杜桂平 ，李玉坤 ，李 敏 ，薛 鵬 ，劉 巖 ，劉國強(qiáng) （1.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院臨床藥學(xué)部，石家莊050051；.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院內(nèi)分泌二科，石家莊 050051）

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是一種以骨量低、骨組織微結(jié)構(gòu)損壞等導(dǎo)致骨脆性增加的全身性骨病。OP患者常易發(fā)生骨折，生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響[1]。絕經(jīng)后OP主要是由于絕經(jīng)后患者雌激素水平降低，雌激素對(duì)破骨細(xì)胞的抑制作用減弱，導(dǎo)致破骨細(xì)胞數(shù)量增加、凋亡減少、壽命延長、骨吸收功能增強(qiáng)[2]。OP在女性絕經(jīng)后較為常見，其發(fā)生率高達(dá)同年齡段男性的6倍[3]。目前抗OP藥物按其作用機(jī)制主要分為骨吸收抑制劑和以甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）為代表的骨形成促進(jìn)藥物。對(duì)于高骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者，《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2017）》和美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)發(fā)布的《絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥的藥物治療臨床實(shí)踐指南》均推薦使用地舒單抗、唑來膦酸、特立帕肽治療[1，4]。其中，地舒單抗是一種單克隆抗體類藥物，具有特異性高和親和力高的特點(diǎn)，其作用機(jī)制為與核因子κB受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）結(jié)合，阻止RANKL與核因子κB受體活化因子（receptor activator of nuclear factor-κB，RANK）結(jié)合，從而抑制破骨細(xì)胞的形成和活化[5]。地舒單抗注射液（規(guī)格60 mg/支）是目前在我國上市的唯一的RANKL抑制劑，于2021年3月納入國家醫(yī)保報(bào)銷。特立帕肽為一種用于治療OP的重組人甲狀旁腺激素（1～34），能夠促進(jìn)骨形成和骨吸收，提高患者的成骨細(xì)胞活性，增加骨礦物含量及骨密度[6]。相關(guān)研究表明，在骨質(zhì)疏松椎體壓縮性骨折的患者中，應(yīng)用特立帕肽治療能夠顯著降低其椎體再發(fā)骨折的風(fēng)險(xiǎn)[7]。

國家統(tǒng)計(jì)局2021年末的全國人口普查數(shù)據(jù)顯示，我國60歲及以上人口為26 736萬人（占18.9%），其中，65歲及以上人口為20 056萬人（占14.2%）[8]。《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2017）》顯示，我國50歲以上女性的OP患病率為20.7%，60歲以上人群中女性O(shè)P患病率明顯增高[1]。OP會(huì)引起多種骨折，有學(xué)者曾在2015年的一項(xiàng)研究中預(yù)測(cè)，我國2015、2035、2050年用于主要骨質(zhì)疏松性骨折（腕部、椎體和髖部）的醫(yī)療費(fèi)用將分別高達(dá)720億、1 320億、1 630億元[9]。因此，尋找安全、有效、經(jīng)濟(jì)的治療方案非常必要。為此，本研究評(píng)估了地舒單抗和特立帕肽治療中國絕經(jīng)后OP患者的經(jīng)濟(jì)性，以期為相關(guān)決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 目標(biāo)人群

根據(jù)《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2017）》[1]，設(shè)本研究目標(biāo)人群為：（1）絕經(jīng)女性患者，年齡≥60歲；（2）經(jīng)雙能X線吸收檢測(cè)法（dual energy X-ray absorptiometry，DXA）測(cè)得腰椎（L2～L4）或股骨頸的骨密度T值≤-2.5；（3）無骨折史，需要進(jìn)行藥物干預(yù)。

1.2 干預(yù)措施

特立帕肽組患者給予特立帕肽注射液[規(guī)格20 μg∶80 μL，2.4 mL/支]皮下注射，本品推薦劑量為20 μg，qd，持續(xù)用藥2年；地舒單抗組患者給予地舒單抗注射液（規(guī)格每支60 mg/mL）皮下注射，半年1次。60歲及以上老年人因缺乏日照以及攝入和吸收障礙易引起維生素D缺乏，文獻(xiàn)資料建議老年人群及老年OP患者應(yīng)每日補(bǔ)充鈣劑和維生素D3[10]，故本研究中兩組患者均持續(xù)聯(lián)合碳酸鈣D3片（每片含鈣劑600 mg和維生素D3125 IU）治療，每日1片。

1.3 模型設(shè)計(jì)及模型假設(shè)

根據(jù)絕經(jīng)后OP患者通常的骨折情況，本研究確定模型中的主要健康狀態(tài)為無骨折、髖骨骨折、椎體骨折、髖骨骨折后期、椎體骨折后期和死亡6個(gè)狀態(tài)。利用Excel 2003建立馬爾科夫模型，在每個(gè)周期內(nèi)，不同狀態(tài)根據(jù)相應(yīng)的轉(zhuǎn)移概率在各狀態(tài)之間進(jìn)行轉(zhuǎn)換，詳見圖1。模型循環(huán)周期為1年。模型模擬至患者終身。

圖1 馬爾科夫模型圖

假設(shè)患者每個(gè)周期只發(fā)生1次骨折，鑒于髖骨骨折病死率高，發(fā)生髖骨骨折的患者再次骨折的風(fēng)險(xiǎn)較高，因此假設(shè)在整個(gè)模型模擬時(shí)間范圍內(nèi)患者最多可發(fā)生2次髖骨骨折；不限制發(fā)生椎體骨折的次數(shù)[11]。

由于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明特立帕肽會(huì)增加大鼠骨肉瘤的發(fā)病率，因此PTH類似物的使用時(shí)長建議不超過24個(gè)月，一些具有骨肉瘤潛在風(fēng)險(xiǎn)的患者也應(yīng)避免使用該類藥物[12-14]。2020年美國臨床內(nèi)分泌學(xué)家協(xié)會(huì)/美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)發(fā)布的《絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的診斷和治療指南》建議，特立帕肽使用療程不應(yīng)超過2年[15]。本研究假設(shè)特立帕肽持續(xù)用藥2年后，患者只服用碳酸鈣D3片進(jìn)行基礎(chǔ)治療。本研究同時(shí)假設(shè)仿制藥和原研藥之間的有效性和安全性沒有差異，且模型內(nèi)患者接受固定的藥物治療[16]。長期模擬的研究需要考慮貼現(xiàn)問題，故根據(jù)《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南（2020）》推薦，本研究對(duì)成本和效用值進(jìn)行貼現(xiàn)，貼現(xiàn)率為5%[17]。意愿支付（willingness-to-pay，WTP）閾值參考《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南（2020）》設(shè)定為1～3倍我國人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（gross domestic product，GDP）[17]。根據(jù)國家統(tǒng)計(jì)局網(wǎng)站，2021年我國人均GDP為80 976元[8]。

1.4 成本

本研究從我國醫(yī)療衛(wèi)生體系角度進(jìn)行分析，納入的成本主要為直接醫(yī)療成本，包括藥品費(fèi)用、骨折治療費(fèi)用、髖骨骨折后期相關(guān)的康復(fù)費(fèi)用、DXA檢測(cè)費(fèi)用、骨質(zhì)疏松相關(guān)指標(biāo)檢查費(fèi)用以及血生化檢查費(fèi)用。假設(shè)患者經(jīng)過DXA檢測(cè)、血生化檢查以及骨質(zhì)疏松相關(guān)指標(biāo)檢查，確診為絕經(jīng)后OP并開始接受治療。此后假設(shè)患者每年進(jìn)行1次復(fù)查，內(nèi)容包括DXA檢測(cè)以及血生化檢查。各項(xiàng)檢查費(fèi)用來自于某“三甲”醫(yī)院。

藥品成本根據(jù)藥智網(wǎng)公布的2021-2022年的中標(biāo)價(jià)進(jìn)行計(jì)算，以中標(biāo)價(jià)的中位值作為基礎(chǔ)值，最大中標(biāo)價(jià)和最小中標(biāo)價(jià)分別為敏感性分析的上下限值。由于地舒單抗注射液的中標(biāo)價(jià)為單一價(jià)格，因而將其價(jià)格浮動(dòng)下限設(shè)定為在現(xiàn)有價(jià)格上降低20%，上限保持現(xiàn)有價(jià)格。PTH類似物目前有進(jìn)口藥特立帕肽注射液（規(guī)格20 μg∶80 μL，2.4 mL/支），國產(chǎn)藥注射用重組特立帕肽（200 U∶20 μg）。骨折以及骨折后期的治療費(fèi)用來自文獻(xiàn)[18]，并根據(jù)居民價(jià)格消費(fèi)指數(shù)調(diào)整為2022年的費(fèi)用。成本參數(shù)見表1。

表1 成本參數(shù)

1.5 轉(zhuǎn)移概率

不同治療方案下的骨折相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)來自最近的一項(xiàng)網(wǎng)狀薈萃分析[19]，不同年齡層絕經(jīng)后OP患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算公式參考文獻(xiàn)[18]，不同年齡層絕經(jīng)婦女的骨折發(fā)生率采用Bow等[20]研究中的中國人群數(shù)據(jù)，OP患者的骨折相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)來自一項(xiàng)日本的研究數(shù)據(jù)[21]。各狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率詳見表2。

表2 馬爾科夫模型中各狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率

1.6 效用值

有調(diào)查顯示，患有OP但無骨折史的絕經(jīng)后婦女的健康相關(guān)生活質(zhì)量與一般人群基本相同[24]。因此，本研究模型中無骨折狀態(tài)的健康效用值借鑒了You等[26]研究的中國大陸不同年齡組一般女性的健康效用值。髖關(guān)節(jié)或臨床椎體骨折會(huì)導(dǎo)致患者的健康效用值相對(duì)降低[27]。骨折后效用值的變化通過乘以骨折對(duì)效用值的影響比例來體現(xiàn)，不同年齡層不同骨折狀態(tài)的效用值=不同年齡層無骨折狀態(tài)的效用值×不同骨折狀態(tài)對(duì)效用值的影響比例[28]。例如，65～69歲髖骨骨折第1年效用值=65～69歲無骨折狀態(tài)效用值×髖骨折第1年對(duì)效用值的影響比例。其中，不同部位骨折在第1年和1年后對(duì)效用值的影響比例來自文獻(xiàn)[9]。結(jié)果見表3。

表3 無骨折狀態(tài)效用值及骨折對(duì)效用值的影響比例

1.7 不確定性分析

1.7.1 敏感性分析 本研究利用Excel 2003軟件進(jìn)行單因素敏感性分析和概率敏感性分析。為檢驗(yàn)成本及效用數(shù)據(jù)是否對(duì)研究的結(jié)果有影響，在單因素敏感性分析中，調(diào)整模型中參數(shù)的上下限值，并繪制增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）的龍卷風(fēng)圖。在概率敏感性分析中，將所有大于1的基礎(chǔ)值設(shè)置為Gamma分布，介于0～1的基礎(chǔ)值設(shè)置為Beta分布，利用蒙特卡洛模擬進(jìn)行1 000次迭代。通過成本-效果可接受曲線對(duì)干預(yù)措施在不同WTP閾值下具有經(jīng)濟(jì)性的可能性進(jìn)行展現(xiàn)。

1.7.2 情境分析 （1）情境一：由于我國市場(chǎng)同時(shí)有特立帕肽原研藥和國產(chǎn)藥，本研究假設(shè)原研藥和國產(chǎn)藥的臨床療效相同?；A(chǔ)分析中，使用特立帕肽原研藥的成本，在情境分析中使用國產(chǎn)仿制藥價(jià)格，考察成本-效果的變化。

（2）情境二：由于指南建議特立帕肽使用時(shí)間不超過2年，考慮藥物后遺效應(yīng)，在情境分析中，假設(shè)特立帕肽組持續(xù)用藥2年，停藥后特立帕肽的療效持續(xù)2年。

（3）情境三：臨床一般在特立帕肽停藥后序貫使用抗骨吸收藥物治療，以達(dá)到維持或增加骨密度的目的，從而持續(xù)降低骨折風(fēng)險(xiǎn)[1]。有研究顯示，特立帕肽序貫地舒單抗治療將有助于骨質(zhì)疏松患者腰椎及股骨頸骨密度進(jìn)一步增加[29]。在情境分析中，本研究假設(shè)特立帕肽持續(xù)用藥2年后，序貫地舒單抗注射液進(jìn)行治療。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

基礎(chǔ)分析結(jié)果顯示，地舒單抗方案比特立帕肽方案可使患者多獲得0.28個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年（qualityadjusted life years，QALYs）；同時(shí)，其成本也更低，較特立帕肽少花費(fèi)115 878.03元，為絕對(duì)優(yōu)勢(shì)方案，詳見表4。

表4 基礎(chǔ)分析結(jié)果

2.2 不確定性分析

2.2.1 單因素敏感性分析 單因素敏感性分析結(jié)果見圖2。由圖2可知，對(duì)ICER影響較大的因素為特立帕肽注射液的成本及貼現(xiàn)率。單因素敏感性分析結(jié)果顯示，變量在上下限范圍內(nèi)變化時(shí)，ICER均為負(fù)值，也就是說無論參數(shù)如何變化，地舒單抗方案都是絕對(duì)優(yōu)勢(shì)方案。

圖2 單因素敏感性分析結(jié)果龍卷風(fēng)圖

2.2.2 概率敏感性分析 概率敏感性分析結(jié)果見圖3、圖4。由圖3可見，大多數(shù)散點(diǎn)位于第四象限，成本更低，效果更好，大多數(shù)情況下為絕對(duì)優(yōu)勢(shì)方案。由圖4可見，隨著WTP閾值的提高，地舒單抗方案具有經(jīng)濟(jì)性的概率逐步降低，最后趨于直線。當(dāng)WTP閾值為242 928元/QALY時(shí)，地舒單抗方案具有經(jīng)濟(jì)性的概率為93.5%，特立帕肽方案具有經(jīng)濟(jì)性的概率為6.5%?？梢姡诒狙芯吭O(shè)定的WTP閾值下，地舒單抗方案較特立帕肽方案更具經(jīng)濟(jì)性。

圖3 成本-效果散點(diǎn)圖

圖4 成本-效果可接受曲線

2.2.3 情境分析 （1）情境一：當(dāng)特立帕肽方案的藥品成本采用國產(chǎn)特立帕肽的價(jià)格時(shí)，特立帕肽方案的成本仍高于地舒單抗方案，效用值低于地舒單抗方案，地舒單抗方案仍是絕對(duì)優(yōu)勢(shì)方案。結(jié)果見表5。

表5 情境一分析結(jié)果

（2）情境二：考慮到特立帕肽的藥物后遺效應(yīng)，假設(shè)特立帕肽組持續(xù)用藥2年，停藥后特立帕肽的療效持續(xù)2年，特立帕肽方案的成本高于地舒單抗方案，效用值低于地舒單抗方案，地舒單抗方案仍是更具經(jīng)濟(jì)性的方案。結(jié)果見表6。

表6 情境二分析結(jié)果

（3）情境三：假設(shè)特立帕肽持續(xù)用藥2年后，序貫地舒單抗進(jìn)行治療，特立帕肽方案的成本高于地舒單抗方案，效用值高于地舒單抗方案。由于ICER為12 294 381元/QALY，遠(yuǎn)大于3倍2021年我國人均GDP（242 928元），因此地舒單抗方案仍是更具經(jīng)濟(jì)性的方案，詳見表7。

表7 情境三分析結(jié)果

3 討論

Luo等[30]對(duì)美國臨床內(nèi)分泌學(xué)家協(xié)會(huì)/美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)指南推薦的5種治療絕經(jīng)后OP的藥物（唑來膦酸、地舒單抗、阿巴洛肽、特立帕肽和羅索珠單抗）在美國的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行了分析，結(jié)果表明，地舒單抗最具有經(jīng)濟(jì)性。本研究借助馬爾科夫模型，從我國衛(wèi)生體系角度出發(fā)對(duì)絕經(jīng)后OP患者使用地舒單抗方案和特立帕肽方案的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。研究結(jié)果顯示，相比特立帕肽方案，地舒單抗方案的成本更低、效果更優(yōu)，為絕對(duì)優(yōu)勢(shì)方案。單因素敏感性分析結(jié)果顯示，特立帕肽的成本為對(duì)ICER影響較大的因素。概率敏感性結(jié)果中成本-效果可接受曲線結(jié)果顯示，當(dāng)WTP為242 928元/QALY時(shí)，地舒單抗組有93.5%的概率具有經(jīng)濟(jì)性。情境分析結(jié)果顯示，無論特立帕肽方案換用國產(chǎn)藥的藥品成本，還是考慮特立帕肽的藥物后遺效應(yīng)，地舒單抗方案都是絕對(duì)優(yōu)勢(shì)方案；如果在特立帕肽用藥2年后，序貫使用地舒單抗治療，特立帕肽方案相比地舒單抗方案的ICER遠(yuǎn)大于本研究設(shè)定的WTP閾值，地舒單抗方案仍是更具有經(jīng)濟(jì)性的方案。

可見，采用地舒單抗聯(lián)合碳酸鈣D3片治療絕經(jīng)后OP較特立帕肽聯(lián)合碳酸鈣D3片更具有成本-效用優(yōu)勢(shì)。但本研究也存在一定的局限性：（1）因缺乏頭對(duì)頭的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，本研究的臨床數(shù)據(jù)來源于網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果，這可能會(huì)導(dǎo)致部分效果指標(biāo)不夠準(zhǔn)確；（2）因基于我國人群的部分?jǐn)?shù)據(jù)無法獲得，本研究使用了國外相關(guān)人群數(shù)據(jù)進(jìn)行了替代，這可能會(huì)導(dǎo)致本結(jié)果對(duì)我國人群的參考價(jià)值降低；（3）本研究的成本數(shù)據(jù)部分來源于文獻(xiàn)，并且只考慮了直接醫(yī)療成本，而未考慮間接成本和隱性成本，可能不足以全面反映用藥方案的經(jīng)濟(jì)性。因此，今后需要開展更多相關(guān)的真實(shí)世界研究及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，進(jìn)而為醫(yī)保部門及臨床用藥提供更精準(zhǔn)的依據(jù)。