葉紅波 ，宋洋洋 ，芮建中 （.安吉縣中醫(yī)醫(yī)院西藥房，浙江 湖州 3300；.解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院臨床藥學(xué)科，南京 000）

美羅培南是一種碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物，具有廣譜的殺菌活性，尤其是對(duì)產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的效果較好。已有不少研究表明，可以根據(jù)藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）原理，通過(guò)蒙特卡羅模擬優(yōu)化美羅培南的給藥方案[1-4]，但是針對(duì)特殊人群、特殊病理生理狀態(tài)的相關(guān)研究仍較少。為同時(shí)考慮年齡、腎功能等因素和個(gè)體間變異對(duì)藥物濃度的影響，有研究者建議使用患者的群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行蒙特卡羅模擬，以評(píng)估藥物使用方案[5-6]。

當(dāng)前，針對(duì)老年患者采用二房室群體藥動(dòng)學(xué)模型進(jìn)行蒙特卡羅模擬的研究未見(jiàn)報(bào)道。一般要求美羅培南的%fT＞4MIC應(yīng)不低于40%，其中MIC是最低抑菌濃度，%fT＞4MIC是血漿中游離藥物濃度超過(guò)4倍MIC的時(shí)間比例。但只有1個(gè)PD指標(biāo)是不充分的，加之楊婷婷等[7]報(bào)告美羅培南的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)與谷濃度（Cmin）有關(guān)，當(dāng)Cmin臨界值為27.5 mg/L時(shí)，診斷特異性為88.9%。因此，為減少不良反應(yīng)，美羅培南的PD達(dá)標(biāo)參數(shù)宜新增“Cmin≤27.5 mg/L”。基于此，本研究采用群體模型對(duì)美羅培南給藥方案以蒙特卡羅模擬進(jìn)行評(píng)估，并采用%fT＞4MIC≥40%和Cmin≤27.5 mg/L 2個(gè)PD指標(biāo)，兼顧細(xì)菌學(xué)療效和安全性，為腎功能不全的老年患者使用美羅培南提供個(gè)體化用藥參考。

1 方法

1.1 群體藥動(dòng)學(xué)模型和藥效學(xué)指標(biāo)的設(shè)定

采用Zhou等[8]的老年患者群體模型，詳見(jiàn)公式（1）。式中，TVCL、TVV1分別是中央室清除率（CL）和分布容積（V1）的典型值；TVQ、TVV2分別是外周室清除率（Q）和分布容積（V2）的典型值，CLcr是肌酐清除率。TVCL、TVV1、TVQ、TVV2的個(gè)體間變異服從對(duì)數(shù)正態(tài)分布，個(gè)體內(nèi)變異采用加法和常系數(shù)的混合效應(yīng)模型。

采用NONMEM 7.3軟件的$SIM模塊，模擬次數(shù)設(shè)置為1 000次，其微分方程見(jiàn)公式（2）。式中，A1、A2分別代表美羅培南在中央室和外周室的劑量。自編SAS代碼直接估算%fT＞4MIC≥40%的次數(shù)占1 000次模擬中的比例，即達(dá)標(biāo)概率（probability of target attainment，PTA），一般認(rèn)為PTA在90%以上是最佳給藥方案。同時(shí)計(jì)算當(dāng)Cmin≤27.5 mg/L的PTA，但該P(yáng)TA沒(méi)有合適的參考值，本文以實(shí)際數(shù)值報(bào)告。Cmin由NONMEM 7.3軟件直接給出，取終點(diǎn)時(shí)間的濃度。使用R version 3.5軟件的ggplot2函數(shù)包完成繪圖。

為比較美羅培南一房室和二房室參數(shù)在藥-時(shí)曲線(xiàn)上的差異，本研究繪制了如下3種情況的藥-時(shí)曲線(xiàn)。A：采用經(jīng)典的一房室藥動(dòng)學(xué)模型和最新發(fā)表的老年患者的美羅培南參數(shù)[9]；B：采用群體藥動(dòng)學(xué)二房室模型[8]，并設(shè)CLcr=10 mL/min；C：采用群體藥動(dòng)學(xué)二房室模型[8]，并設(shè)CLcr=50 mL/min。具體參數(shù)見(jiàn)表1。以美羅培南1 g（靜脈滴注0.5 h，q12 h）、單次給藥分別模擬給藥后0、0.5、1、2、4、6、8、12 h的血藥濃度。

表1 美羅培南一房室和二房室藥動(dòng)學(xué)參數(shù)比較

1.2 模擬方案

根據(jù)美羅培南說(shuō)明書(shū)推薦，腎功能不全患者在CLcr≤50 mL/min時(shí)需要減少劑量。因此，本研究參考相關(guān)文獻(xiàn)[10]將CLcr≤50 mL/min的患者細(xì)化成5組：重度腎功能不全（10 mL/min）1組，中度腎功能不全（20、30、40、50 mL/min）細(xì)分4個(gè)亞組。由于增加給藥劑量、延長(zhǎng)滴注時(shí)間和增加給藥頻率都可以顯著提高PTA，故本研究根據(jù)文獻(xiàn)[11-12]推薦設(shè)計(jì)給藥劑量為0.5、1、2 g，根據(jù)說(shuō)明書(shū)設(shè)置給藥方式為靜脈注射（持續(xù)6 min）和靜脈滴注（0.5、3 h），給藥頻率為q12 h、q8 h，共計(jì)18種給藥方案。因美羅培南的溶液穩(wěn)定性較差，相關(guān)學(xué)者均建議滴注時(shí)間需控制在4 h內(nèi)[13-15]，因此本研究未設(shè)計(jì)24 h持續(xù)滴注的給藥方案。另外，根據(jù)說(shuō)明書(shū)關(guān)于劑量的推薦，美羅培南的日劑量宜控制在6 g以?xún)?nèi)。

2 結(jié)果

2.1 群體藥動(dòng)學(xué)模型、藥效學(xué)指標(biāo)及房室比較結(jié)果

如圖1所示，以MIC=2 mg/L為例，一房室在分布相（0.5～6 h）存在濃度升高和下降曲線(xiàn)更陡峭的現(xiàn)象。一房室的%fT＞MIC比二房室更小，容易導(dǎo)致PTA誤差，進(jìn)而影響到方案評(píng)估。該圖同時(shí)展示出了群體藥動(dòng)學(xué)模型相比經(jīng)典藥動(dòng)學(xué)模型的優(yōu)勢(shì)，即同一個(gè)模型就可以表征2種腎功能不全患者的藥-時(shí)曲線(xiàn)差異，清除率大的患者濃度曲線(xiàn)更低，意味著需要更大的劑量、更頻繁地給藥才能升高PTA。

圖1 美羅培南一房室和二房室的藥-時(shí)曲線(xiàn)比較

2.2 模擬方案結(jié)果

模擬方案結(jié)果顯示，中度腎功能不全患者（CLcr為20、30、40 mL/min）和重度腎功能不全患者（CLcr為10 mL/min）具有相似的給藥方案，與中度腎功能不全患者（CLcr為50 mL/min）的患者給藥方案不同，因此，CLcr在下文區(qū)分為≤40 mL/min和50 mL/min 2組。

如圖2所示，當(dāng)MIC≤0.5 mg/L，18種方案都適用于腎功能不全的患者，結(jié)合藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)和患者依從性，推薦“0.5 g，靜脈注射，q12 h”（PTA≥94.2%）。

圖2 老年患者腎功能不全時(shí)美羅培南在不同劑量和給藥間隔下的PTA

當(dāng)MIC=1 mg/L且患者CLcr≤40 mL/min時(shí)，“0.5 g，靜脈注射，q12 h”的方案不達(dá)標(biāo)（PTA≤88.9%），其余方案均達(dá)標(biāo)，推薦方案是“0.5 g，靜脈滴注0.5 h，q12 h”（PTA≥90.1%）或“1 g，靜脈注射，q12 h”（PTA≥94.2%）。當(dāng)MIC=1 mg/L且患者CLcr=50 mL/min時(shí)，“0.5 g，靜脈注射，q12 h”和“0.5 g，靜脈滴注0.5 h，q12 h”的方案不達(dá)標(biāo)（PTA≤87.4%），推薦方案是“0.5 g，靜脈注射，q8 h”（PTA=96.3%）或“1 g，靜脈注射，q12 h”（PTA=94.5%）。

當(dāng)MIC=2 mg/L且患者CLcr≤40 mL/min時(shí)，“0.5 g，q12 h（無(wú)論何種給藥方式）”和“1 g，靜脈注射，q12 h”的方案不達(dá)標(biāo)（PTA≤88.9%），推薦方案是“0.5 g，靜脈注射，q8 h”（PTA=90.0%）或“1 g，靜脈滴注0.5 h，q12 h”（PTA=90.0%）。當(dāng)MIC=2 mg/L且患者CLcr=50 mL/min時(shí)，“0.5 g，q12 h（無(wú)論何種給藥方式）”“0.5 g，靜脈注射，q8 h”“1 g，靜脈注射，q12 h”“1 g，靜脈滴注0.5 h，q12 h”的方案均不達(dá)標(biāo)（PTA≤87.5%），推薦方案是“0.5 g，靜脈滴注0.5 h，q8 h”（PTA=90.1%）。

當(dāng)MIC=4 mg/L且患者CLcr≤40 mL/min時(shí)，劑量為0.5 g的任何方案、“1 g，q12 h（無(wú)論何種給藥方式）”的方案均不達(dá)標(biāo)（PTA≤89.3%），推薦方案是“1 g，靜脈注射，q8 h”（PTA=90.1%）。當(dāng) MIC=4 mg/L 且患者CLcr=50 mL/min時(shí)，劑量為0.5 g的任何方案、“1 g，q12 h（無(wú)論何種給藥方式）”“1 g，靜脈注射，q8 h”的方案均不達(dá)標(biāo)（PTA≤87.5%），推薦方案是“1 g，靜脈滴注0.5 h，q8 h”（PTA=91.0%）。

當(dāng)MIC=8 mg/L且患者CLcr≤40 mL/min時(shí)，劑量為0.5 g和1 g的任何方案、“2 g，q12 h（無(wú)論何種給藥方式）”的方案均不達(dá)標(biāo)，推薦方案是“2 g，靜脈注射，q8 h”。當(dāng)MIC=8 mg/L且患者CLcr=50 mL/min時(shí)，0.5 g和1 g的任何方案、“2 g，q12 h（無(wú)論何種給藥方式）”“2 g，靜脈注射，q8 h”的方案均不達(dá)標(biāo)，推薦方案是“2 g，靜脈滴注0.5 h，q8 h”。

當(dāng)MIC≥16 mg/L時(shí)，所有的給藥方案不達(dá)標(biāo)（PTA≤87.8%）。推薦聯(lián)合給藥方案，例如多黏菌素+替加環(huán)素+碳青霉烯類(lèi)[16]。

對(duì)于PD指標(biāo)Cmin≤27.5 mg/L，所有推薦方案的PTA都在96.6%以上。0.5 g和1 g的所有方案的PTA都接近100%，但是“2 g，靜脈注射，q8 h”和“2 g，靜脈滴注0.5 h，q8 h”方案的PTA都在96%左右，表明1 000次模擬中，約有40次模擬出現(xiàn)Cmin＞27.5 mg/L的情況，需要警惕發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。

綜上所述，當(dāng)MIC為 1、2、4、8 mg/L時(shí)，CLcr≤40 mL/min和CLcr 50 mL/min的老年患者推薦的給藥方案存在顯著差異，“2 g，靜脈注射，q8 h”和“2 g，靜脈滴注0.5 h，q8 h”的給藥方案可能出現(xiàn)神經(jīng)毒性，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 根據(jù)蒙特卡羅模擬得到的推薦方案

3 討論

美羅培南是第二代碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物。因該藥的血藥濃度具有時(shí)間依賴(lài)性，臨床常用%fT＞MIC作為抗菌效果的PD指標(biāo)。由于耐碳青霉烯類(lèi)的細(xì)菌出現(xiàn)，肖永紅等[5]建議基于群體藥動(dòng)學(xué)和大量細(xì)菌敏感性結(jié)果進(jìn)行蒙特卡羅模擬，預(yù)先評(píng)估給藥方案的抗菌效果。但目前美羅培南的蒙特卡羅模擬研究集中在健康志愿者或特殊疾病患者，很少采用群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，沒(méi)有考慮到CLcr對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響，更沒(méi)有考慮到個(gè)體間、個(gè)體內(nèi)變異對(duì)美羅培南濃度的影響。

Zhou等[8]研究發(fā)現(xiàn)，美羅培南在老年患者群中的CL更低，且腎功能作為獨(dú)立因素對(duì)美羅培南的清除率呈現(xiàn)線(xiàn)性相關(guān)影響。張芹[4]報(bào)道，與健康志愿者相比，老年患者的藥物半衰期延長(zhǎng)。采用特殊群體的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行蒙特卡羅模擬，可以為老年患者的給藥方案提供更準(zhǔn)確的PTA。

本研究模擬結(jié)果顯示，根據(jù)CLcr≤40 mL/min和CLcr=50 mL/min分組比根據(jù)中、重度腎功能不全分組更合適。CLcr=50 mL/min組通常都需要延長(zhǎng)滴注時(shí)間或增加給藥頻率才能提高PTA。例如，CLcr≤40 mL/min的患者，當(dāng)MIC=1 mg/L時(shí)，推薦“0.5 g，靜脈滴注0.5 h，q12 h”或“1 g，靜脈注射，q12 h”；當(dāng)MIC=4 mg/L時(shí)，推薦“1 g，靜脈注射，q8 h”；當(dāng)MIC=8 mg/L時(shí)，推薦“2 g，靜脈注射，q8 h”。而CLcr=50 mL/min的患者，當(dāng)MIC=1 mg/L時(shí)，推薦“0.5 g，靜脈注射，q8 h”；當(dāng)MIC=4 mg/L時(shí)，推薦“1 g，靜脈滴注0.5 h，q8 h”；當(dāng)MIC=8 mg/L時(shí)，推薦“2 g，靜脈滴注0.5 h，q8 h”。模擬還發(fā)現(xiàn)，如果考慮神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率，CLcr≤40 mL/min的患者采用“2 g，靜脈注射，q8 h”方案的PTA是96.6%～96.7%，CLcr=50 mL/min的患者采用“2 g，靜脈滴注0.5 h，q8 h”方案的PTA是96.7%。雖然沒(méi)有明確的Cmin≤27.5 mg/L PTA最小值可作參考，但是仍需注意“2 g，靜脈注射，q8 h”和“2 g，靜脈滴注0.5 h，q8 h”方案有約4%的概率Cmin＞27.5 mg/L，即可能出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。

已有的研究中，有的沒(méi)有考慮腎功能對(duì)模擬的影響[3，5-6]，有的未能關(guān)注老年特殊群體[1-2，4]，且研究結(jié)果有所差異。例如，鄒雅敏等[2]推薦的最大劑量是“2 g，靜脈滴注0.5 h，q6 h”，但本研究發(fā)現(xiàn)僅在MIC=8 mg/L且CLcr=50 mL/min時(shí)需要采用頻率稍低的“2 g，靜脈滴注0.5 h，q8 h”的方案；葉龍強(qiáng)等[3]推薦，當(dāng)MIC=8 mg/L時(shí)宜采用“2 g，靜脈滴注3 h，q8 h”，而本研究發(fā)現(xiàn)在CLcr≤40 mL/min時(shí)不需該方案，只需“2 g，靜脈注射，q8 h”的方案即可。此外，有學(xué)者推薦持續(xù)微泵給藥，由于美羅培南在體外穩(wěn)定性較差[14]，本研究沒(méi)有將24 h持續(xù)滴注作為設(shè)計(jì)方案。

綜上所述，根據(jù)蒙特卡羅模擬結(jié)果，在為腎功能不全的老年患者設(shè)計(jì)美羅培南的給藥方案時(shí)，需要同時(shí)考慮CLcr和神經(jīng)系統(tǒng)毒性。當(dāng)MIC為1、2、4、8 mg/L時(shí)，CLcr≤40 mL/min和50 mL/min的老年患者推薦的給藥方案存在顯著差異，“2 g，靜脈注射，q8 h”和“2 g，靜脈滴注0.5 h，q8 h”的給藥方案可能出現(xiàn)神經(jīng)毒性。