李蕊 ，劉暢 ，徐魯杰 ，劉璐 ，閆美興 （1.中國海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院，山東 青島 66003；.青島婦女兒童醫(yī)院藥學(xué)部，山東 青島 66000）

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)常見的疾病之一，具有遺傳性、反復(fù)發(fā)作等特點(diǎn)，是僅次于頭痛的第二大神經(jīng)科常見病。我國900萬癲癇患者中，有70%～80%為兒童患者[1]。目前，治療兒童癲癇仍以口服抗癲癇藥物為主，丙戊酸鈉（valproate，VPA）是抗癲癇的代表藥物，對(duì)多種類型的癲癇均有較好的治療效果，臨床應(yīng)用較為廣泛，但長期服用容易引起多種不良反應(yīng)，如記憶力減退、血液系統(tǒng)病變、肝功能異常、內(nèi)分泌紊亂等，嚴(yán)重影響兒童的成長發(fā)育，因此VPA用于兒童癲癇存在一定局限性，其臨床應(yīng)用價(jià)值也存在爭議[2]。左乙拉西坦（levetiracetam，LEV）是一種新型的抗癲癇藥物，除用于難治性癲癇的加用治療外，其適應(yīng)證已擴(kuò)展到新發(fā)癲癇的單藥治療。該藥的耐受性較好，安全性較高，且能迅速穩(wěn)定血藥濃度，給癲癇的臨床治療提供了更多選擇[3]。近年來，很多學(xué)者對(duì)LEV和VPA治療兒童癲癇的有效性進(jìn)行了比較，但結(jié)論存在爭議，如曹現(xiàn)芳[4]研究結(jié)果顯示，VPA的療效更好，在臨床上更具優(yōu)勢(shì)；智常青等[5]研究發(fā)現(xiàn)，LEV的療效顯著高于VPA?；诖?，本研究采用Meta分析的方法比較了LEV和VPA治療兒童癲癇的有效性和安全性，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 本研究納入的文獻(xiàn)類型為公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）；語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 本研究的患兒為年齡小于18歲的兒童癲癇患者，癲癇發(fā)作類型不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患兒給予LEV，對(duì)照組患兒給予VPA；兩組用藥的劑型、劑量均不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 本研究的結(jié)局指標(biāo)包括：（1）有效率；（2）不良反應(yīng)總發(fā)生率及具體不良反應(yīng)發(fā)生率，如惡心嘔吐、嗜睡、皮疹、頭暈頭痛、情緒異常、食欲不振等。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）重復(fù)文獻(xiàn)；（2）綜述；（3）僅為研究方案或單純介紹分析理論的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)、Cochrane Library、PubMed、Embase。中文檢索詞包括“兒童”“小兒”“嬰兒”“幼兒”“嬰幼兒”“青少 年 ”“新生兒 ”“癲癇”“癲癇發(fā)作”“癲癇先兆 ”“癲癇性發(fā)作”“喚醒期癲癇”“左乙拉西坦”“開浦蘭”“左浦蘭”“丙戊酸鈉”“丙戊酸”“丙基戊酸鈉”“二丙基乙酸”“雙丙戊酸鈉”“德巴金”“典泰”等；英文檢索詞包括“epilepsy”“seizure disorder”“awakening epilepsy”“infant”“adolescent”“kid”“teen”“youth”“child”“children”“l(fā)evetiracetam”“keppra”“UCB L059”“UCB 6474” “UCB L060”“valproate acid”“2 propylpentanoic acid”“divalproex”“depakene” “divalproex sodium” “semisodium valproate”“vupral” “propylisopropylacetic acid”等。檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2021年10月1日。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的檢索方式，同時(shí)手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由3名研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，如意見不一致時(shí)，則通過協(xié)商解決或由第三方裁定。提取資料包括第一作者、發(fā)表年份、患兒例數(shù)、性別、年齡、平均病程、療程、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，具體包括隨機(jī)分組方法、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、是否選擇性報(bào)告結(jié)果、其他偏倚來源；每項(xiàng)分為低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)和不清楚[6]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量使用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，當(dāng)P≥0.1、I2＜50%時(shí)，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行敏感性分析。采用倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果與納入研究基本信息

初檢共得到相關(guān)文獻(xiàn)6 166篇，經(jīng)閱讀標(biāo)題、摘要、全文后，最終納入33篇文獻(xiàn)[4-5，7-37]，共計(jì)3 116例患兒，其中試驗(yàn)組1 548例，對(duì)照組1 568例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究基本情況見表1。

表1 納入研究基本信息

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

續(xù)表1

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

所有研究均為RCT[4-5，7-37]。15項(xiàng)研究報(bào)道了序列產(chǎn)生的 方 法[7-9，12，19，23，25，27-33，35]；2 項(xiàng)研 究 報(bào)道了 分 配隱藏[7-8]；2項(xiàng)研究描述了盲法[7，17]；3項(xiàng)研究描述了對(duì)研究結(jié) 局 的 盲 法 評(píng) 價(jià)[7-8，17]；28項(xiàng) 研 究 結(jié) 果 數(shù) 據(jù) 完整[4-5，7-16，18-23，25-26，28，30-32，34-37]；14 項(xiàng) 研 究 選 擇 性 報(bào) 道 結(jié)局[4，7-9，11，13，19，21，25-26，28，30，32，35]；所有研究均不清楚是否存在其他偏倚來源。結(jié)果見圖2、圖3。

圖2 風(fēng)險(xiǎn)偏倚條形圖

圖3 風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效率 32 項(xiàng)研究報(bào)道了有效率[4-5，7-33，35-37]。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 1，I2=56%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患兒的有效率顯著高于對(duì)照組[RR=1.06，95%CI（1.02，1.11），P=0.003]。

圖4 兩組患兒有效率的Meta分析森林圖

按療程的不同進(jìn)行亞組分析結(jié)果顯示，治療1個(gè)月時(shí)，兩組患兒的有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.12，95%CI（0.98，1.29），P=0.10]。治療3個(gè)月時(shí)，兩組患兒的有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.01，95%CI（0.90，1.14），P=0.84]。治療6個(gè)月時(shí)，試驗(yàn)組患兒的有效率顯著高于對(duì)照組[RR=1.06，95%CI（1.02，1.11），P=0.005]。結(jié)果見圖5。

圖5 不同療程亞組有效率的Meta分析森林圖

2.3.2 不良反應(yīng)總發(fā)生率 27項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)總發(fā)生率[4-5，7，9-11，13-28，30，32，34-35，37]。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.28，I2=12%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患兒的不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著低于對(duì)照組[RR=0.50，95%CI（0.41，0.61），P＜0.000 01]。

圖6 兩組患兒不良反應(yīng)總發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.3.3 具體不良反應(yīng)發(fā)生率 試驗(yàn)組患兒的惡心嘔吐發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），但兩組患兒的皮疹、嗜睡、情緒異常、食欲不振、頭暈頭痛等發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表2。

表2 兩組患兒具體不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

2.4 敏感性分析

以有效率為指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，在逐一剔除文獻(xiàn)后，Meta分析結(jié)果的異質(zhì)性差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)剔除曹現(xiàn)芳[4]、馮枚等[11]、呂永剛[16]時(shí)，Meta分析結(jié)果的異質(zhì)性變化相對(duì)較大，提示這3篇文獻(xiàn)可能為異質(zhì)性的主要來源。將上述3篇文獻(xiàn)剔除后再進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患兒的有效率仍顯著高于對(duì)照組[RR=1.07，95%CI（1.04，1.11），P＜0.000 01]，與剔除前一致，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)定可靠。

2.5 發(fā)表偏倚分析

以有效率和不良反應(yīng)總發(fā)生率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖。結(jié)果顯示，各研究散點(diǎn)分布相對(duì)對(duì)稱，極少數(shù)研究散點(diǎn)散落分布，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。結(jié)果見圖7。

圖7 發(fā)表偏倚分析的倒漏斗圖

3 討論

LEV作為目前公認(rèn)的新型抗癲癇藥物，具有全新的抗癲癇機(jī)制和良好的藥動(dòng)學(xué)特性，口服給藥吸收迅速，生物利用度可達(dá)95%以上，且與其他抗癲癇藥物聯(lián)合使用時(shí)不良反應(yīng)較少[38]。LEV最常見的不良反應(yīng)有嗜睡、頭暈、情緒異常等，但對(duì)患兒的認(rèn)知功能、肝腎功能的影響較小，經(jīng)過劑量調(diào)整不良反應(yīng)可以逐漸消失，未見有嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生[39]。相較于VPA，LEV不需要經(jīng)肝臟代謝，代謝產(chǎn)物無藥理活性，通過腎臟排出體外，長期使用不易發(fā)生肝、腎功能損害，且藥物相互作用較少，耐受性更好[40]。王冬[27]研究發(fā)現(xiàn)，LEV治療多種類型兒童癲癇的有效率為95.71%，顯著高于VPA的85.71%，且LEV可以更好地抑制大腦癇樣放電，改善腦電圖；李振宏等[24]研究發(fā)現(xiàn)，LEV治療伴中央-顳區(qū)棘波兒童良性癲癇的有效率高于VPA；梁明娟等[41]對(duì)LEV仿制藥替代原研藥治療兒童癲癇的研究發(fā)現(xiàn)，二者有效性及安全性相當(dāng)。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患兒的有效率顯著高于對(duì)照組，且不同療程的亞組分析結(jié)果顯示，治療1、3個(gè)月時(shí)，兩組患兒的有效率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療6個(gè)月時(shí)，試驗(yàn)組患兒的有效率顯著高于對(duì)照組。這提示，癲癇作為一種慢性疾病，因病程長、易反復(fù)、難治愈、病因復(fù)雜，多種癲癇類型之間還可能相互轉(zhuǎn)化，因此建議根據(jù)病情適當(dāng)延長用藥療程。本研究結(jié)果還顯示，試驗(yàn)組患兒的不良反應(yīng)總發(fā)生率、惡心嘔吐發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，但兩組患兒的皮疹、嗜睡、情緒異常、食欲不振、頭暈頭痛等發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示，LEV在消化系統(tǒng)中的安全性較好，但臨床使用LEV時(shí)應(yīng)密切關(guān)注患兒的情緒及精神狀態(tài)。敏感性分析結(jié)果顯示，曹現(xiàn)芳[4]、馮枚等[11]、呂永剛[16]3篇文獻(xiàn)可能是結(jié)果異質(zhì)性的主要來源；發(fā)表偏倚分析結(jié)果顯示，本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

綜上所述，LEV和VPA治療兒童癲癇的短期療效（1、3個(gè)月）相當(dāng)，LEV的長期療效（6個(gè)月）更好；且LEV在消化系統(tǒng)中的安全性較好。本研究的局限性為：（1）納入的中文文獻(xiàn)較多，所得結(jié)果可能較為片面；（2）少數(shù)文獻(xiàn)樣本量較少，所得結(jié)果具有一定的偶然性；（3）多數(shù)文獻(xiàn)未提及癲癇的發(fā)作類型，疾病的嚴(yán)重程度可能影響結(jié)果的可靠性。故本研究所得結(jié)論有待更多大樣本、多中心RCT進(jìn)一步證實(shí)。