心血管疾病的發(fā)生率和病死率，還嚴重影響其功能結(jié)局并降低其生活質(zhì)量[10]。有研究指出，對精神分裂癥患者進行遺傳分析和代謝異常識別，可作為指導(dǎo)藥物治療的依據(jù)，從而有助于降低患者MS發(fā)生率，提高其生活質(zhì)量[11]。基于此，本研究擬納入94例精神分裂癥患者，評估其ANKK1基因SNP位點rs1800497的突變情況，并分析其基因分型和等位基因攜帶情況與MS發(fā)生率的相關(guān)性，旨在為精神分裂癥患者臨床用藥和預(yù)防MS發(fā)生提供參考。

1 資料

1.1 研究人群

選擇2020年12月-2021年12月于安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院（簡稱“我院”）精神科住院的94例精神分裂癥患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)包括：根據(jù)國際疾病分類第10版的標(biāo)準(zhǔn)診斷患有精神分裂癥；使用了非典型抗精神病藥物（氯氮平、喹硫平、阿立哌唑等）治療，且單藥治療時間達1年以上；年齡16歲以上，性別不限。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：妊娠期及哺乳期婦女，高血壓、高血脂、高血糖等基礎(chǔ)疾病患者，內(nèi)分泌（甲狀腺）障礙、器質(zhì)性腦障礙（如癲癇、帕金森?。┗蛴邢嚓P(guān)藥物戒斷癥狀患者。本研究方案通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)（倫理審查號：2020-06）。

1.2 數(shù)據(jù)收集

納入患者的社會人口學(xué)信息和臨床特征通過查閱我院醫(yī)院信息系統(tǒng)獲得，包括性別、年齡、體質(zhì)量、腰圍、文化程度、吸煙史、飲酒史、治療時長、病程、藥物使用情況、血壓、肝功能指標(biāo)[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）]以及脂代謝指標(biāo)[空腹血糖、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）和甘油三酯（triglyceride，TG）]等。

2 方法

2.1 MS定義

本研究根據(jù)美國國家膽固醇教育計劃（National Cholesterol Education Program，NCEP）成人治療小組Ⅲ（Adult Treatment Panel Ⅲ，ATP-Ⅲ）[12]和2020年《中國2型糖尿病防治指南：2020年版》[6]、《精神分裂癥患者代謝綜合征管理的中國專家共識》[13]的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，將存在以下3個或3個以上危險因素的定義為MS：（1）腹型肥胖（即中心型肥胖）：男性腰圍≥90 cm，女性腰圍≥85 cm；（2）高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L或糖負荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L和（或）已確診為糖尿??；（3）高血壓：血壓≥130/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）已確診為高血壓；（4）TG≥1.70 mmol/L；（5）HDL-C＜1.04 mmol/L。

2.2 治療方法

納入患者于住院期間使用下列1種或2種藥物，包括氯氮平片（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32022963，規(guī)格25 mg；劑量25～600 mg/d）、喹硫平片[合肥英太制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20203367，規(guī)格0.1 g（按C21H25N3O2S計）或國藥準(zhǔn)字H20203368，規(guī)格0.2 g（按C21H25N3O2S計）；劑量0.3～0.45 g/d]、富馬酸喹硫平緩釋片[北京天衡藥物研究院南陽天衡制藥廠，國藥準(zhǔn)字H20203418，規(guī)格0.2 g（按C21H25N3O2S計）；劑量0.2～0.8 g/d]、阿立哌唑片（浙江華海藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20203074，規(guī)格5 mg或國藥準(zhǔn)字H20203075，規(guī)格10 mg或國藥準(zhǔn)字H20203076，規(guī)格15 mg；劑量10～30 mg/d）。

2.3 ANKK1 1 rs1800497位點分型檢測

采用微量熒光免疫法檢測。抽取患者靜脈血2～3 mL，置于含乙二胺四乙酸的抗凝管中，使用核酸純化試劑（北京華夏時代基因科技發(fā)展有限公司，批號202110104）進行DNA抽提；采用熒光染色原位雜交技術(shù)，使用測序反應(yīng)通用試劑盒（博奧生物科技有限公司，批號18820211208）以RT-CyclerTM436/TL988A型熒光檢測儀（西安天隆科技有限公司）檢測ANKK1基因rs1800497位點的分型。

2.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析?；蛐头植际欠穹螲ardy-Weinberg平衡采用χ2檢驗判斷。分類變量以例數(shù)或率表示，連續(xù)變量以±s表示，組間比較采用χ2檢驗，同時計算校正優(yōu)勢比（odds ratio，OR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

3 結(jié)果

3.1 患者基本信息

本研究共納入精神分裂癥患者94例，其中男性64例（68.09%）、女性30例（31.91%），平均年齡為（43.47±12.87）歲。ANKK1基因rs1800497位點GG型（純合型）24例（25.53%）、GA型（突變雜合型）51例（54.26%）、AA型（突變純合型）19例（20.21%），基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡（P＞0.05），提示樣本具有群體代表性。

不同基因型精神分裂癥患者的社會人口學(xué)信息和臨床特征見表1。由表1可知，各基因型患者的性別、年齡、吸煙史、飲酒史、遺傳史、文化程度、肝功能、病程、治療時長比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 不同基因型精神分裂癥患者的社會人口學(xué)信息和臨床特征

3.2 性別與精神分裂癥患者發(fā)生MS的相關(guān)性分析

94例精神分裂癥患者中，發(fā)生MS的有45例（占47.87%），其中男性患者MS的發(fā)生率顯著高于女性（P＜0.05），結(jié)果見表2。

表2 不同性別精神分裂癥患者MS的發(fā)生率比較

3.3 ANKK1 1基因型與精神分裂癥患者發(fā)生MS的相關(guān)性分析

ANKK1基因rs1800497位點GG型患者MS的發(fā)生率高于GA、AA型患者，G等位基因攜帶者MS的發(fā)生率高于A等位基因攜帶者，但組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），結(jié)果見表3。

表3 不同基因型精神分裂癥患者MS發(fā)生率比較

3.4 ANKK1 1基因rs1800497位點多態(tài)性與MS危險因素的相關(guān)性分析

根據(jù)“2.1”項下MS定義，本研究進一步分析了ANKK1基因型與MS危險因素（腹型肥胖、高血壓、高血糖、高TG、低HDL-C）的相關(guān)性，結(jié)果見表4。由表4可知，ANKK1基因rs1800497位點A等位基因與MS危險因素高血糖顯著相關(guān)（χ2=4.379，P=0.036），與腹型肥胖、高血壓、高TG、低HDL-C均無相關(guān)性（P＞0.05）。

表4 ANKK1 1基因rs1800497位點多態(tài)性與MS危險因素的相關(guān)性分析結(jié)果

進一步進行χ2檢驗分析，結(jié)果見表4。由表4可知，ANKK1基因rs1800497位點AA型患者高血糖的發(fā)生率是GG型的3倍以上，提示對于使用非典型抗精神病藥物的精神分裂癥患者而言，A等位基因是該類人群出現(xiàn)高血糖的相對危險因素，其校正OR為2.008，95%CI為（1.039，3.881）；而對于MS危險因素中的腹型肥胖、高血壓、高TG、低HDL-C來說，A等位基因攜帶者的發(fā)生率低于G等位基因攜帶者，使精神分裂癥患者發(fā)生腹型肥胖、高血壓、高TG和低HDL-C的可能性降低，可能是相對保護因素，其校正OR均小于1。

4 討論

在我國，氯氮平、喹硫平和阿立哌唑等非典型抗精神病藥物是臨床治療精神分裂癥的常用藥物，文獻資料已經(jīng)證實使用非典型抗精神病藥物的患者有發(fā)生體質(zhì)量增加、向心性肥胖、糖脂代謝異常和胰島素抵抗等代謝功能異常的風(fēng)險[14-15]。本研究結(jié)果表明，使用非典型抗精神病藥物氯氮平、喹硫平和阿立哌唑的精神分裂癥患者的MS發(fā)生率較高（47.87%），且男性患者MS的發(fā)生率明顯高于女性。進一步分析ANKK1基因rs1800497位點多態(tài)性與MS及其影響因素的相關(guān)性可知，ANKK1基因rs1800497位點多態(tài)性對MS發(fā)生的影響無統(tǒng)計學(xué)意義；在4個危險因素中，ANKK1基因rs1800497位點A等位基因與高血糖顯著相關(guān)（χ2=4.379，P=0.036）。因此，關(guān)于基因多態(tài)性與非典型抗精神藥物誘發(fā)的MS及影響因素的相關(guān)性有必要開展進一步的研究，包括對患者的遺傳分析、臨床藥物使用和體脂生化指標(biāo)變化等，以指導(dǎo)個體化藥物治療，改善患者生活質(zhì)量。

4.1 精神分裂癥患者性別與MS發(fā)生的相關(guān)性

與普通人群相比，精神分裂癥患者MS的發(fā)生率高2～3倍[13]。2015年的一項納入198篇文章、涉及52 678例患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，嚴重精神疾病患者合并MS的患病率為32.6%[95%CI（30.8%，34.4%）]，嚴重精神疾病還可能增加慢性退行性疾病的發(fā)生風(fēng)險，甚至導(dǎo)致患者病死率增加[16]。首先，精神分裂癥本身就是代謝紊亂的危險因素，其次患者的年齡、性別、病程等因素是MS的敏感因素，而非典型抗精神病藥物易引起MS[13]。本研究初步證實，不同性別精神分裂癥患者MS的發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，男性患者MS的發(fā)生率顯著高于女性（表2）。這可能與雌激素對脂代謝異常的保護作用有關(guān)：雌激素可提高胰島β細胞功能和胰島素敏感性，對脂代謝異常具有保護作用[17]；β-雌二醇可通過雌激素受體β和G蛋白偶聯(lián)受體30介導(dǎo)的磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號通路激活調(diào)節(jié)腸道功能，以減輕女性血脂異常[18]。

4.2 ANKK1 1基因多態(tài)性與精神分裂癥患者發(fā)生MS的相關(guān)性

ANKK1基因編碼蛋白屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，涉及多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，包括細胞增殖、分化和基因（包括DRD2等基因）轉(zhuǎn)錄。大量的個體遺傳關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，ANKK1基因rs1800497位點與精神疾病有關(guān)，DA相關(guān)功能性SNP位點rs10770141、rs4680和rs1800497的特定等位基因組合可能指示精神分裂癥的風(fēng)險[19]。一項臨床病例對照研究指出，ANKK1和DRD2基因突變型在超重/肥胖人群中的頻率更高，且與身體質(zhì)量指數(shù)和饑餓評分的相關(guān)性更顯著（P＜0.05）[20]。同樣地，ANKK1基因rs1800497位點與多民族兒童肥胖、飲食攝入有關(guān)，AA型基因與肥胖患者熱量和糖消耗量增加有關(guān)，并且是兒童早期過度肥胖的潛在風(fēng)險因素[21]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，ANKK1基因rs1800497位點突變會增加肥胖和糖尿病的發(fā)生風(fēng)險，其機制與減少DA的D2受體密度和降低中樞胰島素敏感性有關(guān)[22]；另一項納曲酮/安非他酮的減肥反應(yīng)試驗表明，攜帶A基因型組患者的平均體質(zhì)量減輕比例（5.9%，n=15）高于GG基因型組患者（4.2%，n=18），攜帶A基因型的個體似乎比GG基因型個體對納曲酮/安非他酮的反應(yīng)更好[23]。而本研究探索了精神分裂癥患者ANKK1基因rs1800497位點多態(tài)性與非典型抗精神病藥物誘導(dǎo)的MS之間的相關(guān)性，結(jié)果顯示，兩者無相關(guān)性。

4.3 ANKK1 1基因多態(tài)性與MS危險因素的相關(guān)性

根據(jù)MS的定義，腹型肥胖、高血糖、高血壓、高TG、低HDL-C可能是MS發(fā)生的指征[15]。一項關(guān)于伊朗西北部的女性（n=531）的橫斷面研究結(jié)果表明，ANKK1基因rs1800497位點突變增加了患者發(fā)生MS的風(fēng)險，與GG型相比，GA/AA型患者的高血壓、高血糖、高TG和低HDL-C的發(fā)生率較高，其機制可能與DA通路和飲食行為信號傳導(dǎo)異常有關(guān)[9]。本研究逐一分析了ANKK1基因多態(tài)性與上述5個危險因素的相關(guān)性，結(jié)果顯示，ANKK1基因多態(tài)性與高血糖有關(guān)——在攜帶A等位基因的人群中，該基因突變可能會增加誘發(fā)精神分裂癥患者高血糖的可能。一項針對首發(fā)精神分裂癥患者代謝特征的調(diào)查報告指出，低HDL-C患者的MS發(fā)生率高于普通人群，但MS的發(fā)生率與該人群的遺傳特征沒有關(guān)聯(lián)[24]，這與本研究結(jié)果基本一致。同時，本研究結(jié)果還表明，ANKK1基因多態(tài)性與MS危險因素中的腹型肥胖、高血壓、高TG均無關(guān)（P＞0.05，表4）。

5 結(jié)語

本研究結(jié)果表明，精神分裂癥患者因使用非典型抗精神病藥物誘發(fā)MS的概率較高（47.87%），且男性患者的發(fā)生率顯著高于女性患者。進一步分析ANKK1基因rs1800497位點多態(tài)性與MS發(fā)生及其危險因素的相關(guān)性后發(fā)現(xiàn)，該基因位點多態(tài)性與MS發(fā)生無相關(guān)性，但攜帶A等位基因的精神分裂癥患者發(fā)生高血糖的可能性更高。因此，定期監(jiān)測可能導(dǎo)致MS的血脂生化標(biāo)志物水平，并及時進行相關(guān)干預(yù)，可進一步提高精神分裂癥患者的治療效果和生活質(zhì)量。

本研究的局限性在于樣本量有限（n=94），因此需要謹慎對待分析結(jié)果。另外，本研究僅評估了ANKK1基因rs1800497位點多態(tài)性的流行率以及相關(guān)因素，且因樣本量少未能得到顯著性差異證據(jù)，因此無法作出因果推斷。此外，本研究未納入抗精神病藥物的使用情況，其原因在于納入的94例患者使用非典型抗精神病藥物情況無明顯差異。后續(xù)將開展前瞻性、隨機、大樣本的臨床研究進行驗證，以闡明MS發(fā)生發(fā)展與基因多態(tài)性的相關(guān)性，為精神分裂癥患者的精準(zhǔn)治療提供參考。